Σημεία διαφοροποίησης των αναστολέων DDP-4 στην κλινική πράξη: Νεότερα δεδομένα

28 ο Ετήσιο Συνέδριο Διαβητολογικής Εταιρείας Βορείου Ελλάδος Δορυφορικό Συμπόσιο Σιταγλιπτίνη: Ολοκληρωμένη προσέγγιση στην αντιμετώπιση των ασθενών με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 13.11.2014 Θεσσαλονίκη Hotel Makedonia Palace Σιδέρης Δελαρούδης Ενδοκρινολόγος Διευθυντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος Σημεία διαφοροποίησης των αναστολέων DDP-4 στην κλινική πράξη: Νεότερα δεδομένα 424 Γενικού Στρατιωτικού Νοσοκομείου Εκπαίδευσης

Δήλωση Σύγκρουσης Συμφερόντων Σύμφωνα με σχετική εγκύκλιο του ΕΟΦ, οι συμμετέχοντες στις επιστημονικές εκδηλώσεις ομιλητές, αντί της έγγραφης δήλωσης, υποχρεούνται στην αρχή της ομιλίας τους (στη 2η διαφάνεια μετά τον τίτλο της διάλεξης), να αναφέρονται σε οποιαδήποτε σύγκρουση συμφερόντων. ΑΒΒΟΤΤ, Amgen Hellas Pharmaceuticals, AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb, MSD, Novartis, Pfizer, SANOFI AVENTIS, WINMEDICA, ΒΙΑΝΕΞ, ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ ΛΙΛΛΥ

DPP-4 Αναστολείς σε τι διαφοροποιούνται οι γλιπτίνες από τις υπόλοιπες θεραπευτικές κατηγορίες τι διαφοροποιεί μια συγκεκριμένη γλιπτίνη από τις υπόλοιπες επιλογές της κατηγορίας της

Diabetes is a Growing Worldwide Epidemic 2000: 171 million cases; 2030: 366 million cases predicted (WHO) Europe 2000: 33.3 million 2030: 48 million The Americas 2000: 33 million 2030: 66.8 million Africa 2000: 7 million 2030: 18.2 million Middle East 2000: 15.2 million 2030: 42.6 million Asia and Australia 2000: 82.7 million 2030: 190.5 million Prevalence (%) in persons 35-64 yrs <3 3-5 6-8 >8 IDF: 250 million (2007), >380 million (2025) Copyright 2010 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA All rights Reserved

Με τις συμβατικές θεραπείες σε λίγα χρόνια ο γλυκαιμικός έλεγχος χάνεται

Σακχαρώδης διαβήτης τ.2 Ελάττωση HbA1c, για αποτροπή μικρο- & μακρο-αγγειακών επιπλοκών Αντιμετώπιση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (ΑΥ, Λιπίδια) Αποφυγή υπογλυκαιμιών, αύξησης σωματικού βάρους Θεραπευτικός στόχος (HbA1c) Ιδανικός: < 6.0% AACE: < 6.5% EASD: < 6.5% ADA: < 7.0% (FPG<130, PPG<180 mg/dl) Επιλεγμένοι ασθενείς: 6,0-6,5% 7,5-8,0%

Φαινόμενο Ινκρετίνης: Η έκκριση ινσουλίνης είναι μεγαλύτερη μετά την από του στόματος λήψη γλυκόζης 200 150 OGTT and Matched IV Infusion Glucose (mg/dl) Insulin (pmol/l) 400 Oral 300 IV 100 200 50 100 0 0-30 0 30 60 90 120 150 180 210 Time (min) Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8. -30 0 30 60 90 120 150 180 210 Time (min) In nondiabetic patients, 50% to 70% of postprandial insulin secretion that occurs in response to an oral glucose load is attributed to the "incretin effect.

ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K L A F K G R G V W I E GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide Y A E G T F I W D K H N N I K T K Q G S D Y S K A Q L I L A M D K N W V F I D H Q Q *Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

Μεταβολισμός GLP-1 & GIP L-Cell Proglucagon K-Cell Capillary GLP-1 [7-37] ProGIP Capillary GLP-1 [7-36NH 2 ] GIP [1-42] GLP-1[7-36NH 2 ] ACTIVE GIP [1-42] ACTIVE DPP-4 GLP-1 [9-36NH 2 ] INACTIVE Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) Ubiquitous, specific protease Cleaves N-terminal dipeptide Inactivates > 50% of GLP-1 in ~ 1 min > 50% of GIP in ~ 7 min DPP-4 GIP [3-42] INACTIVE

Το GLP-1 διασπάται ταχύτατα από το DPP-4 DPP-4 A G H E T F T S D V S S Y L E G Q A A 7 9 R K L A F K G G V W I E 37 T ½ = 1 2 minutes *Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

Διπεπτιδυλική Πεπτιδάση-4 (DPP-4) C Κυτταρική μεμβράνη Κυτοσόλιο DPP-4 has important functions as both an enzyme Η DPP-4 είναι μία σερινική πρωτεάση της ενζυμικής οικογένειας των προλυλ-ολιγοπεπτιδασών που υπάρχει σε δύο μορφές Συνδεδεμένη με τη μεμβράνη (ευρέως εκφραζόμενη) Διαλυτή (metabolic regulation) and as a receptor (immunologic activation); these functions act independently of one another. Importantly, selective DPP-4 inhibition does not affect the immunologic functioning of other DPP-4 family proteins Προσαρμοσμένο από Evans DM IDrugs 2002;5:577 585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87 100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19 25.

Η αναστολή της DPP-4 αυξάνει τις συγκεντρώσεις ενεργών ινκρετινών 1 3 Έκκριση ενεργών ινκρετινών από το έντεροa GLP-1 GIP Ένζυμο DPP-4 X GLP-1 Ανενεργές και GIP Αναστολέας DPP-4 Γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση Ινσουλίνης από τα β-κύτταρα Περιφερική πρόσληψη γλυκόζης Αυξάνοντας και παρατείνοντας τα επίπεδα ενεργών ινκρετινών, οι αναστολείς της DPP-4 αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης και μειώνουν τα επίπεδα γλυκαγόνης στην κυκλοφορία με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο. Γλυκόζη αίματος σε κατάσταση νηστείας και μετά το γεύμα DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4, GIP=εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπο πολυπεπτίδιο, GLP-1= παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1. aοι ινκρετινικές ορμόνες GLP-1 και GIP απελευθερώνονται από το έντερο στη διάρκεια της ημέρας, και τα επίπεδά τους αυξάνονται από γεύμα. 1. Kieffer TJ et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876 913. 2. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929 2940. 3. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430 441.

Benefits are classified according to major effects on fasting glucose, postprandial glucose, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Eight broad categories of risks are summarized. The intensity of the background shading of the cells reflects relative importance of the benefit or risk.* * The abbreviations used here correspond to those used on the algorithm (Fig. 1). Available at www.aace.com/pub ** The term glinide includes both repaglinide and nateglinide. AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

UK Guidelines (NICE ) National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)

A1C 6.5 7.5% ** A1C 7.6 9.0% Drug Naive A1C > 9.0% Under Treatment Symptoms No Symptoms MET + Monotherapy MET DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3 GLP-1 or DPP4 1 TZD 2 Glinide or SU 5 TZD + GLP-1 or DPP4 1 MET + MET + GLP-1 or DPP4 1 + Dual Therapy Colesevelam AGI 3 2-3 Mos. *** 2-3 Mos. *** Triple Therapy TZD 2 INSULIN ± Other Agent(s) 6 Glinide or SU 4,7 2-3 Mos. *** MET + MET + Dual Therapy 8 GLP-1 or DPP4 1 or TZD 2 SU or Glinide 4,5 2-3 Mos. *** Triple Therapy 9 GLP-1 or DPP4 1 + TZD 2 GLP-1 or DPP4 1 + SU 7 TZD 2 INSULIN ± Other Agent(s) 6 2-3 Mos. *** INSULIN ± Other Agent(s) 6 AACE/ACE Algorithm for Glycemic Control Committee MET + Cochairpersons: Helena W. Rodbard, MD, FACP, MACE Paul S. Jellinger, MD, MACE Zachary T. Bloomgarden, MD, FACE Jaime A. Davidson, MD, FACP, MACE Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE Alan J. Garber, MD, PhD, FACE James R. Gavin III, MD, PhD George Grunberger, MD, FACP, FACE Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE Edward S. Horton, MD, FACE Harold Lebovitz, MD, FACE Philip Levy, MD, MACE Etie S. Moghissi, MD, FACP, FACE Stanley S. Schwartz, MD, FACE GLP-1 or DPP4 1 ± SU 7 TZD 2 GLP-1 or DPP4 1 ± TZD 2 * May not be appropriate for all patients INSULIN ± Other Agent(s) 6 ** For patients with diabetes and A1C < 6.5%, pharmacologic Rx may be considered *** If A1C goal not achieved safely Preferred initial agent 1 DPP4 if PPG and FPG or GLP-1 if PPG 2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 3 AGI if PPG 4 Glinide if PPG or SU if FPG 5 Low-dose secretagogue recommended 6 a) Discontinue insulin secretagogue with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin 7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4 8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution 9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy, insulin should be considered Available at www.aace.com/pub AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

even with the best initiation of therapy, metformin can be problematic, with up to 5% of people unable to tolerate it at all, and another 20% to 25% of patients will continue to have some problems, particularly gastrointestinal, which will require a reduction in the dose of metformin... Unless contraindicated, metformin, which suppresses excess hepatic glucose production, is recommended as first-line therapy, along with lifestyle modification

Μονοθεραπεία In contrast to most other algorithms, including the recent 2012 American Diabetes Association & European Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD) position statement AACE/ACE algorithm does not include sulfonylureas as an option for monotherapy, in view of the risk of hypoglycemia, limited durability of effectiveness, and the likelihood of weight gain

Αναστολείς DPP-4 Αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα Ελάττωση HbA1c (0.5-1.0%) Ελάττωση γλυκόζης νηστείας (FPG) Ελάττωση μεταγευματικής γλυκόζης (PPG) Αύξηση ποσοστού ασθενών με HbA1c < 7.0% Συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με άλλες θεραπείες

Μετά τη μετφορμίνη, τι? Επιλογή: DPP-4 Inhibitors

What Is the Best Second Drug in Type 2 Diabetes? GRADE: A Landmark Study (NIDDK) (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: a comparative Effectiveness study) - GRADE will compare the long-term effectiveness of four commonly used anti-diabetic medications (Durability) A sulfonylurea A DPP-4 inhibitor (sitagliptin) A GLP-1 agonist A basal insulin - GRADE will determine which combination of two medications is best for glycemic control, has the fewest side effects, and is the most beneficial for overall health

because the major factor contributing to the elevation of HbA 1c in this range of HbA 1c is postprandial excursion, agents such as DPP-4 inhibitors that improve postprandial hyperglycemia are preferred

Γλιπτίνες Πλέον κατάλληλη χορήγηση Πρώιμα στάδια ΣΔ Hba1c: όχι μακριά από το στόχο Φόβος υπογλυκαιμίας Ηλικιωμένοι Επιθυμητή η καλή ανοχή, ασφάλεια, ευκολία χορήγησης Σωματικό βάρος: ουδέτερη σημασία

Αναστολείς DPP-4 Αναστολείς DPP-4 Δόση Χορήγηση Sitagliptin (Januvia/Janumet, Vianex & Merck & Co,) (25), 50, 100 mg Oral, OD Vildagliptin (Galvus/Eucreas, Novartis & Jalra/Zomarist,WinMedica) 50 mg Oral, BID Saxagliptin (Onglyza, AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb) (2.5), 5 mg Oral, OD Linagliptin (Trajenta, Boehringer Ingelheim/Lilly) 5 mg Oral, OD Alogliptin (Nesina, Takeda) JAPAN 25 mg Oral, OD

Εγκεκριμένες ενδείξεις χορήγησης γλιπτινών Αναστολέας DDP-4 Μονοθεραπεία MET SU TZD Τριπλός Ινσουλίνη Σιταγλιπτίνη + + + + + + Βιλνταγλιπτίνη* + + + + + (SU+Met) + Σαξαγλιπτίνη + + + + + (SU+Met) + Λιναγλιπτίνη + + - - + (SU+Met) + *Δεν κυκλοφορεί στην Αμερική Ref: SPCs προϊόντων

Αναστολείς DPP-4 Χημική δομή Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18, 2011

Οι Αναστολείς DPP-4 διαφέρουν ως προς τη Μοριακή Δομή & τις Φαρμακολογικές Ιδιότητες Χημική Κατηγορία β-φαιναιθυλαμίνη 1 Κυανοπυρρολιδίνες Αμινοπιπεριδίνη 10 Ξανθίνη Δραστική Ουσία Σιταγλιπτίνη 1-4 Βιλνταγλιπτίνη 4-7 Σαξαγλιπτίνη 4-5,8-9 Αλογλιπτίνη 11,12 Λιναγλιπτίνη 13,14 Μοριακή Δομή F F F NH 2 O N N N N C F 3 NC N O N H HO H N C N H N H2 O HO H3C N O O N N CN O N N N O N N N N NH 2 N H2 Εκλεκτικότητα Ενζύμου DPP-4 ΥΨΗΛΗ ΜΕΤΡΙΑ ΜΕΤΡΙΑ ΥΨΗΛΗ ΜΕΤΡΙΑ Χρόνος Ημίσειας Ζωής (μέσος, h) 12,4 ~2 3 2,5 (προφάρμακο) 3,1 (μεταβολίτης) 12,4 21,4 Δραστικός t 1/2 ~12 Τελικός t 1/2 >100 Αναστολή DPP-4 - Μέγιστη (Peak) - Yφεσης (Trough) ~97% >80% (24 ώρες) ~95% >80% (12ώρες) ~80% ~70% (24 ώρες) N/A Ν/Α 92% 94% ~70% (24 ώρες) Δοσολογία 1 x 100mg 2 x 50mg 1 x 5mg 1 x 25mg 1 x 5mg DPP-4=dipeptidyl peptidase-4. α Οι μελετες φαρμακοδυναμικής διεξάχθηκαν σε διαφορετικά συστήματα μέτρησης και δεν θα πρέπει να συγκρίνονται. 1. Kim D et al. J Med Chem. 2005;48:141 151. 2. Data on file, MSD. 3. Alba M et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2507 2514. 4. Deacon C.F Diabetes Obes. Metab. 13:7-18,2011. 5. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76:98 107. 6. Villhauer EB et al. J Med Chem. 2003;46:2774 2789. 7. EUSPC for Galvus. 8. Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48:5025 5037. 9. EUSPC for Onglyza. 10. Feng J et al. J Med Chem. 2007;50:2297 2300. 11. Lee B et al. Eur J Pharmacol. 2008;589:306 14. 12. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30:513 527. 13. Thomas L et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175 182. 14. EUSPC for Trajenta.

Αναστολείς DPP-4 Ισχύς & ανασταλτική δράση Inhibitor IC 50 (nm) Compound t 1/2 (h) Dosing DPP-4 inhibition Sitagliptin 19 8 24 100 mg 1x1 Max 97%; >80% 24 h postdose Vildagliptin 62 1½ 4½ 50 mg 1x2 Max 95%; >80% 12 h postdose Saxagliptin 50 2 4 (parent) 3 7 (metabolite) 5 mg 1x1 Max 80%; 70% 24 h postdose Alogliptin 24 12 21 25 mg 1x1 Max 90%; 75% 24 h postdose Linagliptin 1 10 40 5 mg 1x1 Max 80%; 70% 24 h postdose

Οι αναστολείς DPP-4 εμφανίζουν διαφορετική διάρκεια δράσης Vildagliptin Adapted from He et al J Clin Pharmacol 2007 Saxagliptin Adapted from Boulton et al Poster 0606-P; ADA 2007 Sitagliptin Bergman et al, Clin Ther 2006 % Plasma DPP-4 inhibition 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Day 1 Placebo Vilda (50 mg) Vilda (100 mg) Placebo Saxagliptin (5 mg qd) Day 10 Placebo Sitagliptin (100 mg qd) 0 4 8 12 16 20 24 Time (hr) Alogliptin Covington et al, Clin Ther 2008 Linagliptin Heise et al, Diab Obes Metab 2009 % Plasma DPP-4 inhibition 100 80 60 40 20 0-20 100 80 60 40 20 0 Day 14 Placebo Alogliptin (25 mg qd) Day 12 Placebo Placebo Linagliptin (5 mg qd) 0 4 8 12 16 20 24 Time (hr) Nb: No direct comparisons of degree of inhibition attained by different inhibitors

Σύγκριση αναστολέων DPP-4, ως προς τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431 442.

Σχεδιασμός μελέτης Τυχαιοποιημένη, ανοιχτής ετικέτας, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη (crossover) μελέτη Ασθενείς, ηλικίας 18-65 ετών, με HbA1C 6.5% και 10% Οι ασθενείς έλαβαν σε διαφορετικές χρονικές περιόδους θεραπείας με 100 mg σιταγλιπτίνης, 5 mg σαξαγλιπίνης και 50 mg βιλνταγλιπτίνης μια φορά ημερησίως καθώς και 50 mg βιλνταγλιπτίνης 2 φορές ημερησίως ή placebo για 5 μέρες Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν η ποσοστιαία αναστολή του ενζύμου DPP-4 Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431 442.

Σχεδιασμός Μελέτης Open-label, randomized, placebo-controlled, multiple-dose, 5-period crossover study Patients with treated or untreated T2DM, aged 18 65 y with HbA 1C 6.5% and 10.0% R Saxagliptin 5 mg once daily Sitagliptin 100 mg once daily Vildagliptin 50 mg once daily Vildagliptin 50 mg twice daily Placebo once daily Crossover to remaining treatment groups separated by 10 days, with patients receiving all 5 treatments in random sequence Screening and washout ( 6 weeks for oral antihyperglycemics; 12 weeks for PPAR-g agonists, insulin, DPP-4 inhibitors, or GLP- 1 analogs) Day 1 Day 5 Blood samples for PK analysis collected at 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, (13, 14 for vildagliptin twice daily only),16, 24, 36, 48, and 96 hours following final dose on day 5 DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; HbA 1C = hemoglobin A 1C ; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; PK = pharmacokinetic; PPAR-g = peroxisome proliferator activated receptor g; R = randomization; T2DM = type 2 diabetes mellitus. Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431 442.

% Inhibition of DPP-4 (mean ±SE) η ποσοστιαία αναστολή του ενζύμου DPP-4 μετά από θεραπεία με 100 mg σιταγλιπτίνης ήταν μεγαλύτερη από την αναστολή του ενζύμου με 5 mg σαξαγλιπτίνης και 50 mg βιλνταγλιπτίνης Primary end point: % trough DPP-4 inhibition on day 5, 24 hours postdose 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0-10 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Saxagliptin 5 mg once daily (n=20) Sitagliptin 100 mg once daily (n=17) Vildagliptin 50 mg once daily (n=18) Vildagliptin 50 mg twice daily (n=17) This study did not evaluate glycemic efficacy (ie, HbA 1C ) The dashed horizontal line indicates 94% inhibition, the maximum level of DPP-4 inhibition that was quantifiable under the assay conditions used in this study. a Before the morning dose for vildagliptin twice daily group. DPP-4 = dipeptidyl peptidase- 4; HbA 1C = hemoglobin A 1C ; SE = standard error. Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431 442.

Ποσοστιαία αναστολή του ενζύμου DPP-4 μετά από θεραπεία σιταγλιπτίνης, σαξαγλιπτίνης και βιλνταγλιπτίνης Τα 100 mg σιταγλιπτίνης ημερησίως παρέχουν στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη αναστολή του ενζύμου DPP-4 σε σύγκριση με τα 50 mg βιλνταγλιπτίνης και τα 5 mg σαξαγλιπτίνης ημερησίως Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431 442.

Πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης DPP-4 Inhibition (%) at 24 Hours After Final Morning Dose Treatment n LS Mean a (95% CI) Saxagliptin once daily 20 73.5 (66.6, 79.0) Sitagliptin once daily 17 91.7 (91.4, 92.1) Vildagliptin once daily 18 28.9 (17.9, 38.4) Vildagliptin twice daily 17 90.6 (88.9, 92.1) Placebo once daily 17 3.5 ( 0.7, 7.5) DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; LS = least-squares; CI = confidence interval. a Back-transformed from a log scale. Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431 442.

% Inhibition of DPP-4 (mean ±SE) Ποσοστιαία αναστολή του DPP-4, 24 ώρες μετά την τελευταία δόση σε σύγκριση με την ποσοστιαία αναστολή πριν την έναρξη της θεραπείας με σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη και σαξαγλιπτίνη 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0-10 12 Hours Postdose a 24 Hours Postdose 36 Hours Postdose 48 Hours Postdose 96 Hours Postdose Saxagliptin 5 mg once daily (n=20) Vildagliptin 50 mg once daily (n=18) Sitagliptin 100 mg once daily (n=17) Vildagliptin 50 mg twice daily (n=17) The dashed horizontal line indicates 94% inhibition, the maximum level of DPP-4 inhibition that was quantifiable under the assay conditions used in this study. a Primary end point. DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; SE = standard error. Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431 442.

Η συχνότητα των καθημερινών δόσεων επηρεάζει τη συμμόρφωση

In vitro εκλεκτικότητα των αναστολέων DPP-4 (fold selectivity for DPP-4 vs. other enzymes) Inhibitor Selectivity QPP/DPP-2 PEP FAPα DPP-8 DPP-9 Sitagliptin High >5550 >5550 >5550 >2660 >5550 Vildagliptin Moderate >100 000 60 000 285 270 32 Saxagliptin Moderate >50 000 Not reported >4000 390 77 Alogliptin High >14 000 >14 000 >14 000 >14 000 >14 000 Linagliptin Moderate >100 000 >100 000 89 40 000 >10 000

Αναστολείς DPP-4: Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Μεταβολισμός Πρακτικά δεν μεταβολίζεται (Ελάχιστη ηπατική CYP3A4 και CYP2C8) Ηπατικός μεταβολισμός (ανενεργός μεταβολίτης, δεν εξαρτάται από P450) Οδός απέκκρισης Νεφρική (80% ως η μητρική ουσία) Νεφρική (22% μητρική ουσία, 55% μεταβολίτης) Σαξαγλιπτίνη Ηπατικός μεταβολισμός [ενεργός μεταβολίτης, εξαρτάται από P450 (CYP3A4/5)] Νεφρική (12-29% μητρική ουσία, 21-52 % μεταβολίτης) Κόπρανα (22%) Λιναγλιπτίνη Δεν μεταβολίζεται Χοληφόρα (>70% αμετάβλητα) <6% από τα νεφρά C.F. Deacon. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: ΣΥΓΚΡΙΣΗ Ισχύς & Χορήγηση Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Ισχύς Αναστολής DPP-4 97% max ~91% στο 24 ωρο 95% max ~90% στο 12 ωρο Πάντα ΜΙΑ Φορά την Ημέρα --- 80% max ~70% στο 24 ωρο 80% max ~70% στο 24 ωρο Εκλεκτικότητα για το DPP-4 ΥΨΗΛΗ ΜΕΤΡΙΑ ΜΕΤΡΙΑ ΜΕΤΡΙΑ Αναστολή άλλων ενζύμων (C αναστολής ) QPP/ DPP2 >5.550 >100.000 >50.000 >100.000 PEP >5.550 60.000 Δ/Α >100.000 FAPα >5.550 285 >4.000 89 DPP-8 >2.660 270 390 40.000 DPP-9 >5.550 32 77 >10.000 1. Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431 442. 2. Deacon Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

Σύγκριση αναστολέων DPP4: Ως προς την αποτελεσματικότητα 58

Συγκριτική μελέτη μη κατωτερότητας της σαξαγλιπτίνης έναντι της σιταγλιπτίνης: Σχεδιασμός 59 Σταθερή δόση μετφορμίνης 1.500 mg/ημέρα Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (N=801) Ηλικίας 18 ετών Λήψη μονοθεραπείας μετφορμίνης R Σιταγλιπτίνη100 mg qd (n=398) HbA1c 6,5% 10% Σαξαγλιπτίνη 5 mg qd (n=403) Περίοδος προσυμπτωματικού ελέγχου Διπλά τυφλή περίοδος θεραπείας Επίσκεψη προσυμπτ. ελέγχου Εβδομάδα 0 Τυχαιοποίηση Εμβομάδα 18 Πρωτεύων στόχος αποτελεσματικότητας: αξιολόγηση κατά πόσον η αλλαγή των επιπέδων HbA1c από την αρχική τιμή έως τις 18 εβδομάδες που επιτυγχάνεται με σαξαγλιπτίνη 5 mg/ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη είναι κατώτερη της σιταγλιτπίνης 100 mg/ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο 1,500 mg με μονοθεραπεία μετφορμίνης. qd=μία φορά ημερησίως. Scheen AJ et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(7):540 549.

Μεταβολή από την αρχική τιμή στην προσαρμοσμένη μέση τιμή της HbA1c (SE), % Μη κατωτερότητα σαξαγλιπτίνης σε σχέση με τη σιταγλιπτίνη στη μείωση των επιπέδων της HbA 1c στις 18 εβδομάδες 1 60 Πρωτεύον τελικό σημείο (Πληθυσμός ανά πρωτόκολλο με βάση τη θεραπεία μετφορμίνης) Μέση αρχική τιμή HbA 1c, % 0,00 7,69 7,68 n=343 n=334 Σιταγλιπτίνη100 mg + μετφορμίνη Σαξαγλιπτίνη 5 mg + μετφορμίνη 0,15 0,30 0,45 0,60 0,75 0,52 (95% CI: 0,60, 0,45) 0,62 (95% CI: 0,69, 0,54) 0,09 (95% CI: 0,01, 0,20) a (Προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας=0,30%) Στον πληθυσμό FAS, παρατηρήθηκαν αριθμητικά μεγαλύτερες μειώσεις των επιπέδων της HbA 1c από την αρχική τιμή με τη χορήγηση σιταγλιπτίνης 100 mg σε σύγκριση με τη σαξαγλιπτίνη 5 mg. Διαφορά μεταξύ των ομάδων: 0,17% (95% CI: 0,06, 0,28) CI=διάστημα εμπιστοσύνης, FAS=Πλήρης ομάδα ανάλυσης, SE=τυπικό σφάλμα. aδιαφορά στην προσαρμοσμένη μεταβολή από την αρχική τιμή έναντι της σιταγλιπτίνης + μετφορμίνης. 1. Scheen AJ et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(7):540 549.

Σιταγλιπτίνη (+Met) έναντι Σαξαγλιπτίνης (+Met): Στατιστικά σημαντική διαφορά στη μείωση της FPG 1 1. Scheen A et al; Efficacy and safety of saxagliptin in combination with metformin compared with sitagliptin in combination with metformin in adult patients with type 2 diabetes mellitus Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540 549.

Μελέτη Rizzo et al. Σύγκριση σιταγλιπτίνης έναντι βιλνταγλιπτίνης ως προς τη Hb1Ac Δευτερεύον τελικό σημείο: Σιταγλιπτίνη έναντι Βιλνταγλιπτίνης: Μείωση HbA1c 9,0 8,0-1,2% - 1,0% Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Αρχική τιμή Rizzo et al. Diabetes Care:2012 ;35(10):2076-82 Στις 12 εβδομάδες P= NS Αρχική τιμή p< 0,001 p< 0,001 Στις 12 εβδομάδες

Σύγκριση αναστολέων DPP4: Ως προς τη γλυκαιμική διακύμανση 63

επί του παρόντος δεν υπάρχουν ούτε απόλυτα δεδομένα, αλλά ούτε και καθιερωμένη διαδικασία θεραπευτικής στόχευσης της γλυκαιμικής διακύμανσης, που να ξεχωρίζει από τη γενική προσπάθεια ελάττωσης των επιπέδων σακχάρου και αποφυγής της υπογλυκαιμίας Endocrine Reviews, April 2010, 31(2):171 182

Συνεχή προφίλ γλυκόζης με την προσθήκη της βιλνταγλιπτίνης στη μετφορμίνη έναντι της προσθήκης της σιταγλιπτίνης στη μετφορμίνη: Μελέτη Optima Guerci B et al. Diabetes & Metabolism 38 (2012) 359 366

Μελέτη OPTIMA : Σχεδιασμός Προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη, τυφλής αξιολόγησης Διάρκειας 8 εβδομάδων Σύγκριση βιλνταγλιπτίνης (n=14) με σιταγλιπτίνη (n=16) Μέση αρχική HbA1c: 7.1% Πρωταρχικό τελικό σημείο: μεταβολή γλυκαιμικής διακύμανσης (βάσει MAGE: Mean Amplitude of Glycemic Excursions) Βασική υπεργλυκαιμία =συνολική υπεργλυκαιμία μεταγευματική υπεργλυκαιμία Guerci B et al. Diabetes & Metabolism 38 (2012) 359 366

Μελέτη OPTIMA : Τελικά Σημεία Πρωταρχικό Τελικό Σημείο Μεταβολή της μέσης γλυκαιμικής διακύμανσης με βάση το δείκτη MAGE μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας Δευτερεύοντα Τελικά σημεία Χρόνος παραμονής στα βέλτιστα γλυκαιμικά όρια ( 70 και 140 mg/dl) Χρόνος παραμονής σε κατάσταση υπεργλυκαιμίας ( 140 και 180 mg/dl) Χρόνος παραμονής σε κατάσταση υπογλυκαιμίας (< 70 mg/dl) Guerci B et al. Diabetes & Metabolism 38 (2012) 359 366

Μελέτη OPTIMA : Σχεδιασμός Μελέτης Vildagliptin 50 mg BID + Metformin (N=19) Inclusion Criteria: CGM for 3 Age > 18 yrs days HbA 1c between 6.5 and 8.0% BMI between 22 R and 45 kg/m 2 2-4 Weeks Currently on stable, maximum tolerated metformin dose ( 1500 mg/day) 8 Weeks Sitagliptin 100 mg QD + Metformin (N=19) CGM for 3 days CGM for 3 days BID=twice daily; CGM=continuous glucose monitoring; QD=once daily Guerci B et al. Diabetes & Metabolism 38 (2012) 359 366

Μελέτη Optima: οι μεταβολές της γλυκαιμικής διακύμανσης ήταν παρόμοιες με σιταγλιπτίνη και βιλνταγλιπτίνη Guerci B et al. Diabetes & Metabolism 38 (2012) 359 366

ΣΔτ2 & ΧΝΑ Μέχρι 40% των διαβητικών έχει ΧΝΑ Στενή συσχέτιση μεταξύ καρδιακής και νεφρικής παθοφυσιολογίας σε ΣΔτ2 ΧΝΑ αυξάνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα και θανάτους σε ασθενείς με ΣΔτ2 (65% θανάτων από καρδιαγγειακά νοσήματα) Στην επιλογή αντιδιαβητικής θεραπείας να λαμβάνεται υπόψη και η πιθανή ΧΝΑ ΧΝΑ μπορεί να επηρεάσει την HbA1c (turnover RBC) XNA αντιμετωπίσιμη (αυστηρός έλεγχος σακχάρου & υπέρτασης: καθυστερεί την εξέλιξη ΧΝΑ και ελαττώνει θνησιμότητα)

Ειδικοί πληθυσμοί: Νεφρική Δυσλειτουργία Νεφρική Δυσλειτουργία Αναστολέας DDP-4 Ήπια (Cl cr >50 ml/min) Μέτρια (Cl cr 30-50 ml/min) Σοβαρή (Cl cr <30 ml/min) Νεφρική Ανεπάρκεια Τελικού Σταδίου (ESRD) Σιταγλιπτίνη ½ δόση ¼ δόση ¼ δόση Βιλνταγλιπτίνη ½ δόση ½ δόση Σαξαγλιπτίνη ½ δόση ½ δόση Περιορισμένη κλινική εμπειρία Δεν συνιστάται Λιναγλιπτίνη Ref: SPCs προϊόντων

Χρήση μετφορμίνης σε νεφρική ανεπάρκεια CrCl (ml/min) >60 ml/min 30-60 ml/min <30 ml/min (με προσοχή) Διακοπή Ετήσιος έλεγχος Έλεγχος (3-6 μήνες) Μικρότερη δόση

Ειδικοί πληθυσμοί: Ηπατική Δυσλειτουργία Ηπατική δυσλειτουργία Αναστολέας DDP-4 Ήπια / Μέτρια Σοβαρή Σιταγλιπτίνη Δεν συνιστάται Βιλνταγλιπτίνη Δεν συνιστάται Σαξαγλιπτίνη (Μέτρια: με προσοχή) Δεν συνιστάται Λιναγλιπτίνη (περιορισμένη εμπειρία) (περιορισμένη εμπειρία) Ref: SPCs προϊόντων

Ειδικοί πληθυσμοί: Καρδιακή Ανεπάρκεια Καρδιακή ανεπάρκεια Αναστολέας DDP-4 NΥHA I/II ΝΥΗΑ ΙΙΙ/ΙV Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Περιορισμένη κλινική εμπειρία Δεν συνιστάται Δεν συνιστάται Λιναγλιπτίνη Ref: SPCs προϊόντων

Αναστολείς DPP-4 Καρδιαγγειακή ασφάλεια

Αναστολείς DPP-4 Δυνητικοί μηχανισμοί καρδιοπροστασίας

Αναστολείς DPP-4 Κλινικές μελέτες σε εξέλιξη

SAVOR-TIMI 53 Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction EXAMINE Examination of Cardiovascular Outcomes with Aloglipitin vs Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome VIVIDD Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes

VIVIDD Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes (Effect of Vildagliptin on Left Ventricular Function in Patients With Type 2 Diabetes and Congestive Heart Failure) 254 άτομα, 52 εβδ. ΝΥΗΑ: Ι - ΙΙΙ Βιλνταγλιπτίνη σε ΣΔτ2 και ΚΑ (κλάσμα εξώθησης αρ. κοιλίας LVEF<40%) ΠΚΣ: μη κατωτερότητα έναντι placebo ως προς τη μεταβολή LVEF Δεν βρέθηκε διαφορά LVEF, άρα επιβεβαίωση μη κατωτερότητας Απρόσμενο εύρημα: αύξηση μεγέθους αρ. κοιλίας, (LVEDV, LVESV), χωρίς, ωστόσο, μεταβολή στη λειτουργία της αρ. κοιλίας και χωρίς σημαντική μεταβολή στο ΒΝΡ

EASD 2013 Meeting (Barcelona) Mini meta-analysis (Sattar): Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια στις EXAMINE & SAVOR: Γλιπτίνες HR:1.24 (95%CI: 1.07-1.45) if heart failure «signal» is true, it s weak Chance finding? No hint in prior studies? CLASS EFFECT? Needs further trials

Σακχαρώδης Διαβήτης & Καρδιακή Ανεπάρκεια: μία «πολύ στενή» σχέση 12-25% των ασθενών με ΣΔτ2 έχει επίσης ΚΑ 30% των ασθενών με ΚΑ έχει επίσης ΣΔτ2 Προς διαβητολόγους: Προς καρδιολόγους: Προς όλους: προσοχή για καρδιακή ανεπάρκεια προσοχή για αδιάγνωστο ΣΔ προσοχή στην αγωγή ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ -ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: -ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ: -ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ: -DDP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: -ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ GLP-1: probably safe we are not sure no we need more data we just don t know

DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: ΣΥΓΚΡΙΣΗ Ειδικοί Πληθυσμοί Ασθενών Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Ηπατική Δυσλειτουργία: σε ήπια/μέτρια Χωρίς Έλεγχο Ηπατικών Ενζύμων: πριν και κατά τη θεραπεία --- Με προσοχή * --- Χωρίς Αλληλεπιδράσεις: με άλλα φάρμακα στο CYP 450 --- Καρδιακή Ανεπάρκεια: χωρίς περιορισμό για όλα τα στάδια Νεφρική Δυσλειτουργία: με ή χωρίς τροποποίηση δόσης --- ---

Συμπερασματικά, δεν είναι όλοι οι αναστολείς DPP-4 ίδιοι Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Ενδείξεις Μονοθεραπεία Διπλή θεραπεία Τριπλή θεραπεία Συνδ. Με Ινσουλίνη Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι Μόνο για SU+Met Ναι Ναι Ναι Μόνο για SU+Met Ναι Ναι Μόνο για + met Μόνο για SU+Met Ναι Χορήγηση πάντα 1 φορά την ημέρα Εκλεκτικότητα για το ένζυμο DPP-IV Καμία αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία Προσαρμογή δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια/ σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Καμία αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια/μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Καμία ανάγκη για έλεγχο ηπατικής λειτουργίας Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Μελέτη Καρδιαγγειακού κινδύνου Ναι Όχι Ναι Ναι Πολύ εκλεκτικό Εκλεκτικό Εκλεκτικό Εκλεκτικό Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι (με ένδειξη χορήγησης) Ναι Ναι Ναι (με ένδειξη χορήγησης) Όχι Όχι Ναι (με ένδειξη χορήγησης) Με προσοχή Όχι Όχι Ναι Όχι Ναι Όχι Ναι Ναι Ναι Όχι Ναι Ναι Ref: 1. SPCs 2. C.F. Deacon. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

Αναστολείς DPP-4 Συμπεράσματα Ομοιότητες Αποτελεσματικότητα Ανεκτικότητα Ασφάλεια Κόστος Μακροχρόνια δεδομένα? Διαφορές Χημική δομή In vitro εκλεκτικότητα Μεταβολισμός Απομάκρυνση (νεφρική/ηπατική) Προκλινική τοξικότητα Ισχύς (θεραπευτική δόση) Συχνότητα χορήγησης

Επίλογος Πρακτικές φαρμακοκινητικές διαφορές Δύσκολη διάκριση (αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα, ασφάλεια) Μακροχρόνια κλινική εμπειρία & μεγάλες μελέτες Συγκεκριμένα χαρακτηριστικά για κλινικές διαφορές & αποφάσεις