ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΧΕΙΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 ΜΕ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΖΟΜΕΝΗ ΣΤΙΣ ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΗ ΘΩΜΑΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΤΣΑΠΑΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, ΙΟΥΝΙΟΣ 2010

2 ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΛΩΝΙΖΑΚΗΣ Καθηγητής Παθολογίας Αιματολογίας ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΠΑΛΕΤΑΣ Καθηγητής Παθολογίας ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΤΣΑΠΑΣ Επίκουρος καθηγητής Παθολογίας Διαβητολόγος

3 Περιεχόμενα Περίληψη...σελ 4 Abstract...5 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...6 1. Διάγνωση, επιδημιολογία και θεραπεία του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2.7 1.1. Διάγνωση του Σακχαρώδη Διαβήτη..7 1.2. Επιδημιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη...8 1.3. Θεραπευτικοί αλγόριθμοι για το Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 9 2. Ινκρετίνες..11 2.1. Γενικά για τις ινκρετίνες...11 2.2. Η ινκρετίνη GIP...12 2.3. Η ινκρετίνη GLP-1...12 2.4. Ο ρόλος των ινκρετινών στη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2...13 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 14 3. Σκοπός και σημασία της εργασίας...15 4. Μέθοδοι...15 4.1. Κριτήρια Εισόδου..15 4.2. Μέθοδος αναζήτησης των μελετών...16 4.3. Συλλογή και ανάλυση δεδομένων...17 5. Αποτελέσματα...19 5.1. Αποτελέσματα αναζήτησης...19 5.2. Χαρακτηριστικά των επιλεγμένων μελετών...20 5.3. Αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών...26 5.4. Αποτελέσματα μεταανάλυσης...28 5.6. Σφάλμα δημοσίευσης.33 6. Συζήτηση...35 Βιβλιογραφικές αναφορές...36 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑΤΑ...41 Παράρτημα 1: Στρατηγική αναζήτησης στις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων...42 Παράρτημα 2: Ηλεκτρονική φόρμα καταγραφής δεδομένων...46

4 Περίληψη Σκοπός: Η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του ινκρετινομιμητικού φαρμάκου εξενατίδη (GLP-1 ανάλογο) και του ινκρετινοενισχυτικού φαρμάκου σιταγλιπτίνη (DPP-4 αναστολέας) στη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, με βάση τα αποτελέσματα δημοσιευμένων τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών. Μέθοδοι: Εφαρμόστηκε αναζήτηση στις ηλεκτρονικές βάσεις MEDLINE, The Cochrane Library και EMBASE. Οι επιλεγμένες μελέτες αξιολογήθηκαν με βάση τη διαδικασία τυχαιοποίησης, την απόκρυψη κατανομής και την τυφλοποίηση. Στη μεταανάλυση χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (random effects) με κύρια έκβαση τη μεταβολή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (A1C) και με δευτερεύουσες εκβάσεις την εμφάνιση υπογλυκαιμικών επεισοδίων και τη διακοπή εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών. Αποτελέσματα-Συμπεράσματα: Στη συστηματική ανασκόπηση συμπεριλήφθηκαν 26 τυχαιοποιημένες μελέτες, 11 με εξενατίδη και 15 με σιταγλιπτίνη. Η διάρκεια των μελετών κυμαίνονταν από 12 έως 54 εβδομάδες. Η προσθήκη εξενατίδης ή σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή εμφάνισε μέτρια αποτελεσματικότητα συγκριτικά με την εικονική θεραπεία (placebo), ως προς τη μείωση της A1C (weighted mean A1C difference=-1% και -0,67%, αντίστοιχα). Παρόμοια, η σιταγλιπτίνη αποδείχθηκε αποτελεσματικότερη σε σχέση με το placebo (weighted mean A1C difference=-0,8%) και όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία. Συγκρίνοντας την εξενατίδη με γλαργινική ή ασπαρτική ινσουλίνη και τη σιταγλιτίνη με άλλα αντιδιαβητικά δισκία, καμία από τις δύο ουσίες δε φάνηκε να υστερεί ως προς την ελάττωση της A1C.

5 Abstract Objective: To assess the efficacy and safety of the incretin-mimetic exenatide (GLP-1 analogue) and the incretin-enhancer sitagliptin (DPP-4 inhibitor) on type 2 diabetes mellitus, based on the results of published randomized clinical trials. Methods: An electronic search was conducted in MEDLINE, The Cochrane Library and EMBASE. The quality of the selected studies was assessed, according to the adequate sequence generation, allocation concealment and blinding. A random-effects meta-analysis was performed, using the change in glycosylated hemoglobin (A1C) as the primary outcome and the occurence of hypoglycemia and discontinuation due to adverse events as secondary outcomes. Results-Conclusions: 26 studies were identified, 11 trials evaluating exenatide and 15 trials sitagliptin treatment, ranging from 12 to 54 weeks duration. Exenatide and sitagliptin as addon treatment were moderately effective in lowering A1C compared with placebo (weighted mean A1C difference=-1% and -0,67%, accordingly). Similarly, sitagliptin was more efficient in improving glycemia in drug naive patients compared with placebo (weighted mean A1C difference=-0,8%). Both exenatide and sitagliptin were found to be noninferior compared with other antidiabetic therapies, including insulin (glargine or biphasic aspart), metformin, sulfonylureas and thiazolidinediones.

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6

7 1. Διάγνωση, επιδημιολογία και θεραπεία του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 1.1. Διάγνωση του Σακχαρώδη Διαβήτη Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) είναι μια χρόνια νόσος που χαρακτηρίζεται από υπεργλυκαιμία και σχετίζεται με μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης, υψηλή νοσηρότητα εξαιτίας ειδικών μικροαγγειακών επιπλοκών (διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια και νευροπάθεια), αυξημένο κίνδυνο μακροαγγειακών επιπλοκών (ισχαιμία μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και περιφερική ισχαιμική νόσος) και ελαττωμένη ποιότητα ζωής 1. Εδώ και δεκαετίες, η διάγνωση του ΣΔ βασίζεται στη μέτρηση της συγκέντρωσης γλυκόζης στο πλάσμα, είτε σε νηστεία, είτε κατά τη δίωρη δοκιμασία ανοχής γλυκόζης (ΔΑΓ) των 75 g. Το 1997, η πρώτη διεθνής ειδική επιτροπή για τη διάγνωση και την ταξινόμηση του ΣΔ αναθεώρησε τα προϋπάρχοντα διαγνωστικά κριτήρια του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (World Health Organization, WHO), βασιζόμενη στην παρατηρούμενη συσχέτιση μεταξύ συγκέντρωσης γλυκόζης και παρουσίας διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας 2. Ειδικότερα, χρησιμοποίησε τα αποτελέσματα τριών επιδημιολογικών μελετών στις οποίες παρατηρήθηκε ότι ο επιπολασμός της αμφιβληστροειδοπάθειας αυξάνονταν με γραμμικό τρόπο μετά από συγκεκριμένες τιμές γλυκόζης νηστείας και δίωρης ΔΑΓ. Ως συνέπεια, όρισε τα 126 mg/dl και επιβεβαίωσε τα 200 mg/dl (συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και μετά από δίωρη ΔΑΓ, αντίστοιχα) ως διαγνωστικές τιμές-όρια 2. Σύμφωνα με τις συστάσεις της αμερικάνικης διαβητολογικής εταιρείας (American Diabetes Association, ADA) που δημοσιεύτηκαν το 2010 3, η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (A1C) μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση του ΣΔ. Σαν διαγνωστικό όριο προτείνεται η τιμή 6,5%, πάνω από την οποία, σύμφωνα με τα αποτελέσματα επιδημιολογικών μελετών, αυξάνεται σε μεγάλο βαθμό η πιθανότητα εμφάνισης αμφιβληστροειδοπάθειας 4. Αξίζει να αναφερθεί ότι οι παραπάνω διαγνωστικές μέθοδοι (γλυκόζη νηστείας, δίωρη ΔΑΓ και A1C) θα πρέπει να επαναλαμβάνονται όταν το αποτέλεσμα υπερβαίνει τα φυσιολογικά όρια και δε συνυπάρχουν κλινικές ενδείξεις υπεργλυκαιμίας, έτσι ώστε να αποκλείεται η πιθανότητα εργαστηριακού λάθους 3. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση που τα αποτελέσματα από δύο διαφορετικές μεθόδους δε συμφωνούν μεταξύ τους, η διάγνωση γίνεται μετά από επανάληψη της μεθόδου με το παθολογικό αποτέλεσμα 3.

8 1.2. Επιδημιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη Ο υπολογισμός του παγκόσμιου επιπολασμού του ΣΔ δεν είναι εύκολος, εξαιτίας της έλλειψης πρόσφατων επιδημιολογικών δεδομένων από αρκετές χώρες. To 1993, ο WHO εκτίμησε για πρώτη φορά την κατανομή του ΣΔ σε παγκόσμιο επίπεδο και συμπέρανε ότι αποτελεί ένα οικουμενικό πρόβλημα 5. Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποίησε τα δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες που διενεργήθηκαν την περίοδο 1976-1991 και συνολικά περιελάμβαναν πάνω από 150000 ενήλικες από 32 χώρες. Ο επιπολασμός της νόσου κυμαίνονταν μεταξύ 3% και 10% στην Ευρώπη και από 14% μέχρι 20% σε ορισμένους πληθυσμούς αραβικής καταγωγής, καθώς και σε μετανάστες Ινδούς, σε Κινέζους και Λατινοαμερικάνους. Ο υψηλότερος επιπολασμός βρέθηκε στους Ινδιάνους Pima (50%) και στους κατοίκους της νήσου Ναουρού στον Ειρηνικό ωκεανό (41%). Σε όλους τους πληθυσμούς ο επιπολασμός αυξάνονταν παράλληλα με την ηλικία, ενώ στους περισσότερους από αυτούς, τουλάχιστο το 20% των ατόμων με ΣΔ ήταν αδιάγνωστο πριν την εφαρμογή της αντίστοιχης επιδημιολογικής μελέτης 5. Το 2004, ο WHO υπολόγισε τον παγκόσμιο επιπολασμό του ΣΔ για το έτος 2000, ενώ παράλληλα διατύπωσε και προβλέψεις για το έτος 2030 6. Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιήσε επιδημιολογικές μελέτες σε ενήλικες (>20έτη), στους οποίους η διάγνωση του ΣΔ έγινε με βάση τη δίωρη ΔΑΓ (συγκέντρωση γλυκόζης στις 2 ώρες >200mg/dl). Υπολόγισε ότι το 2000, τουλάχιστο 171 εκατομμύρια άτομα (2,8% του παγκόσμιου πληθυσμού) έπασχαν από ΣΔ, ενώ εκτιμήθηκε ότι ο αριθμός αυτός θα διπλασιαστεί μέχρι το 2030, εξαιτίας της ολοένα αυξανόμενης επίπτωσης της νόσου. Σχετικά με την συσχέτιση μεταξύ του φύλου και του επιπολασμού της νόσου, αυτός ήταν υψηλότερος στους άνδρες, παρά το γεγονός ότι οι γυναίκες με ΣΔ υπερτερούσαν αριθμητικά. Αυτό αποδόθηκε στο γεγονός ότι, στους περισσότερους πληθυσμούς, οι γυναίκες εμφανίζουν μεγαλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης συγκριτικά με τους άντρες 6. Επίσης, παρατηρήθηκε ότι στα αναπτυσσόμενα κράτη η πλειοψηφία των σακχαροδιαβητικών αντιστοιχούσε στην ηλικιακή ομάδα των 45-64 ετών, ενώ αντίθετα στις αναπτυγμένες χώρες τα περισσότερα άτομα με ΣΔ είχαν ηλικία πάνω από 64 έτη 6. Παρόμοια, το 2010 η Διεθνής Ομοσπονδία του Σακχαρώδη Διαβήτη (International Diabetes Federation, IDF) υπολόγισε τον παγκόσμιο επιπολασμό της νόσου για τα έτη 2010 και 2030, μετά από επεξεργασία 133 επιδημιολογικών μελετών από 91 κράτη και γενίκευση των αποτελεσμάτων τους για 216 χώρες 7. Ο υπολογισμός του επιπολασμού στην Ελλάδα, βασίστηκε στα δεδομένα της μελέτης ATTICA 8, σύμφωνα με την οποία το 7,6% των Ελλήνων ανδρών και το 5,9% των γυναικών έπασχαν από ΣΔ τύπου 2 το 2001. Σύμφωνα με τους υπολογισμούς της IDF, το 2010 ο συνολικός αριθμός ενήλικων ασθενών (ηλικίας 20-79

9 ετών) με ΣΔ ισούται περίπου με 285 εκατομμύρια (6,4% του παγκόσμιου πληθυσμού) και μέχρι το 2030 αναμένεται να αυξηθεί σε 439 εκατομμύρια (7,7% του παγκόσμιου πληθυσμού). Στις αναπτυσσόμενες χώρες αυτή η αναμενόμενη αύξηση του επιπολασμού εκτιμάται ότι θα είναι ίση με 69%, ενώ στις αναπτυγμένες ίση με 20% 7. Επιπρόσθετα, η IDF εκτιμά ότι η παγκόσμια οικονομική δαπάνη για το ΣΔ θα αυξηθεί από 376 σε 490 εκατομμύρια δολάρια Ηνωμένων Πολιτειών μεταξύ 2010 και 2030 9, ενώ υποστηρίζει ότι για το έτος 2010 ο ΣΔ ευθύνεται για τέσσερα εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως (6,8% της παγκόσμιας θνησιμότητας) 10. 1.3. Θεραπευτικοί αλγόριθμοι για το Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Τουλάχιστο εννέα κατηγορίες φαρμάκων έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Φαρμάκων και Τροφίμων (Food and Drug Administration, FDA) για τη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2. Αυτές είναι οι σουλφονυλουρίες (γλιμεπιρίδη, γλιπιζίδη), η μετφορμίνη, οι αναστολείς της α- γλυκοσιδάσης (ακαρβόζη), οι θειαζολιδινεδιόνες (TZDs), οι μεγλιτινίδες, η κολεσεβελάμη, τα σκευάσματα ινσουλίνης, τα ινκρετινομιμητικά (GLP-1 ανάλογα) και οι αναστολείς της διπεπτιδυλπεπτιδάσης-4 (DPP-4 αναστολείς) 11. Η πληθώρα των θεραπευτικών επιλογών, είτε ως μονοθεραπεία, είτε ως συνδυασμός φαρμάκων έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία αβεβαιότητας σχετικά με το ποιος είναι ο ιδανικότερος τρόπος αντιμετώπισης της νόσου 12. Για το λόγο αυτό, διάφοροι οργανισμοί έχουν αναπτύξει θεραπευτικούς αλγόριθμους, οι οποίοι βασίζονται σε τεκμηριωμένες πηγές (evidence-based information) και στη γνώμη ειδικών. Δύο από αυτούς είναι ο αλγόριθμος που προτείνουν η αμερικάνικη εταιρεία κλινικών ενδοκρινολόγων μαζί με το αμερικάνικο κολλέγιο ενδοκρινολογίας (AACE/ACE) 13 και αυτός που συστήνουν η αμερικάνικη μαζί με την ευρωπαϊκή διαβητολογική εταιρεία (ADA/EASD) 14. Ο αλγόριθμος AACE/ACE περιλαμβάνει όλες τις κατηγορίες φαρμάκων που αναφέρθηκαν παραπάνω και έχει ως θεραπευτικό στόχο την επίτευξη A1C 6,5% 13. Προέκυψε μετά από συμφωνία μιας επιτροπής 14 ειδικών, η οποία αξιολόγησε διάφορες τυχαιοποιημένες μελέτες και μετααναλύσεις, λαμβάνοντας υπόψη την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και το κόστος των διαφόρων φαρμάκων, καθώς και την αναμενόμενη συμμόρφωση των ασθενών με αυτά. Σε περίπτωση συνδυασμένης θεραπείας προτείνει μόνο φάρμακα που έχουν συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης και των οποίων ο συνδυασμός έχει εγκριθεί από τον FDA. Όλοι οι ασθενείς χωρίζονται σε τρεις κατηγορίες ανάλογα με την τιμή της αρχικής A1C ( 7,5%, 7,6%-9% και >9%). Για τους ασθενείς της πρώτης κατηγορίας συστήνεται έναρξη μονοθεραπείας με μετφορμίνη, εκτός και αν υπάρχουν ισχυρές αντεδείξεις στη χορήγησή της,

10 οπότε και αντικαθίσταται από TZDs 13. Σε περίπτωση αποτυχίας της μονοθεραπείας, προστίθεται ένα φάρμακο άλλης κατηγορίας με σειρά προτεραιότητας τα GLP-1 ανάλογα, τους DPP-4 αναστολείς, τις μεγλιτινίδες και τις σουλφονυλουρίες. Σε αποτυχία αυτών, χορηγείται τριπλό θεραπευτικό σχήμα που περιλαμβάνει τους εξής συνδυασμούς: Μετφορμίνη GLP-1 ανάλογο ή DPP-4 αναστολέας TZD ή μεγλιτινίδη ή σουλφονυλουρία. Αν ο θεραπευτικός στόχος δεν επιτευχθεί με την τριπλή αγωγή, χορηγείται ινσουλίνη με ή χωρίς άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο. Η προτεινόμενη θεραπεία για τους ασθενείς της δεύτερης κατηγορίας είναι παρόμοια, με τη διαφορά ότι συστήνεται εξαρχής η εφαρμογή διπλής αγωγής. Τέλος, σε έναν ασυμπτωματικό ασθενή με A1C>9% (τρίτη κατηγορία) συστήνεται έναρξη θεραπείας με τριπλό σχήμα, ενώ σε περίπτωση που αυτός είναι συμπτωματικός προτείνεται η χορήγηση ινσουλίνης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με υπογλυκαιμικά δισκία 13. Ο αλγόριθμος ADA/EASD στοχεύει στην επίτευξη A1C 7% και δεν περιέχει τις γλινίδες και τους DPP-4 αναστολείς, εξαιτίας του μικρού αριθμού κλινικών δεδομένων για τα φάρμακα αυτά και της περιορισμένης αποτελεσματικότητάς τους, όπως υποστηρίζει, συγκριτικά με τις άλλες κατηγορίες φαρμάκων 14. Τονίζει τη σημασία της αλλαγής του τρόπου ζωής (δίαιτα και άσκηση) και χωρίζει τα προτεινόμενα θεραπευτικά σχήματα σε θεραπεία πρώτης και δεύτερης γραμμής (tier 1 και 2), ανάλογα με το πόσο εξακριβωμένη θεωρείται η αποτελεσματικότητά τους. Σαν αρχικό βήμα στη θεραπεία πρώτης γραμμής συστήνεται η χορήγηση μετφορμίνης στη μέγιστη ανεκτή δόση, σε συνδυασμό με αλλαγή του τρόπου ζωής. Σε περίπτωση μη επίτευξης του θεραπευτικού στόχου, προστίθεται σουλφονυλουρία ή βασική ινσουλίνη. Σε αποτυχία αυτών, συνίσταται η έναρξη εντατικής θεραπείας με ινσουλίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη, υποστηρίζοντας ότι η εντατική χρήση ινσουλίνης είναι αποτελεσματικότερη και οικονομικότερη σε σύγκριση με την προσθήκη τρίτου υπογλυκαιμικού δισκίου 14. Η θεραπεία δεύτερης γραμμής (tier 2) προτείνεται μόνο για επιλεγμένες περιπτώσεις ασθενών και περιλαμβάνει συνδυασμό μετφορμίνης με GLP-1 ανάλογο ή πιογλιταζόνη. Και οι δύο παραπάνω αλγόριθμοι επισημαίνουν την έλλειψη ικανοποιητικού αριθμού κλινικών μελετών υψηλής ποιότητας που να συγκρίνουν τις διάφορες κατηγορίες φαρμάκων, με αποτέλεσμα αρκετά από τα προτεινόμενα θεραπευτικά σχήματα να βασίζονται αποκλειστικά στην προσωπική εκτίμηση και κλινική εμπειρία ορισμένων ειδικών 13-14. Αξίζει να αναφερθεί πως έχει διατυπωθεί η άποψη από μια άλλη ομάδα ειδικών, ότι ο αλγόριθμος ADA/EASD είναι μεθοδολογικά εσφαλμένος, διότι στηρίζεται περισσότερο στην υποκειμενική γνώμη μιας επταμελούς επιτροπής, παρά σε τεκμηριωμένα δεδομένα κλινικών

11 μελετών και μετααναλύσεων 15. Επιπλέον, υποστηρίζεται ότι η επιλογή ενός ιδανικού θεραπευτικού σχήματος θα πρέπει να βασίζεται και σε άλλες παραμέτρους εκτός από τη μείωση της A1C, όπως είναι η καρδιοαγγειακή προστατευτική δράση, η πρόληψη υπογλυκαιμίας, η μείωση του σωματικού βάρους και η προστασία του β κυττάρου 15. Για αυτόν το λόγο, θα πρέπει να δοθεί μεγαλύτερη έμφαση στη θεραπεία βασιζόμενη στις ινκρετίνες, η οποία περιλαμβάνει ινκρετινομιμητικά (GLP-1 ανάλογα) και ινκρετινοενισχυτικά φάρμακα (DPP-4 αναστολείς) 15. Με βάση τα αποτελέσματα διαφόρων μελετών και μετααναλύσεων, τα φάρμακα αυτά έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα και μικρότερη πιθανότητα πρόκλησης υπογλυκαιμίας συγκριτικά με τις άλλες κατηγορίες 16, πιθανό ευεργετικό ρόλο στη διατήρηση της μάζας και λειτουργίας του β κυττάρου 17, ενώ τα GLP-1 ανάλογα επιπρόσθετα ελαττώνουν το σωματικό βάρος 18 και ασκούν πιθανή καρδιοαγγειακή προστατευτική δράση 19. 2. Ινκρετίνες 2.1. Γενικά για τις ινκρετίνες Ως ινκρετίνη ορίζεται μία ορμόνη που εμφανίζει τα εξής χαρακτηριστικά 20 : Εκκρίνεται από τα ενδοκρινικά κύτταρα του εντέρου μετά τη λήψη τροφής, ιδιαίτερα όταν αυτή περιέχει γλυκόζη. Αφού περάσει στην κυκλοφορία του αίματος, προκαλεί την έκκριση ινσουλίνης. Η ινσουλινοτρόπος δράση της παρατηρείται μόνο σε κατάσταση υπεργλυκαιμίας (γλυκοζοεξαρτώμενη δράση). Ήδη από τις αρχές του εικοστού αιώνα, είχε διατυπωθεί η υπόθεση ότι διάφορες ουσίες που παράγονται στο έντερο έχουν την ικανότητα να ελαττώνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, μέσω διέγερσης της ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος 21-22. Το 1932, ο La Barre εισήγαγε τον όρο incrétine (ινκρετίνη) για να χαρακτηρίσει αυτές τις ουσίες και συνέλαβε την πιθανή μελλοντική χρήση τους για τη θεραπεία του ΣΔ 23. Για τις επόμενες τρεις δεκαετίες η ύπαρξη των ινκρετινών τέθηκε υπό αμφισβήτηση και εγκαταλείφθηκε η περαιτέρω διερεύνησή τους. Το 1964, με τη χρήση ραδιοανοσολογικών μεθόδων επιβεβαιώθηκε η επικοινωνία μεταξύ εντέρου και ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος, μετά από παρατήρηση από δύο ανεξάρτητες ερευνητικές ομάδες, ότι η χορήγηση γλυκόζης από το στόμα προκαλεί πολύ μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης σε σύγκριση με την χορήγηση ίσης ποσότητας ενδοφλεβίως 24-25. Το

12 γεγονός αυτό ονομάστηκε φαινόμενο ινκρετίνης και εκτιμάται ότι ευθύνεται για το 50-70% της ινσουλίνης που παράγεται μετά από λήψη γλυκόζης από το στόμα 26. Σύμφωνα με τα τρία χαρακτηριστικά που προαναφέρθηκαν, στις ινκρετίνες ανήκουν δύο ουσίες, το GIP και το GLP-1. 2.2. Η ινκρετίνη GIP Το 1971, ο Brown JC et al απομόνωσαν την πρώτη ινκρετίνη, την οποία ονόμασαν GIP (gastric inhibitory polypeptide), εξαιτίας της ικανότητάς της να αναστέλλει την έκκριση γαστρικού οξέος σε σκύλους 27-28. Λίγα χρόνια αργότερα, μετονομάστηκε, διατηρώντας το ακρώνυμό της, σε glucose-dependent insulinotropic polypeptide, μετά από παρατήρηση ότι εμφανίζει ινσουλινοτρόπο δράση στον άνθρωπο 29. Το GIP αποτελείται από 42 αμινοξέα και εκκρίνεται από τα Κ κύτταρα, τα οποία εντοπίζονται κυρίως στο δωδεκαδάκτυλο και στο εγγύς τμήμα της νήστιδας και σε μικρότερο βαθμό στο υπόλοιπο λεπτό έντερο 26. Περνώντας στην κυκλοφορία του αίματος, συνδέεται με έναν ειδικό διαμεμβρανικό υποδοχέα (GIP Receptor, GIPR), ο οποίος βρίσκεται σε διάφορα όργανα και ιστούς, όπως το πάγκρεας, το στομάχι, το λεπτό έντερο, η καρδιά, οι νεφροί και ο λιπώδης ιστός 26. Ο πρωτεύων φυσιολογικός ρόλος του GIP είναι η γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης, μέσω της διέγερσης των β κυττάρων, ενώ διερευνάται η πλειοτροπική του δράση και στα υπόλοιπα όργανα οπού εντοπίζεται ο υποδοχέας του 26. 2.3. Η ινκρετίνη GLP-1 Το 1983 αποδείχτηκε ότι το GIP δεν ήταν η μοναδική ινκρετίνη, αφού διαπιστώθηκε ότι η ινκρετινική δράση διατηρείται μετά από αφαίρεση του GIP με ανοσοπροσρόφηση από το έντερο αρουραίων 30. Υπεύθυνα για αυτήν την επιπρόσθετη ινσουλινοτρόπο δράση θεωρήθηκαν δύο πεπτίδια, εξαιτίας της ομοιότητάς της δομής τους με το GIP. Τα πεπτίδια αυτά είχαν ανακαλυφθεί το 1982 σε ένα είδος ψαριού (anglerfish) 31, ενώ στον άνθρωπο απομονώθηκαν το 1983 και ονομάστηκαν GLP-1 και GLP-2 (glucagon like peptide-1 και -2, αντίστοιχα) 32. Προέρχονται από τη διάσπαση της προγλυκαγόνης και ονομάστηκαν έτσι εξαιτίας της 50% ομολογίας στη δομή τους με τη γλυκαγόνη 26. Στη συνέχεια αποδείχθηκε ότι μόνο το GLP-1 και όχι το GLP-2 έχει την ικανότητα να προκαλεί την έκκριση ινσουλίνης 33-35. Το GLP-1 αποτελείται από 30 αμινοξέα και παράγεται στα L κύτταρα που εντοπίζονται κυρίως στον ειλεό και το παχύ έντερο 26. Εκκρίνεται ως απάντηση στη λήψη ανάμικτης τροφής, καθώς και μεμονωμένων θρεπτικών συστατικών, συμπεριλαμβανομένων της γλυκόζης, άλλων σακχάρων, λιπαρών οξέων και αμινοξέων 26. Κυκλοφορεί σε διάφορες

13 μορφές στο αίμα, αλλά η βιολογικά ενεργή μορφή του είναι το GLP-1(7-36)NH2 36, το οποίο ασκεί τη δράση του, μέσω ειδικού υποδοχέα (GLP-1R), σε διάφορους ιστούς. Στον άνθρωπο ο GLP-1R έχει εντοπιστεί στα α, β και δ κύτταρα του παγκρέατος, στους πνεύμονες, στη καρδιά, στους νεφρούς, στο στομάχι, στο έντερο, στα γάγγλια του πνευμονογαστρικού νεύρου και στο ΚΝΣ 26. Το GLP-1 ασκεί αντιδιαβητική δράση μέσω της πρόκλησης έκκρισης ινσουλίνης και της αναστολής παραγωγής γλυκαγόνης στο πάγκρεας 26, ενώ παράλληλα συμβάλλει στη διατήρηση της μορφολογίας των β κυττάρων και αναστέλλει την απόπτωσή τους 37-38. 2.4. Ο ρόλος των ινκρετινών στη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 Το 1986 παρατηρήθηκε ελάττωση του φαινομένου ινκρετίνης σε 14 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε σύγκριση με οκτώ υγιή άτομα αντίστοιχης ηλικίας και σωματικού βάρους 39. Θεωρητικά, το γεγονός αυτό μπορεί να αποδοθεί στη μειωμένη παραγωγή ή δραστικότητα είτε του GIP, είτε του GLP-1. Όπως αποδείχθηκε αργότερα, στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 διατηρείται η ινσουλινοτροπική δράση του GLP-1 (και όχι του GIP) 40, ενώ παράλληλα μειώνεται η έκκρισή του από τα L κύτταρα του εντέρου 41. Κατά συνέπεια, το GLP-1 και όχι το GIP, αποτέλεσε αντικείμενο έρευνας ως πιθανή αντιδιαβητική θεραπεία. Παρόλα αυτά, η χορήγηση ενδογενούς GLP-1 δεν είναι αποτελεσματική στην κλινική πράξη, διότι διασπάται από το ένζυμο διπεπτιδυλπεπτιδάση-4 (DPP-4) μέσα σε λίγα λεπτά από τη στιγμή της έκκρισής του 42. Για το λόγο αυτό, έχουν κατασκευαστεί ουσίες ανάλογες με το GLP-1 που ανθίστανται στη δράση της DPP-4 (GLP-1 ανάλογα), καθώς και ουσίες που αναστέλλουν τη DPP-4 και επιμηκύνουν το χρόνο δράσης του ενδογενούς GLP-1 (DPP-4 αναστολείς). Στην πρώτη κατηγορία ανήκει η εξενατίδη, η οποία κυκλοφορεί από το 2005 με την εμπορική ονομασία Byetta, ενώ η σιταγλιπτίνη αποτελεί τον πρώτο DPP-4 αναστολέα και κυκλοφορεί από το 2006 με την ονομασία Januvia.

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 14

15 3. Σκοπός και σημασία της εργασίας Ο σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του ινκρετινομιμητικού φαρμάκου εξενατίδη (GLP-1 ανάλογο) και του ινκρετινοενισχυτικού φαρμάκου σιταγλιπτίνη (DPP-4 αναστολέας) στη θεραπεία του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Για το λόγο αυτό, εφαρμόστηκε μια συστηματική ανασκόπηση και μεταανάλυση δημοσιευμένων τυχαιοποιημένων μελετών που συγκρίνανε τις παραπάνω ουσίες με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα ή εικονική θεραπεία (placebo) σε ενήλικες ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Στο παρελθόν έχουν εφαρμοστεί παρόμοιες συστηματικές ανασκοπήσεις και μετααναλύσεις 16, 43-46. Παρόλα αυτά, τα τελευταία δύο έτη έχουν δημοσιευτεί επιπρόσθετες τυχαιοποιημένες μελέτες με την εξενατίδη και τη σιταγλιπτίνη. Η προσθήκη τους στις προϋπάρχουσες μελέτες και η εξαγωγή ενός κοινού συμπεράσματος έχουν σημασία για την αντικειμενικότερη εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των φαρμάκων αυτών στην κλινική πράξη. Η παρουσίαση των μεθόδων και των αποτελεσμάτων της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης έγινε με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-analyses) 47. 4. Μέθοδοι 4.1. Κριτήρια Εισόδου Τύπος μελετών Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (Randomized controlled clinical trials). Τύπος ασθενών Ενήλικες (πάνω από 18 έτη) και των δύο φύλων με ΣΔ τύπου 2, αποκλείοντας τις γυναίκες σε περίοδο εγκυμοσύνης. Τύπος παρέμβασης Θεραπεία για τουλάχιστο 12 εβδομάδες με εξενατίδη ή σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα υπογλυκαιμικά φάρμακα συμπεριλαμβανομένων των σκευασμάτων ινσουλίνης. Μελέτες με διάρκεια μικρότερης των 12 εβδομάδων αποκλείστηκαν, διότι δεν

16 παρέχουν επαρκή εκτίμηση του θεραπευτικού αποτελέσματος, όπως αυτό υπολογίζεται από τη μεταβολή της A1C στο τελευταίο τρίμηνο 48. Οι μελέτες έγιναν αποδεκτές στη συστηματική ανασκόπηση αν περιλάμβαναν τουλάχιστο μία από τις παρακάτω συγκρίσεις: Μονοθεραπεία εξενατίδης ή σιταγλιπτίνης σε σύγκριση με εικονική θεραπεία (placebo). Μονοθεραπεία εξενατίδης ή σιταγλιπτίνης σε σύγκριση με άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο (αποκλείοντας άλλο GLP-1 ανάλογο ή DPP-4 αναστολέα). Προσθήκη εξενατίδης ή σιταγλιπτίνης σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο σε σύγκριση με placebo. Προσθήκη εξενατίδης ή σιταγλιπτίνης σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο σε σύγκριση με άλλο συνδυασμό υπογλυκαιμικών φαρμάκων. Τύπος εκβάσεων Κύρια έκβαση Αποτελεσματικότητα, με βάση τη μεταβολή της A1C από την αρχή (baseline) μέχρι το τέλος (endpoint) της θεραπευτικής παρέμβασης. Δευτερεύουσες εκβάσεις Ασφάλεια της θεραπευτικής παρέμβασης, με βάση: Τον αριθμό ασθενών που παρουσίασαν τουλάχιστο ένα υπογλυκαιμικό επεισόδιο. Τον αριθμό ασθενών που διέκοψαν τη μελέτη εξαιτίας ανεπιθύμητης ενέργειας. 4.2. Μέθοδος αναζήτησης των μελετών Με σκοπό την εντόπιση όλων των δημοσιευμένων μελετών που πληρούν τα κριτήρια εισόδου, εφαρμόστηκε αναζήτηση υψηλής ευαισθησίας στις παρακάτω ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων: MEDLINE (μέσω PubMed) The Cochrane Library EMBASE (μέσω OVID) Η αναζήτηση πραγματοποιήθηκε στις 18 Φεβρουαρίου 2010 και αφορούσε μόνο μελέτες που δημοσιεύτηκαν στην αγγλική γλώσσα. Η λεπτομερής στρατηγική αναζήτησης με τις λέξεις-

17 κλειδιά που χρησιμοποιήθηκαν για κάθε ηλεκτρονική βάση δεδομένων παρουσιάζεται στο παράρτημα 1. 4.3. Συλλογή και ανάλυση δεδομένων Επιλογή των μελετών Όλοι οι τίτλοι και οι περιλήψεις των εργασιών που προέκυψαν από την αναζήτηση μελετήθηκαν με σκοπό την απομόνωση των σχετικών μελετών και την επακόλουθη επεξεργασία τους ως πλήρες κείμενο. Μετά την ανάγνωση του πλήρους κειμένου, όσες από αυτές πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής επιλέχθηκαν για τη συστηματική ανασκόπηση. Εξαγωγή των δεδομένων Η εξαγωγή των δεδομένων έγινε σε μια ηλεκτρονική φόρμα καταγραφής δεδομένων (data extraction form), η οποία πριν την οριστική της χρήση δοκιμάστηκε σε πέντε από τις επιλεγμένες μελέτες. Η ηλεκτρονική φόρμα παρουσιάζεται στο παράρτημα 2 και περιλαμβάνει έναν πίνακα με τα χαρακτηριστικά των ασθενών στην αρχή κάθε μελέτης (baseline characteristics) και από έναν πίνακα για κάθε μια από τις τρεις εκβάσεις. Αξιολόγηση ποιότητας των μελετών Η αξιολόγηση της ποιότητας των επιλεγμένων μελετών έγινε με χρήση του λογισμικού προγράμματος Review Manager 5 (RevMan 5) 49. Ειδικότερα, χρησιμοποιήθηκε το εργαλείο αξιολόγησης που προτείνει το Cochrane collaboration 50, από το οποίο επιλέχθηκαν οι εξής παράμετροι: Διαδικασία τυχαιοποίησης (Adequate sequence generation) Απόκρυψη κατανομής (Allocation concealment) Τυφλοποίηση (Blinding) Υπολογισμός των εκβάσεων Συνεχείς μεταβλητές Η μεταβολή στην A1C (συνεχής μεταβλητή) υπολογίστηκε ως διαφορά μέσων όρων με 95% διάστημα εμπιστοσύνης.

18 Διχότομες μεταβλητές Οι διχότομες εκβάσεις (εμφάνιση υπογλυκαιμίας, διακοπή εξαιτίας ανεπιθύμητης ενέργειας) υπολογίστηκαν ως λόγος κινδύνου (Risk Ratio, RR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης. Υπολογισμός της ετερογένειας Η στατιστική ετερογένεια (heterogeneity) μεταξύ των μελετών αναγνωρίστηκε με βάση την απεικόνιση των γραφημάτων forest plot και τη δοκιμασία χ 2 (Chi 2 ) με επίπεδο σημαντικότητας P=0,1. Το μέγεθος της ετερογένειας υπολογίστηκε με τη δοκιμασία I 2, σύμφωνα με την οποία τιμές I 2 50% υποδηλώνουν σημαντική ετερογένεια 51-52. Μεταανάλυση δεδομένων Για την κατασκευή των γραφημάτων forest plot της μεταανάλυσης χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (random effects), το οποίο προσδίδει βαρύτητα στις μελέτες ανάλογα με το αντίστροφο της διακύμανσης (inverse variance) 53. Και για τις τρεις εκβάσεις χρησιμοποιήθηκαν τα δεδομένα που αφορούσαν την εγκεκριμένη δοσολογία για κάθε φάρμακο (20μg/ημέρα για την εξενατίδη και 100mg/ημέρα για τη σιταγλιπτίνη) και, στην περίπτωση που ο αριθμός δεδομένων ήταν επαρκής, εφαρμόστηκε ανάλυση υποομάδων (subgroup analysis) σύμφωνα με τις τέσσερις προκαθορισμένες συγκρίσεις. Τα forest plots κατασκευάστηκαν με το πρόγραμμα Review Manager 5 (RevMan 5) 49. Υπολογισμός σφάλματος δημοσίευσης Το σφάλμα δημοσίευσης (publication bias) εκτιμήθηκε με βάση την επισκόπηση των γραφημάτων funnel plot για την κύρια έκβαση (μεταβολή στη A1C). Παρόλα αυτά, χρειάζεται προσοχή στην ερμηνεία του funnel plot, διότι η παρουσία ασυμμετρίας σε αυτό μπορεί να οφείλεται, όχι μόνο σε σφάλμα δημοσίευσης, αλλά και στην ύπαρξη ετερογένειας μεταξύ των μελετών 54. Τα funnel plots κατασκευάστηκαν μέσω του προγράμματος Review Manager 5 (RevMan 5) 49.

19 5. Αποτελέσματα 5.1. Αποτελέσματα αναζήτησης Η αναζήτηση στις τρεις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων απέδωσε συνολικά 4754 αναφορές (reports). Μετά από αφαίρεση των κοινών αναφορών παρέμειναν 3285, από τις οποίες απορρίφθηκαν 3203 μετά από ανάγνωση του τίτλου και της περίληψης. Οι 82 αναφορές που παρέμειναν επεξεργάστηκαν ως πλήρες κείμενο, με αποτέλεσμα να απορριφθούν 56, διότι δεν πληρούσαν τα προκαθορισμένα κριτήρια εισαγωγής. Οι 26 μελέτες που παρέμειναν χρησιμοποιήθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση, ενώ ποσοτική σύνθεση των δεδομένων (μεταανάλυση) εφαρμόστηκε σε 25 μελέτες (η μελέτη των Moretto et al 55 δε χρησιμοποιήθηκε στη μεταανάλυση, διότι ήταν η μοναδική που σύγκρινε μονοθεραπεία εξενατίδης με placebo). Τα αποτελέσματα της αναζήτησης και η διαδικασία επιλογής των μελετών απεικονίζονται στο διάγραμμα ροής (εικόνα 1). Εικόνα 1. Διάγραμμα ροής (flow chart) της συστηματικής ανασκόπησης και μεταανάλυσης

20 5.2. Χαρακτηριστικά των επιλεγμένων μελετών Τα χαρακτηριστικά των μελετών και των ασθενών παρουσιάζονται στον πίνακα Ι. Διάρκεια παρεμβάσεων και χαρακτηριστικά ασθενών Οι μελέτες με την εξενατίδη (Ν=10) είχαν διάρκεια από 12 έως 52 εβδομάδες (μία μελέτη 12 56, δύο 16 57-58, μία 24 55, δύο 26 59-60, τρεις 30 61-63 και μία 52 εβδομάδες 64 ). Οι μελέτες με τη σιταγλιπτίνη (Ν=16) διήρκησαν από 12 έως 54 εβδομάδες (τρεις μελέτες 12 65-67, τρεις 18 68-70, επτά 24 71-77, μία 30 78, μία 52 79 και μία 54 εβδομάδες 80 ). Σε όλες τις μελέτες οι συμμετέχοντες ήταν ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Όλες οι μελέτες με την εξενατίδη, εκτός από μία 55, αφορούσαν ασθενείς με μη ρυθμιζόμενο διαβήτη υπό αγωγή, ενώ αρκετές μελέτες με τη σιταγλιπτίνη περιλάμβαναν και ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή (drug naive). Παρεμβάσεις και συγκρίσεις Εξενατίδη Μονοθεραπεία εξενατίδης σε σύγκριση με εικονική θεραπεία (placebo) Μία μελέτη σύγκρινε μονοθεραπεία εξενατίδης με placebo 55. Μονοθεραπεία εξενατίδης σε σύγκριση με άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο Καμία μελέτη δε σύγκρινε μονοθεραπεία εξενατίδης με άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο. Προσθήκη εξενατίδης σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο σε σύγκριση με placebo Έξι μελέτες 56-58, 61-63 συγκρίνανε την εξενατίδη με placebo ως προσθήκη σε προϋπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή. Προσθήκη εξενατίδης σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο σε σύγκριση με άλλο συνδυασμό υπογλυκαιμικών φαρμάκων Τρεις μελέτες 59-60, 64 συγκρίνανε την εξενατίδη με ινσουλίνη ως προσθήκη σε προϋπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή.

21 Σιταγλιπτίνη Μονοθεραπεία σιταγλιπτίνης σε σύγκριση με placebo Επτά μελέτες 65-69, 71-72 περιλάμβαναν σύγκριση μονοθεραπείας σιταγλιπτίνης με placebo. Μονοθεραπεία σιταγλιπτίνης σε σύγκριση με άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο Τέσσερις μελέτες 67, 72-73, 80 περιλάμβαναν σύγκριση μονοθεραπείας σιταγλιπτίνης με άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο. Προσθήκη σιταγλιπτίνης σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο σε σύγκριση με placebo Έξι μελέτες 70, 74-78 συγκρίνανε τη σιταγλιπτίνη με placebo ως προσθήκη σε προϋπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή. Προσθήκη σιταγλιπτίνης σε άλλο υπογλυκαιμικό φάρμακο σε σύγκριση με άλλο συνδυασμό υπογλυκαιμικών φαρμάκων Δύο μελέτες 70, 79 συγκρίνανε τη σιταγλιπτίνη με άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο ως προσθήκη σε προϋπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή. Εκβάσεις Κύρια έκβαση Σε όλες τις μελέτες η κύρια έκβαση ήταν η μεταβολή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (A1C) από την αρχή (baseline) μέχρι το τέλος της παρέμβασης (endpoint). Δευτερεύουσες εκβάσεις Όλες οι μελέτες περιλάμβαναν ως δευτερεύουσα έκβαση τη διακοπή εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών. Όλες ανέφεραν τον αριθμό ασθενών που παρουσίασαν τουλάχιστο ένα υπογλυκαιμικό επεισόδιο, εκτός από δύο μελέτες με την εξενατίδη 60, 64, στις οποίες ο υπολογισμός των υπογλυκαιμιών έγινε σε ανθρωπο-έτη (patient-years).

22 Πίνακας I. Χαρακτηριστικά των μελετών και αρχική κατάσταση (baseline) των ασθενών Μελέτη Διάρκεια παρέμβασης (εβδομάδες) Buse 2004 61 30 Παρεμβάσεις Εξενατίδη 20 μg/ημέρα σουλφονυλουρία Placebo σουλφονυλουρία Αριθμός ασθενών 129 123 Φύλο [n(%)] Άνδρες Γυναίκες 74 (57,4) 55 (42,6) 77 (62,6) 46 (37,4) Μέσος όρος ηλικίας [έτη(sd)] Μέσος όρος A1C [%(sd)] 56 (11) 8,6 (1,2) 55 (11) 8,7 (1,2) DeFronzo 2005 62 30 Εξενατίδη 20 μg/ημέρα μετφορμίνη Placebo μετφορμίνη 113 113 68 (60,2) 45 (39,8) 67 (59,3) 46 (40,7) 52 (11) 8,2 (1,0) 54 (9) 8,2 (1,0) Kendall 2005 63 30 Gao 2009 57 16 Kadowaki 2009 56 12 Zinman 2007 58 16 Eξενατίδη 20 μg/ημέρα μετφορμίνη σουλφονυλουρία Placebo μετφορμίνη σουλφονυλουρία Eξενατίδη 20 μg/ημέρα μετφορμίνη ή μετφορμίνη σουλφονυλουρία Placebo μετφορμίνη ή μετφορμίνη σουλφονυλουρία Eξενατίδη 20 μg/ημέρα σουλφονυλουρία ή μετφορμίνη σουλφονυλουρία ή σουλφονυλουρία TZD Placebo σουλφονυλουρία ή μετφορμίνη σουλφονυλουρία ή σουλφονυλουρία TZD Eξενατίδη 20 μg/ημέρα TZD ± μετφορμίνη Placebo TZD ± μετφορμίνη 241 247 234 232 37 40 121 112 (59,3) (40,7) (55,9) (44,1) 48 52 41 59 23 (62,2) 14 (37,8) 30 (75) 10 (25) 65 (53,7) 56 (46,3) 64 (57,1) 48 (42,9) 55 (10) 8,5 (1,1) 56 (10) 8,5 (1,0) 55 (9) 8,3 (1,0) 54 (9) 8,3 (1,0) 57,8 (10,4) 7,9 (0,9) 60,5 (10,2) 8,1 (0,7) 55,6 (10,8) 7,9 (0,9) 56,6 (10,2) 7,9 (0,8) Moretto 2008 55 24 Eξενατίδη 20 μg/ημέρα 78 Placebo 77 (62) (38) (55) (45) 55 (10) 7,8 (1,0) 53 (9) 7,8 (0,9)

23 Πίνακας Ι. Χαρακτηριστικά των μελετών και αρχική κατάσταση (baseline) των ασθενών (συνέχεια) Μελέτη Διάρκεια παρέμβασης (εβδομάδες) Nauck 2007 a 64 52 Heine 2005 60 26 Davies 2009 59 26 Παρεμβάσεις Eξενατίδη 20 μg/ημέρα μετφορμίνη σουλφονυλουρία Διφασική ινσουλίνη aspart μετφορμίνη σουλφονυλουρία Eξενατίδη 20 μg/ημέρα μετφορμίνη σουλφονυλουρία Γλαργινική ινσουλίνη μετφορμίνη σουλφονυλουρία Eξενατίδη 20 μg/ημέρα 2 ή 3 άλλα υπογλυκαιμικά δισκία Γλαργινική ινσουλίνη 2 ή 3 άλλα υπογλυκαιμικά δισκία Αριθμός ασθενών 253 248 282 267 118 116 Φύλο [n(%)] Άνδρες Γυναίκες (53) (47) (49) (51) (55) (45) (56,6) (43,4) 83 (70,3) 35 (29,7) 77 (66,4) 23 (33,6) Μέσος όρος ηλικίας [έτη(sd)] Μέσος όρος A1C [%(sd)] 59 (9) 8,6 (1,0) 58 (9) 8,6 (1,1) 59,8 (8,8) 8,2 (1,0) 58,0 (9,5) 8,3 (1,0) 56,8 (10,2) 8,65 (0,68) 56,2 (7,9) 8,48 (0,66) Aschner 2006 71 24 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα 238 Placebo 253 136 (57,1) 102 (42,9) 130 (51,4) 123 (48,6) 53,4 (9,5) 8,0 (0,9) 54,3 (10,1) 8,0 (0,8) Raz 2006 68 18 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα 205 Placebo 110 110 (53,7) 95 (46,3) 69 (62,7) 41 (37,3) 54,5 (10,0) 8,0 (0,8) 55,5 (10,1) 8,0 (0,9) Hanefeld 2007 65 12 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα 110 Placebo 111 61 (55,5) 49 (44,5) 56,0 (7,9) 7,8 (0,9) 70 (63,1) 41 (36,9) 55,9 (9,3) 7,6 (0,9) Nonaka 2008 66 12 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα 75 Placebo 76 45 (60) 30 (40) 50 (66) 26 (34) 55,6 (8,6) 7,5 (0,9) 55,0 (8,0) 7,7 (0,9)

24 Πίνακας Ι. Χαρακτηριστικά των μελετών και αρχική κατάσταση (baseline) των ασθενών (συνέχεια) Μελέτη Διάρκεια παρέμβασης (εβδομάδες) Παρεμβάσεις Αριθμός ασθενών Φύλο [n(%)] Άνδρες Γυναίκες Μέσος όρος ηλικίας [έτη(sd)] Μέσος όρος A1C [%(sd)] Mohan 2009 69 18 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα 352 Placebo 178 200 (57) 152 (43) 106 (60) 72 (40) 50,9 (9,3) 8,7 (1,0) 50,9 (9,3) 8,8 (1,1) Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα 179 93 (52) 86 (48) 53,3 (10,2) 8,9 (1,0) Goldstein 2007 72 24 Placebo 176 93 (52,8) 83 (47,2) 53,6 (10,0) 8,7 (1,0) Μετφορμίνη 182 82 (45,1) 100 (54,9) 53,2 (9,6) 8,7 (0,9) Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα 124 65 (52,4) 59 (47,6) 55,1 (9,8) 7,8 (1,0) Scott 2007 67 12 Placebo 125 78 (62,4) 47 (37,6) 55,3 (9,7) 7,9 (1,0) Γλιπιζίδη 123 70 (56,9) 53 (43,1) 54,7 (10,7) 7,9 (1,0) Williams- Herman 2009 80 54 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα 179 Μετφορμίνη 182 93 (52) 86 (48) 82 (45,1) 100 (54,9) 53,3 (10,2) 8,9 (1,0) 53,2 (9,6) 8,7 (0,9) Aschner 2010 73 24 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα 455 Μετφορμίνη 439 217 (48) 238 (52) 194 (44) 245 (56) 56,3 (10,7) 7,2 (0,7) 55,7 (10,3) 7,2 (0,7) Rosenstock 2006 74 24 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα πιογλιταζόνη Placebo πιογλιταζόνη 175 178 93 (53,1) 82 (46,9) 103 (57,9) 74 (42,1) 55,6 (10,4) 8,1 (0,8) 56,9 (11,1) 8,0 (0,8) Charbonnel 2006 75 24 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα μετφορμίνη Placebo μετφορμίνη 464 237 259 (55,8) 205 (44,2) 141 (59,5) 96 (40,5) 54,4 (10,4) 8,0 (0,8) 54,7 (9,7) 8,0 (0,8)

25 Πίνακας Ι. Χαρακτηριστικά των μελετών και αρχική κατάσταση (baseline) των ασθενών (συνέχεια) Μελέτη Διάρκεια παρέμβασης (εβδομάδες) Παρεμβάσεις Αριθμός ασθενών Φύλο [n(%)] Άνδρες Γυναίκες Μέσος όρος ηλικίας [έτη(sd)] Μέσος όρος A1C [%(sd)] Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα γλιμεπιρίδη 106 56 (52,8) 50 (47,2) 54,4 (10,3) 8,4 (0,8) Hermansen 2007 76 24 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα γλιμεπιρίδη μετφορμίνη Placebo γλιμεπιρίδη 116 106 61 (52,6) 55 (47,4) 58 (54,7) 48 (45,3) 56,6 (8,8) 8,3 (0,7) 55,2 (10,2) 8,4 (0,8) Placebo γλιμεπιρίδη μετφορμίνη 113 59 (52,2) 54 (47,8) 57,7 (8,9) 8,3 (0,7) Raz 2008 78 30 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα μετφορμίνη 96 49 (51) 47 (49) 53,6 (9,5) 9,3 (0,9) Placebo μετφορμίνη 94 39 (41,5) 55 (58,5) 56,1 (9,5) 9,1 (0,8) Vilsboll 2010 77 24 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα ινσουλίνη ± μετφορμίνη Placebo ινσουλίνη ± μετφορμίνη 322 319 157 (49) 166 (51) 169 (53) 150 (47) 58,3 (9,1) 8,7 (0,9) 57,2 (9,3) 8,6 (0,9) Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα μετφορμίνη 94 52 (55) 42 (45) 55,2 (9,8) 7,8 (1,0) Scott 2008 70 18 Placebo μετφορμίνη 92 54 (59) 38 (41) 55,3 (9,3) 7,7 (0,9) Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα ροσιγλιταζόνη 87 55 (63) 32 (37) 54,8 (10,5) 7,7 (0,8) Nauck 2007 b 79 52 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα μετφορμίνη Γλιπιζίδη μετφορμίνη 588 584 336 (57,1) 252 (42,9) 358 (61,3) 226 (38,7) 56,8 (9,3) 7,7 (0,9) 56,6 (9,8) 7,6 (0,9)

26 5.3. Αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών Η αξιολόγηση της ποιότητας των επιλεγμένων μελετών παρουσιάζεται στις εικόνες 2 και 3. Διαδικασία τυχαιοποίησης (Adequate sequence generation) Εννέα μελέτες (δύο με εξενατίδη 58, 60 και επτά με σιταγλιπτίνη 67, 69, 73, 76-78, 80 ) αναφέρουν επαρκή διαδικασία τυχαιοποίησης μέσω χρήσης προγράμματος ηλεκτρονικού υπολογιστή. Απόκρυψη κατανομής (Allocation concealment) Η διαδικασία με την οποία επιτεύχθηκε η απόκρυψη κατανομής αναφέρεται μόνο σε δύο μελέτες 58, 69. Τυφλοποίηση (Blinding) Όλες οι μελέτες με τη σιταγλιπτίνη αναφέρουν ότι ήταν διπλά τυφλές (double blind). Οι μελέτες με εξενατίδη ήταν διπλά τυφλές, εκτός από τρεις 59-60, 64 οι οποίες συγκρίνανε την εξενατίδη με ινσουλίνη και ήταν ανοικτής επισήμανσης (open-label). Εικόνα 2. Συνοπτική παρουσίαση της αξιολόγησης ποιότητας των μελετών Adequate sequence generation Allocation concealment Blinding 0% 25% 50% 75% 100% Yes (low risk of bias) Unclear No (high risk of bias)

27 Εικόνα 3. Αναλυτική παρουσίαση της αξιολόγησης ποιότητας των μελετών Adequate sequence generation Allocation concealment Blinding Aschner 2006 Aschner 2010 Buse 2004 Charbonnel 2006 Davies 2009 DeFronzo 2005 Gao 2009 Goldstein 2007 Hanefeld 2007 Heine 2005 Hermansen 2007 Kadowaki 2009 Kendall 2005 Mohan 2009 Moretto 2008 Nauck 2007 a Nauck 2007 b Nonaka 2008 Raz 2006 Raz 2008 Rosenstock 2006 Scott 2007 Scott 2008 Vilsboll 2010 Williams-Herman 2009 Zinman 2007

28 5.4. Αποτελέσματα μεταανάλυσης Εξενατίδη Μεταβολή στην A1C Η ελάττωση της A1C από το baseline μέχρι το endpoint ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή στους οποίους προστέθηκε εξενατίδη συγκριτικά με αυτούς στους οποίους προστέθηκε placebo (weighted mean A1C difference=-1 95%CI =-1,17 με -0,83 P<0,001) (Εικόνα 4). Η παραπάνω σύγκριση παρουσίασε σημαντική ετερογένεια (I 2 =65%), η οποία εξαλείφθηκε (I 2 =0%) μετά από αφαίρεση της μελέτης των Kadowaki et al 56, η οποία αφορούσε Ιάπωνες ασθενείς και είχε μικρό μέγεθος δείγματος. Συγκρίνοντας την προσθήκη εξενατίδης με την προσθήκη ινσουλίνης σε προϋπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ως προς την ελάττωση της A1C μεταξύ των δύο ομάδων (Εικόνα 4). Εμφάνιση υπογλυκαιμίας και διακοπή θεραπείας εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών Η πιθανότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς με προϋπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή που έλαβαν εξενατίδη συγκριτικά με την αντίστοιχη ομάδα ελέγχου που έλαβε placebo (Risk Ratio-RR=3,02 95%CI=1,74 με 5,21) (Εικόνα 5). Το αποτέλεσμα αυτό περιέχει σημαντική ετερογένεια (I 2 =73%), η οποία μπορεί να δικαιολογηθεί από το γεγονός ότι ο ορισμός της υπογλυκαιμίας δεν ήταν κοινός σε όλες τις μελέτες. Δεν εφαρμόστηκε ποσοτική σύγκριση της εξενατίδης με την ινσουλίνη ως προς την εμφάνιση υπογλυκαιμίας, 60, 64 διότι οι δύο από τις τρεις σχετικές μελέτες δεν ανέφεραν τον αριθμό ασθενών με υπογλυκαιμία, αλλά ανθρωπο-έτη (patient-years). Η πιθανότητα διακοπής της θεραπείας εξαιτίας ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν placebo (RR= 4,02 95%CI=2,25 με 7,18 I 2 =24%) και με αυτούς που έλαβαν ινσουλίνη (RR= 7,60 95%CI=1,10 με 52,64 I 2 =75%) (Εικόνα 6).

29 Εικόνα 4. Σύγκριση 1.1: Εξενατίδη με ομάδα ελέγχου (control) Μεταβολή στη A1C Exenatide 20 μg daily Control Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI 1.1.1 Add-on to other hypoglycemic agent: Exenatide versus placebo Buse 2004 DeFronzo 2005 Gao 2009 Kadowaki 2009 Kendall 2005 Zinman 2007 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.03; Chi² = 14.17, df = 5 (P = 0.01); I² = 65% Test for overall effect: Z = 11.50 (P < 0.00001) 1.1.2 Add-on to other hypoglycemic agent: Exenatide versus another hypoglycemic combination Davies 2009 Heine 2005 Nauck 2007 a Subtotal (95% CI) -0.86-0.86-1.2-1.4-0.88-0.89-1.25-1 -1.04 1.25 1.17 0.78 0.61 1.24 0.97 0.89 0.99 1.11 129 113 234 37 241 117 871 98 275 253 626 0.12 0-0.4 0.02 0.12 0.09-1.26-1.05-0.89 1 1.13 1.16 0.63 1.24 1.02 0.91 0.97 0.94 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 2.70, df = 2 (P = 0.26); I² = 26% Test for overall effect: Z = 0.49 (P = 0.62) 123 113 232 40 247 105 860 102 260 248 610 15.4% 14.5% 20.3% 15.5% 18.2% 16.1% 100.0% 22.2% 41.1% 36.7% 100.0% -0.98 [-1.26, -0.70] -0.86 [-1.16, -0.56] -0.80 [-0.98, -0.62] -1.42 [-1.70, -1.14] -1.00 [-1.22, -0.78] -0.98 [-1.24, -0.72] -1.00 [-1.17, -0.83] 0.01 [-0.24, 0.26] 0.05 [-0.12, 0.22] -0.15 [-0.33, 0.03] -0.03 [-0.16, 0.10] -2-1 0 1 2 Favours Exenatide Favours control Εικόνα 5. Σύγκριση 1.2: Εξενατίδη με ομάδα ελέγχου (control) Αριθμός ασθενών που εμφάνισαν υπογλυκαιμικό επεισόδιο Exenatide 20 μg daily Control Risk Ratio Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI 1.2.1 Add-on to other hypoglycemic agent: Exenatide versus placebo Buse 2004 DeFronzo 2005 Gao 2009 Kadowaki 2009 Kendall 2005 Zinman 2007 Subtotal (95% CI) Total events 46 6 83 20 67 13 129 113 234 37 241 121 875 4 6 21 4 31 8 123 113 232 40 247 112 867 235 74 Heterogeneity: Tau² = 0.31; Chi² = 18.58, df = 5 (P = 0.002); I² = 73% Test for overall effect: Z = 3.95 (P < 0.0001) 13.8% 12.5% 21.6% 14.0% 22.4% 15.8% 100.0% 10.97 [4.07, 29.55] 1.00 [0.33, 3.01] 3.92 [2.52, 6.10] 5.41 [2.04, 14.34] 2.22 [1.50, 3.26] 1.50 [0.65, 3.49] 3.02 [1.74, 5.21] 0.02 0.1 1 10 50 Favours Exenatide Favours control

30 Εικόνα 6. Σύγκριση 1.3: Εξενατίδη με ομάδα ελέγχου (control) Αριθμός ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας ανεπιθύμητης ενέργειας Exenatide 20 μg daily Control Risk Ratio Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI 1.3.1 Add-on to other hypoglycemic agent: Exenatide versus placebo Buse 2004 DeFronzo 2005 Gao 2009 Kadowaki 2009 Kendall 2005 Zinman 2007 Subtotal (95% CI) Total events 90 22 Heterogeneity: Tau² = 0.12; Chi² = 6.55, df = 5 (P = 0.26); I² = 24% Test for overall effect: Z = 4.70 (P < 0.00001) 1.3.2 Add-on to other hypoglycemic agent: Exenatide versus another hypoglycemic combination Davies 2009 Heine 2005 Nauck 2007 a Subtotal (95% CI) Total events 13 8 23 5 22 19 7 27 20 129 113 234 37 241 121 875 118 282 253 653 4 1 3 1 11 2 54 6 Heterogeneity: Tau² = 2.10; Chi² = 8.05, df = 2 (P = 0.02); I² = 75% Test for overall effect: Z = 2.05 (P = 0.04) 4 2 0 123 113 232 40 247 112 867 116 267 248 631 20.1% 7.1% 17.8% 6.9% 34.8% 13.3% 100.0% 39.4% 37.1% 23.5% 100.0% 3.10 [1.04, 9.25] 8.00 [1.02, 62.92] 7.60 [2.31, 24.97] 5.41 [0.66, 44.14] 2.05 [1.02, 4.13] 8.79 [2.10, 36.90] 4.02 [2.25, 7.18] 1.72 [0.52, 5.72] 12.78 [3.07, 53.23] 40.19 [2.44, 660.93] 7.60 [1.10, 52.64] 0.02 0.1 1 10 50 Favours Exenatide Favours control Σιταγλιπτίνη Μεταβολή στην A1C Η ελάττωση της A1C ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία σε σύγκριση με αυτούς στους οποίους χορηγήθηκε placebo (weighted mean A1C difference=-0,80 95%CI=-0,93 με -0,66 P<0,001 I 2 =66%) (Εικόνα 7). Η ετερογένεια που παρουσιάστηκε σε αυτήν τη σύγκριση περιορίστηκε σε μεγάλο βαθμό (I 2 =25%) μετά την αφαίρεση των μελετών Nonaka et al 66 και Mohan et al 69, οι οποίες περιλάμβαναν ασθενείς ασιατικής καταγωγής (Ιάπωνες, Κινέζους, Ινδούς και Κορεάτες). Παρομοίως, συγκρίνοντας τη σιταγλιπτίνη με placebo ως προσθήκη σε προϋπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή, η μείωση της A1C ήταν στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη στην ομάδα σιταγλιπτίνης (weighted mean A1C difference=-0,67 95%CI=-0,77 με -0,57 P<0,001 I 2 =45%) (Εικόνα 7).

31 Εμφάνιση υπογλυκαιμίας και διακοπή θεραπείας εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών Η πιθανότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντική διαφορά στη σύγκριση σιταγλιπτίνης με placebo είτε ως μονοθεραπεία (RR=1,43 95%CI=0,52 με 3,90 P=0,06 I 2 =0%), είτε ως επιπρόσθετη αντιδιαβητική αγωγή (RR=2,01 95%CI=0,98 με 4,12 P=0,06 I 2 =45%) (Εικόνα 8). Η σιταγλιπτίνη παρουσίασε λίγο μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας κατά τη σύγκρισή της με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα, κυρίως με μετφορμίνη, (RR=0,38 95%CI=0,14 με 1,03), αλλά το εύρημα αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό (P=0,06) (Εικόνα 8). Η πιθανότητα διακοπής της θεραπείας εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν στατιστικά σημαντικά μικρότερη στους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία σιταγλιπτίνης συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν άλλη αντιδιαβητική αγωγή (RR=0,57 95%CI=0,33 με 0,97 P=0,04 I 2 =0%) (Εικόνα 9). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά, ως προς την πιθανότητα διακοπής εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών, σε καμιά από τις υπόλοιπες τρεις συγκρίσεις (Εικόνα 9). Εικόνα 7. Σύγκριση 2.1: Σιταγλιπτίνη με ομάδα ελέγχου (control) Μεταβολή στη A1C Sitagliptin Control Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Random, 95% CI Year IV, Random, 95% CI 2.1.1 Monotherapy: Sitagliptin versus placebo Aschner 2006 Raz 2006 Scott 2007 Hanefeld 2007 Goldstein 2007 Nonaka 2008 Mohan 2009 Subtotal (95% CI) -0.61-0.48-0.54-0.44-0.66-0.65-0.7 0.97 0.92 0.79 0.74 1.11 0.66 0.94 229 193 121 106 175 75 339 1238 0.18 0.12 0.23 0.12 0.17 0.41 0.3 0.96 0.91 0.76 0.74 1.08 0.66 1.32 244 103 121 107 165 75 169 984 Heterogeneity: Tau² = 0.02; Chi² = 17.88, df = 6 (P = 0.007); I² = 66% Test for overall effect: Z = 11.64 (P < 0.00001) 15.9% 13.8% 14.9% 14.7% 13.1% 14.1% 13.6% 100.0% -0.79 [-0.96, -0.62] -0.60 [-0.82, -0.38] -0.77 [-0.97, -0.57] -0.56 [-0.76, -0.36] -0.83 [-1.06, -0.60] -1.06 [-1.27, -0.85] -1.00 [-1.22, -0.78] -0.80 [-0.93, -0.66] 2006 2006 2007 2007 2007 2008 2009 2.1.2 Monotherapy: Sitagliptin versus other hypoglycemic agent Scott 2007 Goldstein 2007 Williams-Herman 2009 Aschner 2010 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.02; Chi² = 10.93, df = 3 (P = 0.01); I² = 73% Test for overall effect: Z = 3.62 (P = 0.0003) 2.1.3 Add-on to other hypoglycemic agent: Sitagliptin versus placebo Charbonnel 2006 Rosenstock 2006 Hermansen 2007 Hermansen 2007 Raz 2008 Scott 2008 Vilsboll 2010 Subtotal (95% CI) -0.54-0.66-0.8-0.38-0.67-0.85-0.59-0.3-1 -0.73-0.6 0.79 1.11 1.05 0.63 1.09 0.85 0.82 0.93 1.49 0.66 0.89 121 175 106 512 914 453 163 115 102 95 91 305 1324-0.76-1.13-1.3-0.55-0.02-0.15 0.3 0.27 0-0.22 0 0.78 1.09 0.89 0.63 0.95 0.84 0.81 0.93 1.22 0.67 0.9 119 177 134 498 928 224 174 105 103 92 88 312 1098 Heterogeneity: Tau² = 0.01; Chi² = 10.95, df = 6 (P = 0.09); I² = 45% Test for overall effect: Z = 12.83 (P < 0.00001) 24.2% 21.8% 20.3% 33.6% 100.0% 18.3% 16.3% 13.4% 10.9% 5.7% 15.1% 20.3% 100.0% 0.22 [0.02, 0.42] 0.47 [0.24, 0.70] 0.50 [0.25, 0.75] 0.17 [0.09, 0.25] 0.31 [0.14, 0.48] -0.65 [-0.81, -0.49] -0.70 [-0.88, -0.52] -0.89 [-1.11, -0.67] -0.57 [-0.82, -0.32] -1.00 [-1.39, -0.61] -0.51 [-0.70, -0.32] -0.60 [-0.74, -0.46] -0.67 [-0.77, -0.57] 2007 2007 2009 2010 2006 2006 2007 2007 2008 2008 2010 2.1.4 Add-on to other hypoglycemic agent: Sitagliptin versus another hypoglycemic combination Nauck 2007 b Scott 2008 Subtotal (95% CI) -0.67-0.73 0.8 0.66 382 91 473-0.67-0.79 0.83 0.64 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.28, df = 1 (P = 0.60); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.31 (P = 0.75) 411 87 498 73.9% 26.1% 100.0% 0.00 [-0.11, 0.11] 0.06 [-0.13, 0.25] 0.02 [-0.08, 0.11] 2007 2008-2 -1 0 1 2 Favours Sitagliptin Favours control

32 Εικόνα 8. Σύγκριση 2.2: Σιταγλιπτίνη με ομάδα ελέγχου (control) Αριθμός ασθενών που εμφάνισαν υπογλυκαιμικό επεισόδιο Sitagliptin Control Risk Ratio Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI 2.2.1 Monotherapy: Sitagliptin versus placebo Aschner 2006 Goldstein 2007 Hanefeld 2007 Mohan 2009 Nonaka 2008 Raz 2006 Scott 2007 Subtotal (95% CI) Total events 3 1 2 0 0 3 2 238 179 110 352 75 205 122 1281 11 6 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 1.87, df = 4 (P = 0.76); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.69 (P = 0.49) 2 1 0 0 0 0 3 253 176 111 178 76 110 125 1029 31.9% 13.2% 11.1% 11.6% 32.2% 100.0% 1.59 [0.27, 9.46] 0.98 [0.06, 15.60] 5.05 [0.24, 103.90] Not estimable Not estimable 3.77 [0.20, 72.37] 0.68 [0.12, 4.02] 1.43 [0.52, 3.90] 2.2.2 Monotherapy: Sitagliptin versus other hypoglycemic agent Aschner 2010 Goldstein 2007 Scott 2007 Williams-Herman 2009 Subtotal (95% CI) Total events 9 1 2 2 528 179 122 179 1008 17 2 21 2 522 182 123 182 1009 41.6% 13.6% 26.5% 18.3% 100.0% 14 42 Heterogeneity: Tau² = 0.48; Chi² = 5.52, df = 3 (P = 0.14); I² = 46% Test for overall effect: Z = 1.89 (P = 0.06) 0.52 [0.24, 1.16] 0.51 [0.05, 5.56] 0.10 [0.02, 0.40] 1.02 [0.14, 7.14] 0.38 [0.14, 1.03] 2.2.3 Add-on to other hypoglycemic agent: Sitagliptin versus placebo Charbonnel 2006 Hermansen 2007 Hermansen 2007 Raz 2008 Rosenstock 2006 Scott 2008 Vilsboll 2010 Subtotal (95% CI) Total events 192 87 Heterogeneity: Tau² = 0.35; Chi² = 10.90, df = 6 (P = 0.09); I² = 45% Test for overall effect: Z = 1.90 (P = 0.06) 2.2.4 Add-on to other hypoglycemic agent: Sitagliptin versus another hypoglycemic combination Nauck 2007 b Scott 2008 Subtotal (95% CI) Total events 6 8 19 1 2 1 155 29 1 464 106 116 96 175 94 322 1373 588 94 682 5 3 1 0 0 2 76 187 1 237 106 113 94 178 91 319 1138 584 87 671 19.0% 17.1% 9.7% 4.5% 4.9% 7.4% 37.3% 100.0% 80.2% 19.8% 100.0% 30 188 Heterogeneity: Tau² = 0.60; Chi² = 1.60, df = 1 (P = 0.21); I² = 37% Test for overall effect: Z = 2.12 (P = 0.03) 0.61 [0.19, 1.99] 2.67 [0.73, 9.78] 18.51 [2.52, 135.96] 2.94 [0.12, 71.23] 5.09 [0.25, 105.17] 0.48 [0.04, 5.25] 2.02 [1.61, 2.53] 2.01 [0.98, 4.12] 0.15 [0.11, 0.22] 0.93 [0.06, 14.57] 0.22 [0.05, 0.89] 0.02 0.1 1 10 50 Favours Sitagliptin Favours control