ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2005-2006 ΑΡΙΘΜ. 1791

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΠΑΠΑ ΗΜΗΤΡΙΟΥ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2005-2006 ΑΡΙΘΜ. 1791 ιάκριση αδενωµατώδους όζου από θυλακιώδες νεόπλασµα θυρεοειδούς αδένα σε υλικό βιοψίας µε λεπτή βελόνη Μορφολογικά κυτταρολογικά κριτήρια µορφοµετρική µελέτη ΖΑΧΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΑ Ιατρός Κυτταρολόγος Επιµελήτρια Ιπποκράτειο Νοσ. Θεσσαλονίκης Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2006

H ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΝΕΝΟΠΟΥΛΟΥ ΕΛΕΝΗ - ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΡΕΤΤΟΥ ΕΛΕΝΗ.- ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΖΑΡΑΜΠΟΥΚΑΣ ΘΩΜΑΣ.- ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΝΕΝΟΠΟΥΛΟΥ ΕΛΕΝΗ - ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΡΕΤΤΟΥ ΕΛΕΝΗ.- ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΖΑΡΑΜΠΟΥΚΑΣ ΘΩΜΑΣ.- ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΠΑ ΗΜΗΤΡΙΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ.- ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΑΜΒΡΟΣ ΟΡΕΣΤΗΣ.- ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΙΩΒΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ.- ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΤΟΚΜΕΤΖΙΟΓΛΟΥ ΙΩΑΝΝΗΣ -. ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΜΠΟΝΤΗΣ

4

5 Στην οικογένειά µου, τον Βασίλη, τον Χρήστο και τον Οδυσσέα.

6

3 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 5 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7 ΑΝΑΤΟΜΙΑ.7 ιαταραχές εµβρυολογικής ανάπτυξης 9 ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ 10 ΙΣΤΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΠΑΘΟΦΥΣΟΛΟΓΙΑ..12 ΜΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΘΥΡΕΟΕΙ ΟΥΣ Α ΕΝΑ..15 Επιδηµιολογία καλοήθων αλλοιώσεων θυρεοειδούς αδένα 22 ΟΓΚΟΙ ΘΥΡΕΟΕΙ ΟΥΣ Α ΕΝΑ 23 Θυλακιώδες αδένωµα 23 Θηλώδες καρκίνωµα 26 Θυλακιώδες καρκίνωµα 35 Ογκοκυτταρικοί όγκοι 39 Χαµηλης διαφοροποίησης, νησιδοειδές καρκίνωµα 41 Αδιαφοροποίητο καρκίνωµα 42 Μυελοειδές καρκίνωµα 44 Επιδηµιολογία κακοήθων αλλοιώσεων θυρεοειδούς αδένα 46 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 47 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΘΟ ΟΙ..47 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 61 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 97 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ....107 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ 111

4

5 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η αναρροφητική βιοψία µε λεπτή βελόνη του θυρεοειδούς αδένα (Θ.Α), ως γρήγορη και χαµηλού κόστους εξέταση, έχει ευρέως χρησιµοποιηθεί, και σήµερα αναδεικνύεται ως η πιο άµεση και ακριβής διαγνωστική προσέγγιση των αλλοιώσεων του Θ.Α. Μεγάλος περιορισµός της µεθόδου έγκειται στη δυσκολία διαφορικής διάγνωσης ανάµεσα σε υπερπλαστικό αδενωµατώδη όζο και θυλακιώδες νεόπλασµα, που εδώ και δεκαετίες βρίσκεται στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος. Στις µεθόδους που µπορεί να συνεισφέρουν στην κυτταρολογική εκτίµηση των αλλοιώσεων, περιλαµβάνεται και η µορφοµετρία, δεδοµένου ότι, οι µορφοµετρικές ποσοτικές παράµετροι προσφέρουν πληροφορίες, η εκτίµηση των οποίων συµβάλλει στην ακριβέστερη διάγνωση. Η χρήση των ηλεκτρονικών υπολογιστών και των συστηµάτων ανάλυσης εικόνας, συνέβαλε όχι µόνο στην ταχύτερη και ασφαλέστερη µορφοµετρική εκτίµηση, αλλά και σε µετρήσεις που µόνο µε αυτά τα προγράµµατα θα µπορούσαν να πραγµατοποιηθούν. Στη µελέτη αυτή συνδυάσαµε τα αυστηρά κυτταροµορφολογικά κριτήρια και την ποσοτική εκτίµηση των παραµέτρων των πυρήνων, µε το σύστηµα ανάλυσης εικόνας, µε σκοπό την υψηλότερη διαγνωστική ακρίβεια της αναρροφητικής βιοψίας στον προεγχειρητικό έλεγχο του Θ.Α. Από ένα σύνολο 3593 ασθενών κατά την διάρκεια της τελευταίας εξαετίας έγινε αυστηρή επιλογή σε 135, στους οποίους αφενός µεν η κυτταρολογική διάγνωση έθετε πρόβληµα διαφορικής διάγνωσης υπερπλαστικού αδενωµατώδους όζου από θυλακιώδες νεόπλασµα, αφετέρου δε, υπήρχε δυνατότητα ιστολογικής συσχέτισης η οποία αποτελεί και το χρυσό κανόνα (gold standard).

6 Από τη θέση αυτή νιώθω την ανάγκη να ευχαριστήσω όλους εκείνους που συνέβαλαν στην ολοκλήρωση της διατριβής αυτής. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Παπαδηµητρίου, που µου έδωσε την ευκαιρία να ασχοληθώ µε ένα τόσο ενδιαφέρον θέµα. Ευχαριστώ τον κ. Γεώργιο Καρκαβέλα αναπληρωτή καθηγητή για την πολύτιµη βοήθειά του στην µορφοµετρική µελέτη του υλικού. Ευχαριστώ τα µέλη της συµβουλευτικής επιτροπής κ. Ελένη Νενοπούλου, κ. Ελένη Βρεττού,και κ. Θωµά Ζαραµπούκα, για την συνεχή υποστήριξή τους, τις παροτρύνσεις τους και τις πολύτιµες υποδείξεις τους. Ευχαριστώ τον κ. Κώστα Τζάνα για την επεξεργασία και την απεικόνιση των στατιστικών δεδοµένων. Ευχαριστώ επίσης την κ. Μαρία Λεοντσίνη διευθύντρια του παθολογοανατοµικού εργαστηρίου του Ιπποκράτειου νοσοκοµείου Θεσσαλονίκης, για την βοήθειά της στην συλλογή του υλικού.

7 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Ο θυρεοειδής αδένας Θ.Α είναι ένας ενδοκρινής αδένας ο οποίος προέρχεται εµβρυολογικά από εκκόλπωση του τοιχώµατος του φάρυγγα. Κατά την κάθοδο του αδένα προς την τελική του θέση, δηµιουργείται ο λεγόµενος θυρεογλωσσικός πόρος, τµήµατα του οποίου εξακολουθούν να υφίστανται και σε µερικά ενήλικα άτοµα. Η εξέλιξη του αδένα αυτού κατά την ενδοµήτρια ζωή, εξαρτάται και από την παράλληλη ανάπτυξη της αδενοϋπόφυσης του εµβρύου και ειδικότερα από την εκ µέρους της, παραγωγή της θυρεοτρόπου ορµόνης, thyroid stimulating hormone, (ΤSH). Ο Θ.Α αντιστοιχεί ουσιαστικά στο υπόλειµµα του πεπτικού αδένα του οποίου όµως η λειτουργία έχει εµφανίσει µια ειδική εξαλλαγή. ΑΝΑΤΟΜΙΑ Ο Θ.Α είναι ένας από τους µεγαλύτερους ενδοκρινείς αδένες, ζυγίζει 2gr κατά την γέννηση, το βάρος του φτάνει τα 18-20 gr στον ενήλικα, και αποτελείται από δύο λοβούς οι οποίοι περιβάλλονται από κάψα. Οι λοβοί συνδέονται µεταξύ τους µε λεπτή ζώνη ιστού, τον ισθµό, ο οποίος βρίσκεται κάτω από τον κρικοειδή χόνδρο και υπέρκειται του δεύτερου και τρίτου χόνδρινου ηµικρίκιου της τραχείας. Πολλές φορές υπάρχει και o πυραµοειδής λοβός (23-68% των ασθενών) ο οποίος βρίσκεται στη µέση γραµµή και εκτείνεται προς τα επάνω, έως το υοειδές οστούν, υποδηλώνοντας έτσι την εµβρυολογική οδό διάπλασης του θυρεοειδούς. Ο φυσιολογικός όγκος είναι 10-30 ml, είναι ελαφρώς µεγαλύτερος στις γυναίκες, διογκώνεται ελαφρώς κατά την εφηβεία, την κύηση, το θηλασµό καθώς και κατά το δεύτερο ήµισυ του καταµήνιου κύκλου 1,2. Η διόγκωση του θυρεοειδούς αδένα µπορεί να φτάσει σε ακραίες καταστάσεις και σε

8 βάρος αρκετών εκατοντάδων gr. Υπάρχουν φυσιολογικές παραλλαγές του Θ.Α σε σχήµα, µέγεθος, θέση και απεικόνιση. Είναι δυνατόν να προέχει ο ισθµός, ή ο πυραµοειδής λοβός, ο ένας λοβός να απουσιάζει ή ο ένας να είναι µεγαλύτερος από τον άλλον, ή τέλος να παρουσιάζει λοβιώσεις που οµοιάζουν µε όζους. Ο Θ.Α υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν είναι ψηλαφητός, βρίσκεται στο κατώτερο µέρος του τραχήλου, µπροστά και πλάγια της τραχείας την οποία και υπερκαλύπτει. Ο Θ.Α αιµατώνεται από την άνω θυρεοειδική αρτηρία, κλάδο της έξω καρωτίδας και από την κάτω θυρεοειδική, κλάδο της υποκλειδίου. Η αιµάτωσή του είναι µεγάλη, υπολογίζεται σε 4-6ml/min/gr και είναι διπλάσια του νεφρού 3ml/min/gr. Ο δεξιός λοβός έχει πλουσιότερη αιµάτωση από τον αριστερό, συνήθως είναι µεγαλύτερος και αναπτύσσει πιο συχνά όζους. Oι άνω και µέσες φλέβες εκβάλλουν στην έξω σφαγίτιδα, ενώ η κάτω θυρεοειδική στην βραγχιοκεφαλική. Ο Θ.Α περικλείεται από δύο κάψες συνδετικού ιστού. Η εξωτερική δεν αφορίζεται καλώς και συντελεί στην πρόσφυση του θυρεοειδούς στην τραχεία. Τα δύο ζεύγη των παραθυρεοειδών αδένων βρίσκονται στην οπίσθια επιφάνεια του Θ.Α, ανάµεσα στις δύο κάψες. Από την εσωτερική κάψα, η οποία αποτελείται από χαλαρό συνδετικό ιστό, εξορµούν ινώδεις δεσµίδες τα διαφραγµάτια, τα οποία γίνονται σταδιακά λεπτότερα και φτάνουν σε όλα τα θυλάκια διαχωρίζοντας το ένα από το άλλο, µε λεπτό συνδετικό ιστό αποτελούµενο κυρίως από δικτυωτές ίνες. Η κάψα συχνά εµφανίζεται να έχει ατέλειες µέσω των οποίων τα θυλάκια επεκτείνονται στους γύρω περιθυρεοειδικούς ιστούς, ή µπορεί να εµφανίζονται τέτοια θυλάκια ακόµα και σε ακέραια κάψα. Αυτή η ανατοµική ιδιαιτερότητα θα πρέπει να

9 λαµβάνεται υπ όψη. Φυσιολογικός θυρεοειδικός ιστός µπορεί να βρεθεί και πέρα από την κάψα, ακόµα και σε σκελετικούς µύες 9. Ο Θ.Α είναι πλούσιος σε λεµφικά τριχοειδή, τα οποία περιβάλλουν τα θυρεοειδικά θυλάκια και βρίσκονται κοντά στα παραθυλακιώδη κύτταρα. Το πλούσιο λεµφικό σύστηµα από το µεν ανώτερο τµήµα του Θ.Α παροχετεύεται στους έσω σφαγιτιδικούς λεµφαδένες, από το δε κατώτερο τµήµα του στους προ και παρατραχειακούς λεµφαδένες. Ο Θ.Α έχει διπλή νεύρωση. έχεται αδρενεργικές, µεταγαγγλιακές συµπαθητικές ίνες από τα ανώτερα και µέσα αυχενικά γάγγλια,τα οποία νευρώνουν τις αρτηρίες και τις φλέβες και µε τον τρόπο αυτό ελέγχουν την αιµάτωση του αδένα και σε πολύ µικρό βαθµό τα παρεγχυµατικά κύτταρα, καθώς και προγαγγλιακές παρασυµπαθητικές ίνες από το πνευµονογαστρικό νεύρο οι οποίες νευρώνουν επίσης τα αγγεία του αδένα, ρυθµίζουν την κυκλοφορία του αίµατος και εµµέσως επιδρούν στην εκκριτική του λειτουργία. Επίσης υπάρχουν αδρενεργά νεύρα που καταλήγουν στην βασική µεµβράνη. Πιστεύεται ότι τοπικά µαστοκύτταρα του διαµέσου ιστού ρυθµίζουν ορισµένες λειτουργίες. ιαταραχές εµβρυολογικής διάπλασης Υπολείµµατα θυρεοειδικού ιστού βρίσκονται κατά την διαδροµή του Θ.Α προς την τελική του θέση και µπορεί να συνδέονται µε κύστεις του θυρεογλωσσικού πόρου, ή µε τον πυραµοειδή λοβό. Η πιο συχνή εντόπιση είναι η βάση της γλώσσας (10% περίπου των ανθρώπων) 80, όπου µπορεί να προκαλεί δυσκολία στην κατάποση ή απόφραξη της αναπνευστικής οδού η οποία σε µερικές περιπτώσεις αποβαίνει µοιραία.

10 Άλλες θέσεις έκτοπου θυρεοειδικού ιστού είναι στην υπογνάθια περιοχή, λάρυγγα, τραχεία, µεσοθωράκιο και καρδία 45, 46,.50. Ο κοινός παρονοµαστής είναι η εντόπισή τους κοντά στη µέση γραµµή, µε την πλειονότητα να εντοπίζεται στην περιοχή του Wofler,η οποία περιγράφεται από τους ανατόµους σαν ένα ισοσκελές τρίγωνο όπου τα άκρα του υπογνάθιου είναι η βάση και η κοιλότητα του αορτικού τόξου είναι η κορυφή. Όπως και στον γλωσσικό θυρεοειδή ο καρκίνος του θυρεοειδούς είναι συχνότερος σ αυτά τα υπολείµµατα. ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ Ο Θ.Α αποτελείται από δύο ξεχωριστά λειτουργικά και µορφολογικά συστήµατα. Τα κύρια ενδοκρινικά στοιχεία είναι τα θυλάκια µε θυλακιώδη επιθηλιακά κύτταρα ενδοδερµικής προέλευσης. Αυτά τα κύτταρα συνθέτουν τις ορµόνες τετραϊωδοθυρονίνη ή θυροξίνη (Τ 4 ) και τριιωδοθυρονίνη (Τ 3 ) οι οποίες διεγείρουν τον µεταβολικό ρυθµό. Το έλασσον ενδοκρινικό στοιχείο αντιπροσωπεύεται από τα νευροενδοκρινικά παραθυλακιώδη κύτταρα ή C κύτταρα, προερχόµενα από την νευρική ακρολοφία και τα οποία παράγουν καλσιτονίνη. Ο Θ.Α αποτελείται από λοβίδια που περικλείουν 20 έως 40 θυλάκια µεγέθους 50 έως 500 µικρών. Τα θυλάκια συνίστανται σε απλούς επιθηλιακούς στρογγύλους ή ωοειδείς σχηµατισµούς των οποίων ο αυλός περιέχει ένα ζελατινώδες υλικό, το κολλοειδές. Υπολογίζεται ότι ο φυσιολογικός Θ.Α περιέχει 3.000.000 θυλάκια, αριθµός που παραµένει σταθερός σε όλες τις ηλικίες. Τα θυρεοειδικά κύτταρα είναι διπολικά, επικαθήµενα στην βασική µεµβράνη σε ένα στοίχο γύρω από το κεντρικά ευρισκόµενο κολλοειδές, στην ελεύθερη

11 επιφάνεια έχουν µικρολάχνες, ενώ στο κυτταρόπλασµα υπάρχουν λυσοσώµατα, ενδοπλασµατικό δίκτυο, και µικρά µιτοχόνδρια. Ο διάµεσος χώρος περιέχει θυριδωτά τριχοειδή και ίνες κολλαγόνου. Η εµφάνιση των θυλακιωδών κυττάρων εξαρτάται από τη λειτουργική τους κατάσταση. Τα θυλακιώδη κύτταρα µπορεί να είναι αποπλατυσµένα όταν είναι ανενεργά, κυβοειδή όταν εκκρίνουν κολλοειδές και κυλινδρικά όταν επαναπορροφούν κολλοειδές. Σωληνώδη ή διακλαδιζόµενα θυλάκια είναι περισσότερο συχνά σε υπερπλασίες ή νεοπλασίες 110. Τα θυλάκια µπορεί να φτάσουν σε διάµετρο το 1 εκ. Μια χαρακτηριστική δοµή που εµφανίζεται φυσιολογικά αλλά πιο έντονα σε συνθήκες υπερπλασίας είναι το καλούµενο µοντέλο «Sanderson Polster». Αυτό είναι µια αρχιτεκτονική διάταξη κατά την οποία µικρά θυλάκια προβάλλουν στον αυλό µεγαλυτέρων. Τα C κύτταρα αποτελούν το 0,1% του όγκου του αδένα, βρίσκονται µονήρη ή σε µικρές οµάδες των 3-5 κυττάρων στο διάµεσο χώρο και µεταξύ των θυλακίων, χωριζόµενα απ αυτά µε βασική µεµβράνη, δύσκολα όµως αναγνωρίζονται χωρίς την βοήθεια της ανοσοϊστοχηµείας. Μεγαλύτερες οµάδων κυττάρων C βρίσκονται σε άτοµα άνω των 50 ετών. Τα φυσιολογικά θυρεοειδικά κύτταρα εκφράζουν ανοσοϊστοχηµικά θετικότητα στην θυρεοσφαιρίνη, τις χαµηλού µοριακού βάρους κερατίνες, τη βιµεντίνη και έχουν ορµονικούς υποδοχείς οιστρογόνων και προγεστερόνης.

12 ΙΣΤΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙ ΟΥΣ Α ΕΝΑ Ο Θ.Α εκκρίνει τις θυρεοειδικές ορµόνες θυροξίνη Τ 4 και τριιωδοθυρονίνη Τ 3, οι οποίες παίζουν ζωτικό ρόλο στην ανάπτυξη του εµβρύου και στο σύνολο σχεδόν των µεταβολικών λειτουργιών του ανθρώπου σε όλη την υπόλοιπη ζωή του. ιαφέρει από τους υπόλοιπους ενδοκρινείς αδένες διότι χρησιµοποιεί ιώδιο για την σύνθεση των ορµονών του και διότι αποθηκεύει µεγάλες ποσότητες ορµονών, τις οποίες εκκρίνει µε σταθερό ρυθµό, σε όλες τις φάσεις του ανθρώπινου βίου. Υπάρχει αρκετή ορµόνη για να καλύψει τον οργανισµό για πάνω από 10 µήνες. Το κολλοειδές συνίσταται κυρίως από µια γλυκοπρωτεϊνη, τη θυρεοσφαιρίνη µεγάλου Μ.Β (680.000). Στη µη ενεργό φάση τα θυλάκια µεγεθύνονται, συγκεντρώνουν περισσότερο κολλοειδές και τα θυλακιώδη κύτταρα γίνονται αποπλατυσµένα ή χαµηλά κυβοειδή. Στα ενεργά θυλάκια αυξάνεται το ύψος του θυλακιώδους επιθηλίου και ο αριθµός των κυττάρων στα τοιχώµατα του κάθε θυλακίου, παράλληλα, µειώνεται το µέγεθος των θυλακίων και η ποσότητα του κολλοειδούς, ενώ οι πυρήνες των κυττάρων πλησιάζουν στη βάση. Η φυσιολογική λειτουργία του Θ.Α είναι περίπλοκη και επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες όπως ορµονικούς, κυτταρικούς, ανοσολογικούς µηχανισµούς ακόµα δε και ψυχολογικούς. Η βασική λειτουργία του Θ.Α, που είναι η παραγωγή και έκκριση των θυρεοειδικών ορµονών, ρυθµίζεται βασικά από τον υποθάλαµο µέσω της υποθαλαµικής υποφυσιοτρόπου ορµόνης (TRH), από την υπόφυση, δια της θυρεοτρόπου ορµόνης TSH και δια της προσφοράς ιόντων ιωδίου από το πλάσµα. Η TRH επενεργεί στα θυρεοτρόπα κύτταρα της αδενοϋπόφυσης αυξάνοντας την έκκριση της TSH, η

13 οποία µε την σειρά της διεγείρει τον Θ.Α προς έκκριση θυροξίνης και τριιωδοθυρονίνης. Όταν οι ορµόνες του Θ.Α µειωθούν διεγείρεται η έκκριση της TSH από την αδενοϋπόφυση. Πετυχαίνεται έτσι µια οµοιοστατική ισορροπία που σκοπό έχει να διατηρήσει σταθερά τα επίπεδα της Τ 3 και της Τ 4 στον οργανισµό. Ο αρνητικός αναδραστικός µηχανισµός (negative feed back) περιλαµβάνει την πρόσθια αδενοϋπόφυση και τον υποθάλαµο. Η έκκριση της TSH αυξάνεται µετά από έκθεση στο ψύχος ενώ ελαττώνεται µε την αύξηση της θερµοκρασίας και τα στρεσσογόνα ερεθίσµατα. Η θυρεοτρόπος ορµόνη είναι ο µεγαλύτερος ρυθµιστής της ανατοµικής και λειτουργικής κατάστασης του ΘΑ. Οι θυρεοειδικές ορµόνες δρουν απευθείας στην αδενοϋπόφυση, αναστέλλοντας την παραγωγή της TSH, δρουν στον υποθάλαµο, όχι όµως τόσο έντονα, όσο στην αδενοϋπόφυση, αναστέλλοντας τη TRH, και επίσης δρουν ανασταλτικά στoν ίδιο το θυρεοειδή µε ένα µηχανισµό βραχείας αγκύλης (short-loop). Ο υποθάλαµος εκλύει όχι µόνο TRH αλλά και σωµατοστατίνη και ντοπαµίνη οι οποίες δρούν ανασταλτικά. Τα οιστρογόνα ευαισθητοποιούν την υπόφυση στην TRH ενώ τα γλυκοκορτικοειδή δρουν ανασταλτικά. Η παραγόµενη από την υπόφυση TSH συνδέεται µε γλυκοπρωτεϊνικούς υποδοχείς στην µεµβράνη των θυλακιωδών κυττάρων. Η σύνδεση αυτή επηρεάζεται από άλλες ορµόνες, όπως προστακυκλίνες και αντιθυρεοειδικά αντισώµατα. H TSH ενεργοποιεί την αδενύλ κυκλάση, αυξάνει την σύνθεση του c-amp που ενεργοποιεί την κρεατινοκινάση και προκαλεί αύξηση των ιόντων Ca++ στο κυτταρόπλασµα, µε αποτέλεσµα την ενεργοποίηση της συνθετικής δραστηριότητας των κυττάρων.

14 Η παραγωγή των θυρεοειδικών ορµονών συντελείται σε στάδια τα οποία περιλαµβάνουν: 1. έσµευση και µεταφορά ιόντων ιωδίου από την κυκλοφορία µέσω της κυτταρικής µεµβράνης. Η λειτουργία ρυθµίζεται από την TSH. 2. Σύνδεση των ιόντων ιωδίου σε οργανική µορφή που επιτελείται στο τµήµα της µεµβράνης προς τον αυλό, µέσω της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης. Το οργανικό ιώδιο αντιδρά µε την τυροσίνη, σχηµατίζονται µόνο- και δι-ιωδοτυροσίνη που συνδέονται και σχηµατίζουν τρι-ιωδο-θυρονίνη Τ 3 και τέτρα- ιωδο-θυρονίνη Τ 4 θυροξίνη που δεσµεύονται από τη θυρεοσφαιρίνη στην επιφάνεια του κυττάρου. 3. Οι θυρεοειδικές ορµόνες συνδεδεµένες µε τη θυρεοσφαιρίνη εισέρχονται στο κύτταρο όπου συνδεόµενες µε λυσοσώµατα υδρολύονται και απελευθερώνονται ως ελεύθερα αµινοξέα στην κυκλοφορία. 4. Η µεταφορά των ορµονών γίνεται µε τη σύνδεσή τους µε πρωτεΐνες, όπως α-σφαιρίνη, δεσµεύουσα θυροξίνη (thyroxin binding globulin, TBG) και προαλβουµίνη (ΤΒΡΑ). Η Τ 4 συνδέεται στενά µε την TBG και εκλύεται αργά, ενώ η Τ 3 έχει χαλαρή σύνδεση και πιο ταχεία και παροδική δράση. Η ηµερήσια παραγωγή της Τ 4 είναι 80 µg. ενώ της Τ 3 είναι 5µg. Ο τρόπος ενέργειας των θυρεοειδικών ορµονών στους διάφορους ιστούς παραµένει υπό διερεύνηση. Θεωρείται όµως ότι επιδρούν στην λειτουργία των υποδοχέων των νευροµεταβιβαστών (β αδρενεργών κ.α) και ενεργοποιούν την ΑΤΡ-άση αυξάνοντας την κατανάλωση οξυγόνου στα µιτοχόνδρια. Επίσης συνδέονται µε πυρηνικούς υποδοχείς και ενεργοποιούν την µεταγραφή γονιδίων µεγάλου

15 αριθµού ορµονών, ενζύµων και αυξητικών παραγόντων που ρυθµίζουν την λειτουργικότητα όλων των φυσιολογικών κυτταρικών µηχανισµών. ΜΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙ ΟΥΣ! Βρογχοκήλη Ο όρος βργχοκήλη υποδηλώνει οποιαδήποτε διόγκωση του Θ.Α οφειλόµενη σε νεοπλασµαστικές και µη παθήσεις. Η µη νεοπλασµατικής αιτιολογίας διόγκωση διακρίνεται σε διάχυτη ή οζώδη βρογχοκήλη και εκφράζει διαταραχή στη σύνθεση της θυρεοτρόπου ορµόνης προκαλούµενη από έλλειψη ιωδίου στην διατροφή µε αύξηση της TSH στον ορό του αίµατος! Οζώδης µη τοξική βρογχοκήλη Οζώδης ή πολυοζώδης βρογχοκήλη, ή αδενωµατώδης όζος, ή αδενωµατώδης υπερπλασία, είναι η πιο κοινή πάθηση του θυρεοειδούς αδένα. Η ενδηµική βρογχοκήλη οφείλεται στην χαµηλή περιεκτικότητα του ιωδίου στο νερό και στο έδαφος. Αυτό προλαµβάνεται µε την προσθήκη ιωδίου στο κοινό αλάτι 40,123. Η έλλειψη παραγωγής των θυρεοειδικών ορµονών η οποία προκαλείται από την έλλειψη ιωδίου οδηγεί στην αύξηση της έκκρισης της ΤSH η οποία προκαλεί υπερπλασία του θυρεοειδούς, µε υψηλό θυλακιώδες επιθήλιο και µικρή ποσότητα κολλοειδούς, (παρεγχυµατώδης βρογχοκήλη). Στην συνέχεια ατροφούν τα θυλακιώδη κύτταρα και δηµιουργείται ένας αδένας πλούσιος σε κολλοειδές, (κολλοειδής, διάχυτη ή οζώδης βρoγχοκήλη). Σε αυτές τις περιοχές οι µετά θάνατον νεκροτοµικές σειρές (post mortem)

16 ανεβάζουν την συχνότητα εµφάνισης της οζώδους βρογχοκήλης στο 100%. Η παθογένεια της σποραδικής οζώδους βρογχοκήλης παραµένει άγνωστη. Έχουν ενοχοποιηθεί η µικρή έλλειψη ιωδίου στην διατροφή του ατόµου, η µικρή ελάττωση της σύνθεσης των ορµονών, η αυξηµένη κάθαρση ιωδίου στους νεφρούς, η παρουσία ανοσοσφαιρινών που διεγείρουν τον θυρεοειδή αδένα και η αυξηµένη παραγωγή του ILGF1 (insoulin like growth factor 1) 85,43. Η επίπτωση (συχνότητα) της νόσου στο γενικό πληθυσµό των ενηλίκων είναι 3-5% και 50% σε υλικό αυτοψίας 44. Κλινικά οι περισσότεροι ασθενείς είναι ευθυρεοειδικοί µε πολυοζώδη βρογχοκήλη η οποία µπορεί να διογκωθεί πολύ προκαλώντας απόφραξη της τραχείας ή προβλήµατα αισθητικής. Στις περιπτώσεις µε µονήρη ψυχρό όζο η κλινική διάκριση από νεόπλασµα είναι αδύνατη. Η αιµορραγία µπορεί να προκαλέσει ξαφνική διόγκωση και πόνο. Μακροσκοπικά ο θυρεοειδής αδένας µεγεθύνεται, το σχήµα του µεταβάλλεται, µπορεί ο ένας λοβός να είναι µεγαλύτερος από τον άλλον και η κάψα του θυρεοειδούς διατείνεται αλλά διατηρείται ακέραια. Στη διατοµή διαφαίνονται πολλαπλοί όζοι, οι οποίοι περιβάλλονται από ατελή ή πλήρη κάψα, ο αριθµός δε, των όζων εξαρτάται από την διάρκεια της νόσου 36. Είναι συχνές οι δευτερεύουσες µεταβολές µε τη µορφή αιµορραγίας, επασβέστωσης ή κυστικής εκφύλισης. Μικροσκοπικά υπάρχει ένα ευρύ φάσµα αλλοιώσεων. Μερικοί όζοι συνίστανται από µεγάλα θυλάκια τα οποία επαλείφονται από αποπεπλατυσµένο επιθήλιο, άλλοι είναι εξαιρετικά κυτταροβριθείς και υπερπλαστικοί, και άλλοι συνίστανται κυρίως ή αποκλειστικά

17 από κύτταρα οξύφιλης µετάπλασης. Μερικά διατεταµένα θυλάκια έχουν µια συσσώρευση µικρών ενεργών θυλακίων στον ένα πόλο µοντέλο Sanderson Polsters. Άλλα εµφανίζουν θηλώδεις προσεκβολές, ενίοτε προκαλώντας πρόβληµα διαφορικής διάγνωσης από ένα θηλώδες καρκίνωµα. εν είναι ασύνηθες ανάµεσα σε έναν όζο αποτελούµενο από µεγάλα θυλάκια να ανευρίσκονται συµπαγείς, ή µικροθυλακιώδεις οµάδες. Θεωρείται ότι η οζώδης βρογχοκήλη αναπτύσσεται από αναδιπλασιασµό (episodic replication) αυτών των οµάδων οι οποίες αναφέρονται και ως εστίες δευτερογενούς πολλαπλασιασµού και οι οποίες εµφανίζουν θετικότητα ανοσοϊστοχηµικά στο p21πρωτο-ογκογονίδιο. Αυτή η αναπαραγωγική δραστηριότητα εκφράζεται µε θετικότητα στο MIB-1 (δείκτης πολλαπλασιασµού των κυττάρων) 41. Ρήξη των θυλακίων οδηγεί σε κοκκιωµατώδη αντίδραση προς το κολλοειδές, µε εµφάνιση ιστιοκυττάρων και γιγαντοκυττάρων τύπου ξένου σώµατος. Συχνά παρατηρούνται περιοχές µε παλιά ή πρόσφατη αιµορραγία ή εστίες επασβέστωσης. Η διαφορική διάγνωση ανάµεσα σε έναν προέχοντα όζο οζώδους υπερπλασίας και ένα αδένωµα στηρίζεται στα εξής κριτήρια: Το αδένωµα είναι µονήρες, περιβάλλεται από κάψα και συνίσταται από θυλάκια µικρότερου µεγέθους από αυτά του περιβάλλοντος θυρεοειδικού ιστού ο οποίος εµφανίζει σηµεία πίεσης. Στην οζώδη υπερπλασία υπάρχουν ένας ή περισσότεροι όζοι, των οποίων η κάψα δεν είναι πλήρης, το µέγεθος των θυλακίων ποικίλλει και µερικά ή όλα από τα θυλάκια είναι µεγαλύτερα από αυτά του περιβάλλοντα θυρεοειδικού ιστού, ο οποίος δεν εµφανίζει σηµεία πίεσης. Η αρχική µελέτη κλωνικότητας σε ανθρώπους αλλά και σε πειραµατόζωα έδωσε τα αναµενόµενα επαναβεβαιούµενα αποτελέσµατα, ότι οι βλάβες στην οζώδη υπερπλασία είναι πολυκλωνικές

18 ενώ στα θυλακιώδη αδενώµατα µονοκλωνικές. Εντούτοις η πραγµατικότητα είναι πολυπλοκώτερη. Πρόσφατες µελέτες έχουν καταδείξει ότι προέχοντες όζοι οζώδους υπερπλασίας είναι µονοκλωνικοί ενώ ένα ποσοστό βλαβών που θεωρούνται µορφολογικά ως θυλακιώδη αδενώµατα είναι πολυκλωνικές. 35,37,38. Ένα µακροχρόνιο και ακόµα ανεπίλυτο θέµα είναι, το αν η οζώδης υπερπλασία σχετίζεται µε αυξηµένη επίπτωση (συχνότητα) καρκινώ- µατος θυλακιώδους τύπου. Οστόσο αν όντως υπάρχει κάποια τέτοια αύξηση είναι τόσο µικρή ώστε να µπορεί να παραληφθεί. Θυλακιώδη κύτταρα µε άφθονο κοκκιώδες εωσινόφιλο κυτταρόπλασµα αναφέρονται ως κύτταρα οξύφιλης µετάπλασης, κύτταρα Hurthle, Ascanazy s, οξύφιλα ή ογκοκύτταρα. Η κοκκίωση του κυτταροπλάσµατος οφείλεται στην συγκέντρωση µιτοχονδρίων τα οποία µπορούν να ανιχνευθούν και ανοσοϊστοχηµικά µε αντισώµατα ενάντια στα µιτοχονδριακά ένζυµα. Η παραγωγική δραστηριότητα των θυλακιωδών κυττάρων εξαρτάται από την ηλικία µε µεγαλύτερη δραστηριότητα προγεννητικά και µικρότερη στους ενήλικες. Στα θυλάκια µε ενεργό εκκριτική δραστηριότητα, το κολλοειδές εντός των θυλακίων είναι ωχρό µε κενοτόπια απορρόφησης, ενώ στα ανενεργή είναι πυκνό και εωσινόφιλο. Σε µεγάλες ηλικίες ρήγνυνται και σχηµατίζονται σφαιρικά σωµάτια. Μπορεί να ανευρίσκονται διπλοθλαστικοί κρύσταλλοι οξαλικού ασβεστίου, ο αριθµός των οποίων εξαρτάται από την ηλικία του ασθενούς. Η παρουσία τους έχει πρακτική σηµασία στην διάκριση θυρεοειδούς από παραθυρεοειδή ιστό, στον οποίο απουσιάζουν εντελώς, ιδιαιτέρως σε τοµές ψυκτικού µικροτόµου.

19 Το κολλοειδές αλλά και το κυτταρόπλασµα των θυρεοειδικών κυττάρων εκφράζει ανοσοϊστοχηµικά, θετικότητα για την θυρεοσφαιρίνη, τριιωδοθυρονίνη Τ 3, και θυροξίνη Τ 4. Η θυρεοσφαιρίνη είναι ο πιο χρήσιµος δείκτης. Σε µικρότερο βαθµό εκφράζεται ανοσοϊστοχηµικά θετικότητα στα κύτταρα οξύφιλης µετάπλασης. Ο TTF-1 (Thyroid trancription factor) αναδεικνύεται σαν ένας εξαιρετικά χρήσιµος δείκτης για τα θυλακιώδη κύτταρα αλλά και τα νεοπλάσµατα προερχόµενα από αυτά 24. Ο µόνος άλλος ιστός που εκφράζει θετικότητα στον ΤΤF-1 είναι το κυψελιδικό επιθήλιο του πνεύµονα 25. Τα θυλακιώδη κύτταρα εκφράζουν επίσης θετικότητα στις χαµηλού µοριακού βάρους κερατίνες, το επιθηλιακό µεµβρανικό αντιγόνο (ΕΜΑ) και τη βιµεντίνη 133. Αναφέρεται ότι υπάρχουν υποδοχείς για οιστρογόνα και προγεστερόνη 33. Η βασική µεµβράνη των θυλακίων εκφράζει θετικότητα στην λαµινίνη και το κολλαγόνο τύπου ΙV 48. Το άλλο επιθηλιακό στοιχείο του θυρεοειδούς αδένα αντιπροσωπεύεται από τα νευροενδοκρινικά κύτταρα τα γνωστά ως C κύτταρα ή παραθυλακιώδη, αν και όχι και τόσο δόκιµος όρος λόγω της ενδοθυλακιώδους εντόπισής τους. Αυτά προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία και φτάνουν στον θυρεοειδή αδένα µέσω του τελικού βραγχιακού σωµατίου (ultimobranchial body). O αριθµός τους ποικίλλει, εξαρτώµενος από την ηλικία του ατόµου. Είναι πολυάριθµα στην παιδική ηλικία και σε µεγάλης ηλικίας άτοµα όπου µπορεί να σχηµατίζουν οζώδεις αθροίσεις, παρά σε ενήλικες όπου δεν εµφανίζονται περισσότερα από 10 κύτταρα C ανά µικρό οπτικό πεδίο 47. Αυτές οι αθροίσεις των κυττάρων C, είναι πιο συχνές

20 στις οπισθοπλάγιες περιοχές των λοβών, ανευρίσκονται στο 28% των αδένων και ενίοτε έχουν κυστική εµφάνιση. Τα C κύτταρα περιέχουν κοκκία νευροεκκριτικού τύπου 49, είναι αργυρόφιλα, θετικά στην Grimelius, ανοσοϊστοχηµικά εµφανίζoυν θετικότητα στην καλσιτονίνη, katacalcin, gene related πεπτίδιο της καλσιτονίνης, NSE (ειδική νευρονική ενολάση) χρωµογρανίνη Α και Β, σεκρετογρανίνη ΙΙ και συναπτοφυσίνη 34. Κυτταροµορφολογικά ευρήµατα Τα επιχρίσµατα στην οζώδη βρογχοκήλη είναι πτωχά σε επιθηλιακά κύτταρα ιδίως στην κολλοειδή βρογχοκήλη, όπου το κολλοειδές βρίσκεται σε αφθονία. H εµφάνιση του κολλοειδους µε τη χρώση κατά Παπανικολάου ποικίλλει. Στην καθαρή µορφή του εµφανίζεται ως λεπτό στρώµα από ακυτταρικό οµογενοποιηµένο υλικό το οποίο βάφεται ροζ πρασινογαλαζο ή πορτοκαλόχρωο όταν αναµιγνύεται µε αίµα, και έχει την τάση να σχηµατίζει γραµµικά ραγίσµατα (cracks) Η παρουσία του κολλοειδούς είναι ένδειξη καλοήθειας αλλά όχι απόλυτη. Κολλοειδές ανευρίσκεται σε µικρότερο ποσοστό σε θηλώδη καρκινώµατα ή στα καλά διαφοροποιηµένα θυλακιώδη καρκινώµατα. Η αναρροφητική βιοψία µε λεπτή βελόνη καθρεπτίζει την ιστολογική εικόνα. Όταν ένα θυλάκιο το δούµε σε ολοκληρωµένη φάση αντιπροσωπεύει οµάδα θυρεοειδικών κυττάρων σε µονοεπίπεδη ή εν είδει µελισσοκηρύθρας (honeycomb) διάταξη, µε σαφή κυτταροπλασµατικά όρια, και διατήρηση της πολικότητας τους. Ευδιάκριτα πυρήνια εµφανίζονται µόνο σε υπερπλαστικά θυρεοειδικά κύτταρα. Συχνά ανευρίσκονται ατροφικά θυρεοειδικά κύτταρα, χωρίς κυτταρόπλασµα, µεµονωµένα ή σε µικρές οµάδες, επιπλέουσες σε λίµνες κολλοειδούς. Τα θυρεοειδικά κύτταρα που έχουν απωλέσει το

21 κυτταρόπλασµά τους, είναι δύσκολο µερικές φορές να τα διαφοροδιαγνώσουµε από τα λεµφοκύτταρα λόγω του ιδίου µεγέθους και της ιδίας χρωστικής αντίδρασης µε αυτά. Πάντως οι πυρήνες των λεµφοκυττάρων σπανίως είναι εντελώς γυµνοί, και µε προσεχτική παρατήρηση διακρίνεται µικρή ποσότητα κυτταροπλάσµατος γύρω από τον πυρήνα µε το χαρακτηριστικό µπλε χρώµα στην χρώση M.G.G. Τα αναρροφήµατα από υπερπλαστικούς αδενωµατώδεις όζους παρουσιάζουν αρκετή κυτταροβρίθεια. Τα κύτταρα µε οξύφιλη µετάπλαση είναι συνήθη στις οζώδεις βρογχοκήλες, αυτά είναι µεγάλα ωοειδή ή πολυγωνικά κύτταρα µε αρκετό εωσινόφιλο, κοκκιώδες ή πυκνό κυτταρόπλασµα και ελαφρώς έκκεντρους πυρήνες. Μπορούν να παρατηρηθούν µεταβατικές µορφές ανάµεσα σε φυσιολογικά θυρεοειδικά κύτταρα και σε κύτταρα οξύφιλης µετάπλασης. Συχνά η αιµορραγία και η εκφύλιση προκαλούν υπόστροφες αλλοιώσεις στα θυλακιώδη κύτταρα τα οποία εµφανίζονται ευµεγέθη µε αρκετό κοκκιώδες, αφρώδες ή κενοτοπιώδες κυτταρόπλασµα. Οι πυρήνες παραµένουν µικροί, και µερικές φορές διακρίνονται πυρήνια. Ποικίλος είναι και ο αριθµός των ιστιοκυττάρων ή των πολυπυρήνων γιγαντοκυττάρων τύπου ξένου σώµατος. Είναι δυνατόν να ανευρεθούν στοιχεία στρώµατος µεµονωµένα ή σε οµάδες σε έδαφος παλιάς αιµορραγίας ή κοκκιώδους ιστού. Υπέρ της καλοήθειας είναι το οµοιόµορφο µέγεθος των κυττάρων και η λεπτή κατανοµή της χρωµατίνης.

22 Επιδηµιολογία των καλοήθων αλλοιώσεων του θυρεοειδούς αδένα Στην εµφάνιση των καλοήθων αλλοιώσεων του θυρεοειδούς αδένα παίζουν σπουδαίο ρόλο το φύλο, η ηλικία και η γεωγραφική περιοχή. Ο πιο βέβαιος αιτιολογικός παράγοντας για αυτές τις βλάβες συµπεριλαµβανοµένων και του υπο- ή υπερθυρεοειδισµού είναι η ακτινοβολία. Αυτή η σχέση έχει επαληθευτεί από µελέτες που έγιναν σε παιδιά που είχαν ακτινοβοληθεί για κακοήθειες ή είχαν προετοιµασθεί για µεταµόσχευση µυελού. Στην ανάπτυξη βρογχοκήλης ή προβληµάτων λειτουργικότητας του θυρεοειδούς παίζουν ρόλο, διαιτητικοί παράγοντες, που σχετίζονται µε έλλειψη ιωδίου και τροφές πλούσιες σε θειογλυκόζη όπως καλαµπόκι, µπρόκολο, λάχανο, κ.α. Προσφάτως έχουν αναφερθεί γενετικοί παράγοντες όπως το ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο ΗLA 21. Φάρµακα που επηρεάζουν είναι το λίθιο, η φαινοβαρβιτάλη, η δεξαµεθαζόνη, κ.α. Η κατανάλωση καφέ φαίνεται ότι ασκεί προστατευτικό ρόλο 115.

23 ΟΓΚΟΙ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙ ΟΥΣ Α ΕΝΑ Η πλειονότητα των νεοπλασµάτων του θυρεοειδούς αδένα είναι πρωτοπαθείς και επιθηλιακού τύπου. ιακρίνονται σε τρεις µεγάλες κατηγορίες οι οποίες περιλαµβάνουν τις καλοήθεις και τις αντίστοιχες κακοήθεις βλάβες. 1. Όγκοι προερχόµενοι από κύτταρα θυλακιώδους διαφοροποίησης 2. Όγκοι προερχόµενοι από κύτταρα C κυτταρικής διαφοροποίησης. 3. Όγκοι προερχόµενοι από κύτταρα θυλακιώδους και C κυτταρικής διαφοροποίησης. Οι όγκοι της πρώτης κατηγορίας αποτελούν πάνω από το 95% των περιπτώσεων. Ακολουθούν οι όγκοι της δεύτερης κατηγορίας κατάλαµβάνοντας το µεγαλύτερο ποσοστό επί του υπολοίπου 51. Θυλακιώδες αδένωµα Ορίζεται ως ο καλοήθης εγκαψωµένος όγκος ο οποίος εµφανίζει διαφοροποίηση θυλακιώδους τύπου. Είναι το πιο συχνό καλόηθες νεόπλασµα του θυρεοειδούς αδένα. Οι περισσότεροι ασθενείς είναι ευθυρεοειδικοί ενήλικες µε διόγκωση του θυρεοειδούς αδένα που εµφανίζεται στο σπινθηρογράφηµα ως ψυχρή, χλιαρή ή θερµή περιοχή. Τα θυλακιώδη αδενώµατα είναι ανεξάρτητοι κλώνοι ανάπτυξης (independent clonal growths), παρατηρούνται κυρίως σε γυναίκες µέσης ηλικίας αναπτύσσονται στους λοβούς και σπάνια στον ισθµό. Η αιµορραγία εντός του αδενώµατος προκαλεί απότοµη αύξηση του µεγέθους και πόνο.

24 Βάσει της µορφολογίας και της αρχιτεκτονικής των θυλακίων τα αδενώµατα διακρίνονται ιστολογικά σε τέσσερις υποτύπους. 1. Θυλακιώδες αδένωµα που αποτελείται από φυσιολογικού µεγέθους θυλάκια (normofollicular adenoma) 2. Θυλακιώδες αδένωµα που αποτελείται από µεγάλα θυλάκια πλούσια σε κολλοειδές (colloid rich follicular adenoma) 3. Μικροθυλακιώδες αδένωµα που αποτελείται από µικρά θυλάκια (fetal follicular adenoma) 4. οκιδώδες και συµπαγές αδένωµα (embryonal follicular adenoma) Πολλοί ασθενείς µε αδένωµα έχουν αυξηµένα επίπεδα θυρεοσφαιρίνης 55, αλλά λίγοι σχετίζονται µε κλινικό υπερθυρεοειδισµό (τοξικό αδένωµα) 54,53. Θεωρείται ότι αυτοί οι αυτόνοµα λειτουργούντες όγκοι είναι περισσότερο συχνοί σε περιοχές µε έλλειψη ιωδίου 52. Τα αδενώµατα σχεδόν πάντα είναι µονήρη,περιβάλλονται από λεπτή κάψα η οποία µακροσκοπικά και µικροσκοπικά είναι πλήρης. Η αρχιτεκτονική και τα κυτταρολογικά χαρακτηριστικά διαφέρουν στον περιβάλλοντα θυρεοειδικό ιστό,ο οποίος συνήθως εµφανίζει σηµεία πίεσης. Αν και οι µορφολογικές διαφορές ανάµεσα στα διάφορους υποτύπους είναι έντονες ωστόσο δεν έχουν εµφανείς κλινικές διαφορές. Οι µιτώσεις είναι σπάνιες ή απουσιάζουν εντελώς και χωρίς να είναι αναγκαστικά δείκτης κακοήθειας, εντούτοις όταν εµφανίζονται σε έναν ικανοποιητικό αριθµό θα πρέπει να εξετάζεται το υλικό µε ιδιαίτερη προσοχή. Ιδιαίτερα στους µεγαλύτερους όγκους είναι

25 συχνές οι δευτερογενείς εκφυλιστικές αλλοιώσεις, όπως αιµορραγία, οίδηµα, ίνωση, επασβέστωση, σχηµατισµός οστού, και κυστική εκφύλιση. Το ενζυµικό, ιστοχηµικό και ανοσοϊστοχηµικό προφίλ των αδενωµάτων καθρεπτίζει αυτό των φυσιολογικών θυλακίων 66. Εκφράζεται θετικότητα στις κερατίνες χαµηλού µοριακού βάρους, την θυρεοσφαιρίνη, καθώς και την λαµινίνη στην βασική µεµβράνη γύρω από τα θυλάκια. Στο 25% των θυλακιωδών αδενωµάτων έχει παρατηρηθεί µε κυτταροµετρία ροής DNA ανευπλοειδία, η οποία είναι περισσότερο συχνή στους κυτταροβριθείς τύπους. Εν τούτοις αυτό δεν είναι δείκτης κακοήθειας ούτε συνεπάγεται αυξηµένη πιθανότητα υποτροπής του όγκου. Εποµένως η ανάλυση της πλοειδικότητας του DNA δεν φαίνεται να έχει προγνωστική σηµασία 81,82,83,56. Κυτταροµορφολογικά χαρακτηριστικά θυλακιώδους αδενώµατος Η αναρροφητική βιοψία είναι αντιπροσωπευτική της ιστολογικής εικόνας. Παρατηρείται απώλεια του προσανατολισµού των νεοπλασµατικών κυττάρων ενώ οι πυρήνες γενικά είναι στρόγγυλοι ή ωοειδείς, οµοιόµορφα ευµεγέθεις, συνωθούνται και αλληλεπικαλύπτονται, έχουν αδρά, κοκκιώδη, οµοιόµορφη, κατανοµή της χρωµατίνη χωρίς εµφανή πυρήνια ενώ το κολλοειδές είναι ποικίλο αλλά λιγοστό.

26 Θηλώδες καρκίνωµα Είναι το συχνότερο πρωτοπαθές καρκίνωµα του θυρεοειδούς αδένα το οποίο σύµφωνα µε αµερικανικές στατιστικές µελέτες αποτελεί το 65-80% των πρωτοπαθών καρκινωµάτων Φαίνεται ότι υπάρχει στενή σχέση µε την έκθεση σε ακτινοβολία στο 5-10%. Στις περισσότερες περιπτώσεις η ακτινοβολία έχει γίνει κατά την παιδική ηλικία, η δε νεοπλασία εµφανίζεται 20 χρόνια αργότερα. Το θηλώδες καρκίνωµα προσβάλλει κυρίως νέες γυναίκες µέσης ηλικίας 40 ετών, αλλά και παιδιά,αποτελώντας το 90% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του θυρεοειδούς της παιδικής ηλικίας 10. Κατά την κλινική εξέταση εµφανίζεται ως εντοπισµένη βλάβη στον Θ.Α στο 67%, και µε διογκωµένους λεµφαδένες στο 13% και µόνο στους λεµφαδένες στο 20% των ασθενών 87. Το θηλώδες καρκίνωµα αποτελεί λευκωπό όγκο µε ασαφή όρια,σύσταση σκληρή και εύθρυπτη, ενώ σε µερικές περιπτώσεις διακρίνονται οι θηλώδεις σχηµατισµοί ακόµα και µε γυµνό οφθαλµό. Το µέγεθός του ποικίλλει από µικροσκοπικό έως τεράστιο ενώ ένα µεγάλο ποσοστό εµφανίζεται να είναι µικρότερο του 1 εκ. Σε ποσοστό µικρότερο του 10% περιβάλλεται από κάψα 87. Μικροσκοπικά η διάγνωση τίθεται από την αρχιτεκτονική των οµάδων και τα χαρακτηριστικά των πυρήνων. Οι θηλές είναι σύνθετες, λεπτές, επιµήκεις, διακλαδιζόµενες µε τυχαίο προσανατολισµό και µε κεντρικό αγγειοσυνδετικό άξονα που επαλείφεται από νεοπλασµατικά επιθηλιακά κύτταρα σε έναν ή περισσοτέρους στοίχους. Οι θηλές άλλοτε είναι κοντές και παχειές και ενίοτε εµφανίζουν ηθµοειδή διάταξη, όπως στο ενδοαυλικό καρκίνωµα του µαστού ενώ το στρώµα είναι οιδηµατώδες ή υαλοειδοποιηµένο και µπορεί να περιέχει λεµφοκύτταρα, αφρώδη ιστιοκύτταρα καθώς και αιµοσιδηρίνη. Οι θηλές ενίοτε συσχετίζονται µε σχηµατισµό θυλακίων µε την αναλογία µεταξύ τους

27 να ποικίλλει από περιστατικό σε περιστατικό, ενώ τα θυλάκια τείνουν να είναι ανωµάλου σχήµατος ή συχνά είναι σωληνώδη. Όταν συνδυάζονται το θηλώδες και το θυλακιώδες στοιχείο, η βιολογική συµπεριφορά θεωρείται αυτή του θηλώδους καρκινώµατος. Τα πυρηνικά χαρακτηριστικά είναι τα εξής: 1. Οπτικά κενοί πυρήνες (Ground glass). Οι πυρήνες αυτοί περιγράφονται και ως διαφανείς, διαυγείς (Orphan Annie s eye), ή σαν θρυµµατισµένο γυαλί µε την χρωµατίνη απωθηµένη στην περιφέρεια. Αυτό το χαρακτηριστικό οφείλεται στον εγκλεισµό σε κύβους παραφίνης ανεξαρτήτως του µονιµοποιητικού και γι αυτό απουσιάζει σε τοµές ψυκτικού µικροτόµου ή σε υλικό αναρροφήσεως. Οι πυρήνες έχουν µεγάλο µέγεθος αλληλεπικαλύπτονται, τα πυρήνια είναι δυσδιάκριτα και η πυρηνική µεµβράνη πεπαχυσµένη. 2. Πυρηνικά ψευδοέγκλειστα. Αυτά αποτελούν εκκόλπωση του κυτταροπλάσµατος, και εµφανίζονται ως εωσινόφιλοι σχηµατισµοί. Σ αντίθεση µε το χαρακτηριστικό των οπτικά κενών πυρήνων, εµφανίζονται σε τοµές ψυκτικού µικροτόµου και σε αναρροφήµατα. Επίσης εµφανίζουν ανοσοϊστοχηµικά θετικότητα στην β-κατενίνη και το κολλαγόνο τύπου ΙV 151. 3. Πυρηνικές αύλακες. Συνήθως ανευρίσκονται σε ωοειδείς ή ατρακτόµορφους πυρήνες, κατά τον επιµήκη άξονα και αποτελούν έκφραση των αναδιπλώσεων της πλεονάζουσας πυρηνικής µεµβράνης 152,153. 4. Ψαµµώδη σωµάτια. Ένα άλλο χαρακτηριστικό γνώρισµα του θηλώδους καρκινώµατος είναι τα ψαµµώδη σωµάτια, τα οποία αποτελούνται από συγκεντρικές εναποθέσεις αλάτων ασβεστίου γύρω από µια πυκνωτική εστία και εµφανίζονται σε ποσοστό

28 50% των θηλωδών καρκινωµάτων. Η παρουσία των ψαµµωδών σωµατίων θεωρείται συνώνυµο του θηλώδους καρκινώµατος εφόσον η εµφάνισή τους σε άλλες βλάβες του θυρεοειδούς αδένα είναι εξαιρετικά σπάνια. Οι Klinck και Winship 57 βρήκαν µόνο µία περίπτωση παρουσίας ψαµµωδών σωµατίων σε 2.153 καλοήθεις βλάβες του θυρεοειδούς αδένα και θεωρούν ότι αυτό αποτελεί ένα σπουδαίο διαγνωστικό στοιχείο. Αν σε κατά τα άλλα φυσιολογικό θυρεοειδικό ιστό ή λεµφαδένα, ανευρεθούν ψαµµώδη σωµάτια υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις παρουσίας θηλώδους καρκινώµατος σε άµεση γειτνίαση 86, 57.Ο µηχανισµός δηµιουργίας των ψαµµωδών σωµατίων δεν είναι γνωστός. Υπάρχουν διάφορες θεωρίες όπως, ότι οι εναποθέσεις αλάτων ασβεστίου γίνονται γύρω από περιοχές νέκρωσης νεοπλασµατικών κυττάρων, ενώ κατά άλλους πρόκειται για νεκρώσεις αγγείων στην κορυφή του αγγειοσυνδετικού άξονα, µε αποτέλεσµα νέκρωση της θηλής και εναποθέσεις αλάτων ασβεστίου ή και πιθανότατα εναποθέσεις αλάτων γύρω από συµπυκνωµένο κολλοειδές.τα ψαµµώδη σωµάτια βάφονται µε χρώσεις βλέννης, ασβεστίου και σιδήρου 88. Λεµφοκυτταρική διήθηση του στρώµατος εµφανίζεται στο 25% των περιπτώσεων χωρίς να είναι ξεκαθαρισµένο εάν οφείλεται σε αντίδραση στο νεόπλασµα ή είναι έκφραση προϋπάρχουσας θυρεοειδίτιδας.

29 Τύποι θηλώδους καρκινώµατος 1. Θηλώδες µικροκαρκίνωµα. Ορίζεται ως το θηλώδες καρκίνωµα µε διάµετρο µικρότερη ή ίση του 1εκ. Η πλειονότητα των περιπτώσεων έχει ακτινωτή διάταξη και αντιστοιχεί στις βλάβες, οι οποίες παλαιότερα ήταν γνωστές ως λανθάνον (occult) σκληρυντικό καρκίνωµα ή µη εγκαψωµένος σκληρυντικός όγκος 65, ενώ άλλες περιπτώσεις έχουν µερική ή πλήρη κάψα. Το θηλώδες µικροκαρκίνωµα είναι ένα αρκετά συχνό εύρηµα, εµφανίζεται στο 25% των θυρεοειδών αδένων των αφαιρουµένων για άλλους λόγους, καθώς και τυχαίο εύρηµα σε υλικό νεκροτοµών 58. Είναι περισσότερο συχνό στους άνδρες απ ότι στις γυναίκες 111. Παρά το µικρό του µέγεθος αναγνωρίζεται σε υλικό αναρροφητικής βιοψίας 154. Μπορεί να σχετίζεται µε µεταστάσεις στους τραχηλικούς λεµφαδένες αλλά οι αποµακρυσµένες µεταστάσεις είναι εξαιρετικά σπάνιες και η πρόγνωση του είναι εξαιρετική. Σύµφωνα µε την πρόταση του Porto,για να αποφεύγεται ο όρος καρκίνωµα προτάθηκε ο όρος, θηλώδης µικροόγκος (papillary microtumor) 64. 2. Εγκαψωµένος τύπος. Είναι το θηλώδες καρκίνωµα το οποίο περιβάλλεται πλήρως από κάψα. Μπορεί να σχετίζεται µε µετάσταση σε τραχηλικούς λεµφαδένες αλλά η συχνότητα αποµακρυσµένων µεταστάσεων ή θανάτου από το νεόπλασµα είναι σχεδόν µηδενική. Η αρχιτεκτονική του νεοπλάσµατος όπως και τα πυρηνικά χαρακτηριστικά είναι τα ίδια. Αυτή η βλάβη πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από τον υπερπλαστικό όζο µε κεντρική κυστική εκφύλιση και µε θηλώδεις ή ψευδοθηλώδεις σχηµατισµούς στο τοίχωµα. Αυτές οι καλοήθεις βλαβες σ αντίθεση µε τα θηλώδη καρκινώµατα, είναι θερµές στο σπινθηρογράφηµα, το κολλοειδές είναι ωχρό, κενοτοπιώδες και οι θηλώδεις προσεκβολές περιορίζονται στην περιοχή προς την κυστική κοιλότητα.

30 3. Θηλώδες θυλακιώδους τύπου. Αυτός ο τύπος συνίσταται εξ ολοκλήρου από την ανάπτυξη νεοπλασµατικών θυλακίων 59,61,62. Η διάγνωση τίθεται από τα χαρακτηριστικά των πυρήνων µε βοηθητικά χαρακτηριστικά, τη διηθητική ανάπτυξη, την ίνωση ιδιαίτερα στην περιφέρεια, τα ψαµµώδη σωµάτια, το έντονα εωσινόφιλο κολλοειδές και την παρουσία εκτρωτικών θηλών. Η βιολογική συµπεριφορά είναι ανάλογη του θηλώδους καρκινώ- µατος 63, ιδιαίτερα όσον αφορά τις µεταστάσεις στους τραχηλικούς λεµφαδένες 87, οι οποίες συνήθως παρουσιάζουν καλύτερα ανεπτυγµένους θηλώδεις σχηµατισµούς. 4. ιάχυτος σκηρυντικός τύπος. O τύπος αυτός χαρακτηρίζεται από διάχυτη διήθηση του ενός ή και των δύο λοβών από το νεόπλασµα, εκτεταµένη ίνωση, πυκνή λεµφοκυτταρική διήθηση, εκτεταµένη πλακώδη µετάπλαση, µεγάλο αριθµό ψαµµωδών σωµατίων, εκτεταµένη διήθηση λεµφικών αγγείων και λεµφαδενικές µεταστάσεις συχνές στον πνεύµονα ή πολλαπλές στον εγκέφαλο οι οποίες επιφέρουν τον θάνατο. Θεωρείται πιο επιθετικός από το συνηθισµένο θηλώδες καρκίνωµα, µε προσδόκιµο ζωής χαµηλότερο από τους υπόλοιπους υποτύπους του θηλώδους καρκινώµατος 91,92,93,94,95. 5. Ογκοκυτταρικός (οξύφιλος τύπος). Τα πυρηνικά χαρακτηριστικά είναι αυτά του θηλώδους καρκινώµατος, αλλά το κυτταρόπλασµα είναι αρκετό και έχει κοκκιώδη εµφάνιση 96. Το µοντέλο ανάπτυξης µπορεί να είναι θηλώδες ή θυλακιώδες, εγκαψωµένο ή διηθητικό και αυτό έχει ως αποτέλεσµα µεγάλο αριθµό συνδυασµών, εντούτοις τα πυρηνικά χαρακτηριστικά είναι αυτά που το κατατάσσουν στα θηλώδη καρκινώµατα.

31 6. Υψηλοκυτταρικό θηλώδες καρκίνωµα. Αποτελείται από υψηλά νεοπλασµατικά κύτταρα σε ένα στοίχο, έχουν διπλάσιο ύψος από το πλάτος και το κυτταρόπλασµα περιέχει αυξηµένο αριθµό µιτοχονδρίων χωρίς να είναι κύτταρα οξύφιλης µετάπλασης. 7. Το κυλινδροκυτταρικό θηλώδες καρκίνωµα. Αυτό χαρακτηρίζεται από εστιακή ανάπτυξη θηλών που επικαλύπτονται από ψηλά κυλινδρικά κύτταρα µε ψευδοπολυστιβάδωση µε κυτταρόπλασµα διαυγοκυτταρικό ή κενοτοπιώδες, µε υποπυρηνικά κενοτόπια σαν το αρχόµενο εκκριτικό ενδοµήτριο. Η πρόγνωση είναι κακή. ιασπορά και µεταστάσεις Η συµµετοχή των τραχηλικών λεµφαδένων είναι πολύ συχνή και αυτό µπορεί να αποτελεί την πρώτη εκδήλωση της νόσου. Οι λεµφαδενικές µεταστάσεις έχουν την τάση να υφίστανται κυστική εκφύλιση και ενίοτε δεν είναι κλινικά εµφανείς λόγω του µικρού τους µεγέθους. Σε µια µελέτη µε 67 ασθενείς µε κλινικά αρνητικούς λεµφαδένες οι 41 (61%) είχαν µετάσταση µικροσκοπικά. Οι αιµατογενείς µεταστάσεις είναι λιγότερο συχνές και εµφανίζονται στον πνεύµονα, οστά, Κ.Ν.Σ και άλλα όργανα. Πρόγνωση Η πρόγνωση είναι εξαιρετική. Οι παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση είναι οι εξής: 1. Ηλικία. Έχει σπουδαία σηµασία. Σχεδόν όλοι οι θάνατοι συµβαίνουν όταν ο όγκος εµφανίζεται σε ηλικία άνω των 40 ετών.

32 2. Φύλο. Οι γυναίκες έχουν καλύτερη πρόγνωση από τους άνδρες, αν και σύµφωνα µε ορισµένες µελέτες αυτή η διαφορά δεν είναι σηµαντική. 3. Εξωθυρεοειδική επέκταση. 4. Μικροσκοπικοί τύποι 5. Ιστορικό προηγηθείσης ακτινοβολίας. 6. Μέγεθος όγκου και άλλοι παράγοντες όπως πολυεστιακότητα, παρουσία αποµακρυσµένων µεταστάσεων, εστίες χαµηλής διαφοροποίησης ή αναπλαστικές, ιστολογική διαβάθµιση, θετικότητα στην EMA, και το Leu-M1, πλοειδικότητα του DNA, πρωτεΐνη ρετινοβλαστώµατος (Rb), και άλλοι. Ιστοχηµικές και ανοσοϊστοχηµικές χρώσεις Το θηλώδες καρκίνωµα εµφανίζει θετικότητα στις κερατίνες, µεγαλύτερο διαγνωστικό ενδιαφέρον παρουσιάζει η θετικότητα στην κυτοκερατίνη 19 και στις υψηλού µοριακού βάρους κερατίνες. Επίσης εµφανίζει θετικότητα στην θυρεοσφαιρίνη και στον TTF-1 αν και η θετικότητα στον TTF-1 είναι µεγαλύτερη στα θυλακιώδη νεοπλάσµατα 130. Εκφράζεται επίσης θετικότητα στην S-100 131,132, βιµεντίνη 133,134, EMA, CEA, CA125 (στο 50% των περιπτώσεων) 135, HΒME1, ινβολουκρίνη 136 γκαλεκτίνη-3, CD15 108, CD57, α1-αντιχυ- µοτρυψίνη, ICAM1, HER2/neu, insulin like growth factor 1(ILGF1), κερουλοπλασµίνη, πρωτεΐνη της προµυελοκυτταρικής λευχαιµίας και οιστρογονικούς υποδοχείς.

33 Το πρακτικό ερώτηµα που προκύπτει είναι το κατά πόσο χρήσιµο είναι αυτό το εντυπωσιακό πάνελ στην διαφορική διάγνωση του θηλώδους καρκινώµατος. Έχει σηµασία να γνωρίζουµε αν το θηλώδες νεόπλασµα που εντοπίζεται σε λεµφαδένα ή σε άλλο εξωθυρεοειδικό ιστό, προέρχεται από το θυρεοειδή. Η θυρεοσφαιρίνη και ο TTF-1 είναι οι πλέον ειδικοί δείκτες αν και o TTF-1 µοιράζεται αυτή τη θετικότητα µε το πνευµονικό επιθήλιο. Κυτταροµορφολογικά ευρήµατα Η διάγνωση του θηλώδους καρκινώµατος του Θ.Α είναι εύκολη σε υλικό αναρροφητικής βιοψίας διότι παρουσιάζει τα εξής χαρακτηριστικά: α) Θηλές. Στο τυπικό θηλώδες καρκίνωµα µε την αναρρόφηση αποσπώνται θηλές µε διαφορετική αρχιτεκτονική σαν θύσσανοι ή φοίνικες, χωρίς όµως να διακρίνονται πάντα οι αγγειοσυνδετικοί άξονες, διότι καλύπτονται από τα νεοπλασµατικά κύτταρα, τα οποία συνωθούνται και αλληλεπικαλύπτονται. β) Πυρηνική πτυχή (nuclear ridge, crease, ή groove). Στο απλό µικροσκόπιο εµφανίζεται ως επιµήκης γραµµοειδής πάχυνση της πυρηνικής µεµβράνης κατά τον επιµήκη άξονα του κυττάρου και χρωµατίζεται βαθυκύανη µε την αιµατοξυλίνη εωσίνη. Η πυρηνική πτυχή διακρίνεται ασθενέστερα στη χρώση Παπανικολάου και πολύ λίγο ή καθόλου στη M.G.G. γ) Ενδοπυρηνικά έγκλειστα. Τα ενδοπυρηνικά κυτταροπλασµατικά έγκλειστα, τα οποία περιγράφονται και σαν ψευδοέγκλειστα, εµφανίζονται στο κοινό µικροσκόπιο σαν ένα µεγάλο κενοτόπιο, που ξεχωρίζει από τον πυρήνα µε παχειά πυρηνική µεµβράνη, µε

34 τη χρωµατίνη απωθηµένη και συµπυκνωµένη πέριξ του εγκλείστου. Η πτυχή του πυρήνα (nuclear crease) αποτελεί το αρχικό στάδιο βαθέων καταδύσεων της πυρηνικής µεµβράνης δηλαδή των κυτταροπλασµατικών ενδοπυρηνικών εγκλείστων. δ) Ψαµµώδη σωµάτια. Ανευρίσκονται στα επιχρίσµατα συνήθως σε µικρό αριθµό και υποβοηθούν στην διάγνωση του θηλώδους καρκινώµατος. Πρέπει όµως να γίνεται διάκριση από τις απλές εναποθέσεις αλάτων ασβεστίου που παρατηρούνται σε εκφυλιστικές αλλοιώσεις όζων, οζώδους βρογχοκήλης. Χαρακτηριστική είναι η µορφή που παίρνει µερικές φορές το κολλοειδές, σαν ταινία από τσιχλόφουσκα (ropy-chewing gum), κυρίως στη χρώση M.G.G, όπου αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισµα του θηλώδους καρκινώµατος. Επίσης το κολλοειδές όταν δεν συµπιεστεί στην επίστρωση, µπορεί να µείνει συµπυκνωµένο και φαίνεται σαν σφαίρα µε δύο ή περισσότερα σεληνοειδή δορυφόρα σφαιρίδια.

35 Θυλακιώδες καρκίνωµα Το θυλακιώδες καρκίνωµα αποτελεί το 5-15% όλων των κακοήθων νεοπλασµάτων του Θ.Α και σε περιοχές µε έλλειψη ιωδίου η συχνότητά του είναι πολύ µεγαλύτερη. εν περιλαµβάνεται σε αυτή την κατηγορία, ο θυλακιώδης τύπος του θηλώδους καρκινώµατος, το ογκοκυτταρικό καρκίνωµα (Hurthle cell carcinoma), το χαµηλής διαφοροποίησης (insular) καρκίνωµα και το εξαιρετικά σπάνιο µικτό µυελοειδές-θυλακιώδες καρκίνωµα. Έτσι είναι ένα σχετικά σπάνιο νεόπλασµα του οποίου η ταυτοποίηση εξαρτάται από την διήθηση κάψας ή αγγείου 71. Σύµφωνα µε την Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας το πιο αξιόπιστο κριτήριο κακοήθειας είναι η διήθηση των αγγείων και λιγότερο η διήθηση της κάψας. Προτιµά, όπως και το θηλώδες καρκίνωµα, τις γυναίκες αλλά σε ασθενείς µεγαλύτερους κατά µια δεκαετία. Η µικροσκοπική εµφάνιση ποικίλλει, από την παρουσία καλά σχηµατισµένων θυλακίων έως µια πιο συµπαγή διάταξη. Μπορεί να υπάρχουν όχι καλά σχηµατισµένα θυλάκια, ηθµοειδείς περιοχές, ή δοκιδώδεις σχηµατισµοί ή και συνδυασµός αυτών. Η µιτωτική δραστηριότητα και η πυρηνική ατυπία µπορεί να λείπουν εντελώς ενώ τα ψαµµώδη σωµάτια απουσιάζουν και η πλακώδης µεταπλασία είναι εξαιρετικά σπάνια. Ανοσοϊστοχηµικά τα θυλακιώδη καρκινώµατα εκφράζουν θετικότητα στην θυρεοσφαιρίνη, τον TTF-1, τις χαµηλού µοριακού βάρους κερατίνες, το επιφανειακό µεµβρανικό αντιγόνο, EMA, και τα συστατικά βασικής µεµβράνης όπως λαµινίνη και κολλαγόνο τύπου IV 73. Η συχνότητα της ras µετάλλαξης έχει βρεθεί να είναι υψηλότερη για το θυλακιώδες παρά για το θηλώδες καρκίνωµα 53% και 17% αντίστοιχα. Μια γενετική ανωµαλία προσφάτως ανακαλυφθείσα στα θυλακιώδη καρκινώµατα είναι t(2;3) (q13;q25)

36 µετάθεση σαν αποτέλεσµα της PAX8-PPAR gamma1 συνένωσης. 72,75.Έχει βρεθεί ότι θυλακιώδη καρκινώµατα µε PPAR gamma αναδιάταξη τείνουν να εµφανίζουν διήθηση αγγείων 78. Τα θυλακιώδη καρκινώµατα διακρίνονται στο ελάχιστα διηθητικό και το ευρέως διηθητικό. Α. Ελάχιστα διηθητικό. Μακροσκοπικά είναι εγκαψωµένος όγκος, συµπαγής στην επιφάνεια διατοµής και εµφανίζει οµοιότητες µε τα δοκιδώδη συµπαγή και άτυπα αδενώµατα. Εφόσον η διάγνωση της κακοήθειας εξαρτάται από τη διήθηση κάψας ή αγγείων θα πρέπει τα κριτήρια να είναι αυστηρώς καθορισµένα. Μικροσκοπικά τα αγγεία θα πρέπει να είναι διαµετρήµατος φλέβας, να εντοπίζονται µέσα ή έξω από την κάψα, παρά µέσα στον όγκο, και να περιέχουν µια ή περισσότερες οµάδες νεοπλασµατικών κυττάρων προσκολληµένων στο τοίχωµα και να προβάλλουν στον αυλό. Συχνά αυτές οι νεοπλασµατικές οµάδες καλύπτονται από ενδοθήλιο. Οι χρώσεις για τις ελαστικές ίνες είναι περιορισµένης αξίας για την αναγνώριση αυτών των αγγείων. Οι ανοσοϊστοχηµικές χρώσεις για ακτίνη µπορεί να αποβούν θετικές. Βοηθούν οι ενδοθηλιακοί δείκτες, όπως το CD31, το αντιγόνο το σχετιζόµενο µε τον παράγοντα VIII, και η Ulex-europaeus. ιήθηση της κάψας εννοούµε, όταν αυτή είναι πλήρης και προβάλλει το νεόπλασµα στην γύρω περιοχή σαν µανιτάρι. Προτείνεται η ακόλουθη κατάταξη 74 : Για όγκους µε σαφή διήθηση κάψας, το θυλακιώδες καρκίνωµα.

37 Για όγκους µε αµφισβητούµενη διήθηση κάψας: Ο Θυλακιώδης όγκος ακαθόριστου κακοήθους δυναµικού FT-UMP (Follicular tumor of uncertain malignant potential), αν τα πυρηνικά χαρακτηριστικά του θηλώδους καρκινώµατος απουσιάζουν και ο καλά διαφοροποιηµένος όγκος ακαθορίστου κακοήθους δυναµικού WDT-UMP (Well differentiated tumor of uncertain malignant potential) αν αυτά τα πυρηνικά χαρακτηριστικά είναι αµφισβητήσιµα. Β. Ευρέως διηθητικό καρκίνωµα. Εµφανίζει εκτεταµένη διήθηση των αγγείων και του γύρω θυρεοειδικού ιστού. Συχνά έχει ολοσχερή έλλειψη κάψας. Θεωρείται ότι οι µακροσκοπικά εγκαψωµένοι όγκοι οι οποίοι εµφανίζουν εκτεταµένη διήθηση αγγείων (4 αγγεία ή και πλέον) εντάσσονται σε αυτή την κατηγορία. Προτεινόµενη κατάταξη στα θυλακιώδη καρκινώµατα µε κλινική προγνωστική σηµασία. Οι εγκαψωµένοι όγκοι µε διήθηση ή όχι της κάψας και οι ευρέως διηθητικοί όγκοι. Στην πρώτη κατηγορία υπάρχει διαφορετική πρόγνωση αν διηθείται µόνο η κάψα ή αν υπάρχει διήθηση αγγείων µε ή χωρίς διήθηση κάψας. Η πρόγνωση στους όγκους µε διήθηση αγγείων, εξαρτάται από τον αριθµό των διηθηµένων αγγείων. Οι µεταστάσεις είναι συνήθως αιµατογενείς, ιδιαίτερα στους πνεύµονες και τα οστά, παρά στους επιχώριους λεµφαδένες. 128,70.

38 Οι µεταστάσεις στα οστά είναι πολυεστιακές µε προτίµηση στην ωµική ζώνη, στέρνο, κρανίο και λαγόνιο οστούν 76,77 και έχουν ισχυρή συγγένεια µε τα ραδιοϊσότοπα του ιωδίου. Οι µεταστάσεις παραδόξως µπορεί να εµφανίσουν καλύτερη διαφοροποίηση από τον πρωτοπαθή όγκο αποκαλούµενες ως «µεταστατικό αδένωµα», «κακόηθες αδένωµα» ή «µεταστατική βρογχοκήλη». Η πλειονότητα όµως έχει χαρακτηριστικά χαµηλής διαφοροποίησης τουλάχιστον όσον αφορά την αρχιτεκτονική τους 70. Οι ανοσοϊστοχηµικές χρώσεις για τη θυρεοσφαιρίνη και τον TTF-1 είναι σηµαντικές για την επιβεβαίωση της προέλευσης του νεοπλάσµατος. Αυτές οι µεταστάσεις είναι συχνές στο ευρέως διηθητικό καρκίνωµα, λιγότερες από 5% στο ελάχιστα διηθητικό µε διήθηση αγγείων και λιγότερες από 1% σε όγκους που διαγνώσθηκαν ως καρκινώµατα µόνο µε βάση την ελάχιστη διήθηση της κάψας 129,79. Τα αποτελέσµατα της µελέτης του DNA σαν παράγοντα διαγνωστικής ή προγνωστικής σηµασίας δεν φαίνεται να είναι ενθαρρυντικά. Κυτταροµορφολογικά ευρήµατα Η µεγάλη κυτταροβρίθεια και η απουσία ή το ελάχιστο κολλοειδές είναι στοιχεία ενδεικτικά του θυλακιώδους νεοπλάσµατος. Είναι πολύ δύσκολο να γίνει διαφορική διάγνωση ενός καλά διαφοροποιηµένου θυλακιώδους καρκινώµατος από ένα θυλακιώδες αδένωµα εφόσον, όπως ήδη ελέχθη, η διάγνωση τίθεται από τη διήθηση της κάψας και κυρίως των αγγείων της. Η διαφορική διάγνωση από το θηλώδες καρκίνωµα θυλακιώδους τύπου, στηρίζεται στην µορφολογία των πυρήνων, δηλαδή στην πυρηνική πτυχή, τα ενδοπυρηνικά κυτταροπλασµατικά έγκλειστα και την παχειά και ανώµαλη πυρηνική µεµβράνη.

39 Ογκοκυτταρικοί όγκοι Εντάσσονται σ αυτή την κατηγορία όγκοι οι οποίοι αποτελούνται κυρίως (>75%) από θυλακιώδη κύτταρα µε χαρακτηριστικά ογκοκυττάρων. Σύµφωνα µε την κατάταξη της Παγκόσµιας Οργάνωσης Υγείας αυτοί οι όγκοι δεν αποτελούν ξεχωριστό τύπο, αλλά εντάσσονται στα θυλακιώδη ή θηλώδη καρκινώµατα ανάλογα µε το µοντέλο ανάπτυξής τους, ενώ άλλοι θεωρούν ότι τα µορφολογικά χαρακτηριστικά είναι ικανά να τους εντάξουν σε ξεχωριστή κατηγορία 155. Οι περισσότεροι ασθενείς είναι ενήλικες µε υπεροχή των γυναικών. Μακροσκοπικά, περιβάλλονται από κάψα, οι δε διηθητικοί τείνουν να έχουν πολυοζώδη εµφάνιση. Μικροσκοπικά το µοντέλο ανάπτυξης µπορεί να είναι το θυλακιώδες, το δοκιδώδες, το συµπαγές ή το θηλώδες µε πιο κοινό το θυλακιώδες. Τα θυλάκια όταν είναι µεγάλα, διαχωρίζονται µε λεπτά, µακριά αγγειοσυνδετικά διαφραγµάτια τα οποία υποδύονται θηλές. Μια άλλη διαγνωστική παγίδα είναι το κολλοειδές που µπορεί να εµφανίζει συγκεντρική διάταξη και να µιµείται ψαµµώδη σωµάτια. Οι πυρήνες εµφανίζουν πολυµορφία, παρουσιάζουν εµφανή πυρήνια και µεµονωµένες σπάνιες (bizarre) µορφές. Ανοσοϊστοχηµικά εκφράζεται θετικότητα στην θυρεοσφαιρίνη, το καρκινοεµβρυικό αντιγόνο (CEA), την S- 100 πρωτεϊνη, και την HMB-45 125. Η πλειονότητα έχει καλοήθη βιολογική συµπεριφορά και αναφέρονται ως ογκοκυτταρικά αδενώµατα. Ο όρος ογκοκυτταρικό νεόπλασµα ή άτυπο αδένωµα χρησιµοποιείται για όγκους που δεν εµφανίζουν σαφή στοιχεία κακοήθειας.156. Πρακτικά αυτοί οι όγκοι δεν µεθίστανται, έτσι θεωρείται ασφαλές να τους αντιµετωπίζουµε ως αδενώµατα 157.