Φαρμακευτική θεραπεία στην πνευμονική υπέρταση. Π.Α. Κυριάκου Καρδιολόγος επιμελήτρια Α Διδάκτωρ ΑΠΘ Γ Καρδιολογική κλινική, ΙΓΠΝΘ

Φαρμακευτική θεραπεία στην πνευμονική υπέρταση. Π.Α. Κυριάκου Καρδιολόγος επιμελήτρια Α Διδάκτωρ ΑΠΘ Γ Καρδιολογική κλινική, ΙΓΠΝΘ

REVEAL registry M.D. MCGOON AND D.P. MILLER Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 8 18

Αναδιαμόρφωση του πνευμονικού αρτηριακού δικτύου Από τη βάση δεδομένων των κλινικών καταγραφών, η έγκαιρη διάγνωση και έναρξη θεραπείας φαίνεται να βελτιώνει την επιβίωση REVEAL registry M.D. MCGOON AND D.P. MILLER Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 8 18

1-Year mortality (%) Η θνητότητα στον 1-χρόνο παραμένει υψηλή στους ασθενείς FC IV 1,2 50 40 30 N=782 29 46 <30% on prostanoid 20 10 0 9 II III IV WHO FC FC, functional class; WHO, World Health Organization. Γαλλική registry 1.McLaughlin et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A1043. 2. Mathier et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A2658.

2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehv317 2015 Marius M Hoeper, Vallerie V McLaughlin, Abdullah M Al Dalaan, Toru Satoh, Nazzareno Galiè Treatment of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2016

ΝΟ Ανταγωνιστές ενδοθηλίνης: bosentan, ambrisentan, macitentan Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης-5: sildenafil, tadalafil soluble guanylate cyclase stimulators: riociguat Ανάλογα προστακυκλίνης: epoprostenol, iloprost, treprostinil, beraprost (in Japan and South Korea only) Και prostacyclin receptor agonists selexipag Marius M Hoeper, Vallerie V McLaughlin, Abdullah M Al Dalaan, Toru Satoh, Nazzareno Galiè Treatment of pulmonary hypertension Lancet Respir Med 2016

Αγγειοκινητικές-αγγειοσυσπαστικές δτχ PAH ABNORMALITIES Nitric oxide deficiency Prostacyclin deficiency Endothelin overexpression PDE-5 inhibitors Block the activity of PDE-5, restoring vasodilation through an increase in cgmp 1 THERAPIES Prostacyclin Supplement the deficiency in PGI 2, resulting in vasodilation and inhibition of platelet aggregation 2 ERAs Block the binding of ET-1 to its receptors, preventing vasoconstrictor effects of ET-1 3 cgmp, cyclic guanosine monophosphate; ERA, endothelin receptor antagonist; ET-1, endothelin; PDE-5, phosphodiesterase type 5; PGI 2, prostacyclin. 1. Humbert et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl S):13S-24S. 2. Humbert et al. N Engl J Med. 2004;351:1425-1436. 3. Galiè et al. Eur Heart J. 2004;25:2243-2278.

PAH: οδοί φαρμακευτικής καταστολής Circulation 2014; 130: 2189-2208

Στόχοι φρμακευτικής αγωγής PAH Αναδιαμόρφωση του πνευμονικού αρτηριακού δικτύου EJC 2014 (Nice 2014)

Patients (%) Overall PAH Therapy Use in Enrolled Population 1,2 50 40 30 20 10 0 43 28 N=782 25 22 PDE-5I ERA ProstanoidCombination ERA, endothelin receptor antagonist; PDE-5I, phosphodiesterase type 5 inhibitor; QuERI, Quality Enhancement Research Initiative. 1. McLaughlin et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A1043. 2. Mathier et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A2658. REVEAL REGISTRY (2012) UNDERUSE OF PROSTANOIDS IN PAH

Οι νέες θεραπείες δεν βελτιώνουν σημαντικά την επιβίωση 100 75 50 IPAH, HPAH, and anorexigen-associated PAH After 2000 (current therapies) 1992-1999 (only IV PGI 2 ) Before 1992 (no specific Tx) n=269 NS n=260 25 n=118 0 P<0.05, log-rank test 0 12 24 36 48 60 Months HPAH, hereditary pulmonary arterial hypertension; IPAH, idiopathic pulmonary arterial hypertension; IV, intravenous; NS, not significant; PGI 2, prostacyclin; Tx, treatment. Sitbon et al. Slides presented at European Respiratory Society; September 16-18, 2007; Stockholm, Sweden.

Meta-analysis of published RCT S in PAH A reduction in mortality ranging between 38 and 43% after an average treatment period of 14.3 weeks. Galiè N et al. Eur Heart J 2010;31:2080-2086

An overall reduction of the risk of mortality of 70% (p ¼ 0.019) and 68% (o ¼ 0.012) i Μετα-ανάλυση JACC Vol. 62, No. 25, Suppl D, 2013 Galiè et al. December 24, 2013:D60 72 Treatment Algorithm of Pulmonary Arterial Hypertension

sildenafil Efficacy and safety of sildenafil treatment in pulmonary arterial hypertension: A systematic review Rong-chun Wang, Fa-ming Jiang, Qiao-ling Zheng, Chun-tao Li, Xia-ying Peng, Chen-yun He, Jian Luo, Zong-an iang*http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2014.01.003

Evidence based treatment algorithm for PAH patients

Μονοθεραπεία σε: WHO-FC ΙΙ,III,IV ;;; 2015 ESC/ERS GUIDELINES

2015 ESC/ERS GUIDELINES εξ αρχής θεραπεία συνδυασμού ή και 3πλής Θεραπεία συνδυασμού, με θεραπεία επιλογής σε σοβαρή ΡΑΗ απαραιτήτως προστακυκλίνη (ΙΑ) με βάση θεραπευτικό αλγόριθμο Evidence-Based Treatment Algorithm Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

μελέτες συνδυασμένης θεραπείας event-driven Marius M Hoeper, Vallerie V McLaughlin, Abdullah M Al Dalaan, Toru Satoh, Nazzareno Galiè Treatment of pulmonary hypertension Lancet Respir Med 2016

COMPASS-2: adding bosentan was not superior to sildenafil alone in delaying time to first morbidity/mortality event COMPASS-2, προσθήκη bosentan σε σταθερή θεραπεία με sildenafil δεν έδειξε στατιστικώς σημαντική υπεροχή έναντι της μονοθεραπείας με sildenafil ως προς την βελτίωση θνητότητας/νοσηρότητας. Βελτίωση της 6λεπτης βάδισης Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial Hypertension V. Mc Laughlin et al. Eur Respir J 2015; 46: 405 413

Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension Tomás Pulido, M.D et al for the SERAPHIN Investigators N Engl J Med 2013;369:809-18 πρωτογενές καταληκτικό δευτερογενές καταληκτικό p<0.001 p<0.01 p<0.001 p<0.01

Upfront combination therapy with ambrisentan/tadalafil reduced the risk of morbidity/mortality Primary Endpoint: Time to First Clinical Failure Event 50% Risk Reduction 95% CIs (using log-log transform method) are presented for each treatment group at weeks 4, 8, 16, 24, and then every 12 weeks up to week 96. N. Galiè, et al. N Engl J Med 2015;373:834-44

Initial combination with ambrisentan/tadalafil benefits the same all patient subgroups It seems that older patients benefit from the initial combination; patients in functional class II benefit equally as patients in functional class III in terms of a significant reduction in outcome. The age at baseline, the baseline walking test, and the region doesn t seem to affect the results. So it all goes in the same direction in favour of the initial combination N. Galiè, et al. N Engl J Med 2015;373:834-44

GRIPHON clinical trial morbidity and mortality Selexipag θνητότητα νοσηρότητα Καθυστέρηση νοσηρότητας και θνητότητας πρωτογενές καταληκτικό 30,3% p<0.01 Selexipag in the treatment of pulmonary arterial hypertension: design, development, and therapy Elizabeth Ashley Hardin1 Kelly M Chin2 Drug Design, Development and Therapy 2016:10 3747 3754 GRIPHON trial

Εγρήγορση διαγνωστική, πρώιμη στοχευμένη θεραπεία Παραπομπή έγκαιρη, σε κέντρα αναφοράς σε όλες τις κατά WHO ομάδες Θεραπεία: στοχευμένη, εξατομικευμένη και με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες Τα κέντρα αναφοράς έχουν πρόσβαση σε κλινικές δοκιμές

Οι αλγόριθμοι με βάση κατευθυντήριες οδηγίες για πληρέστερη διαγνωστική και θεραπευτική προσπέλαση

2016 Hong Kong

Απάντηση σε αναστολείς ασβεστίου σε IPAH 57 of 70 acute responders Who survived after 1 year onward on CCB Olivier Sitbon et al. Circulation. 2005;111:3105-3111

Marius M Hoeper, Vallerie V McLaughlin, Abdullah M Al Dalaan, Toru Satoh, Nazzareno Galiè Treatment of pulmonary hypertension Lancet Respir Med 2016 The SERAPHIN trial has shown improved progression-free survival with the endothelin receptor antagonist, macitentan, in patients with pulmonary arterial hypertension, irrespective of whether they were treatment naive or pretreated with a phosphodiesterase- 5 inhibitor.

2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehv317 2015

Pulmonary arterial hypertension specific medication use REVEAL registry M.D. MCGOON AND D.P. MILLER Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 8 18

Figure: Treatment algorithm showing the therapeutic approach to patients with pulmonary arterial hypertension Modifi ed from Galie and colleagues6,7 with permission by Oxford University. *General measures include immunisations, psychosocial support, supervised exercise training, and avoidance of pregnancy. Supportive measures include the use of diuretics and oxygen and iron supplementation as needed. Initial combination with ambrisentan plus tadalafi l has proven to be superior to initial monotherapy with ambrisentan or tadalafi l in delaying clinical failure, defined as time to the first occurrence of a composite of death, admission to hospital for worsening of pulmonary arterial hypertension, disease progression, or unsatisfactory longterm clinical response, but other combinations of endothelin receptor antagonists and phosphodiesterase-5 inhibitors should be considered as well. Intravenous epoprostenol should be prioritised because it has reduced 3 month mortality in patients with high-risk pulmonary arterial hypertension. Intermediate or high risk according to the criteria depicted in table 3 Marius M Hoeper, Vallerie V McLaughlin, Abdullah M Al Dalaan, Toru Satoh, Nazzareno Galiè Treatment of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2016 Marius M Hoeper, Vallerie V McLaughlin, Abdullah M Al Dalaan, Toru Satoh, Nazzareno Galiè Treatment of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2016 Treatment algorithm

Treatment goals risk assessment 2015 ESC GUIDELINES

Marius M Hoeper, Vallerie V McLaughlin, Abdullah M Al Dalaan, Toru Satoh, Nazzareno Galiè Treatment of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2016 Treatment algorithm

Προσπέλαση διαγνωστική θεραπευτική για βελτίωση της πρόγνωσης σε PAH Παραπομπή σε κέντρα αναφοράς σε όλες τις κατά WHO ομάδες Θεραπεία: στοχευμένη, εξατομικευμένη και με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες Τα κέντρα αναφοράς έχουν πρόσβαση σε κλινικές δοκιμές Εγρήγορση διαγνωστική, πρώιμη στοχευμένη θεραπεία