«Αντιμετώπιςη τησ χρόνιασ ςτεφανιαίασ νόςου. Ο ρόλοσ τησ ρανολαζίνησ.» Α. Καξηάιεο Δπηκειεηήο Α Καξδηνινγηθή Κιηληθή Ννζνθνκείνπ Υίνπ

ΥΡΟΝΗΑ ΣΔΦΑΝΗΑΗΑ ΝΟΟ: ΣΑΘΔΡΖ ΣΖΘΑΓΥΖ ΚΑΗ ΗΧΠΖΛΖ ΗΥΑΗΜΗΑ ΠΟΟΣΟ ΣΑΘΔΡΖ ΣΖΘΑΓΥΖ ΣΖΝ ΔΤΡΧΠΖ Fox K et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006;27:1341-81.

H ΣΖΘΑΓΥΖ ΠΡΟΓΝΧΣΗΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΣΑ ΘΝΖΣΟΣΖΣΑ Δ ΑΘΔΝΔΗ ΜΔ ΣΔΦΑΝΗΑΗΑ ΝΟΟ

STABLE ANGINA TREATMENT OPTIONS Angina Treatment Options Medicine Percutaneous Intervention CABG

35.539 assessed 2.287 consented Only BMS Boden WE et al. N Engl J Med 2007

COURAGE: Freedom from angina

OAT Trial: Study Design 2166 stable patients with angiography on day 3-28 post-mi with evidence of total occlusion of the infarct-related artery 22% female, mean age 59 years, mean follow-up 3 years, mean EF 48% at baseline Concomitant medications: Aspirin, anticoagulation if indicated, ACE inhibitors, beta-blockers, and lipid-lowering therapy, unless contraindicated PCI with stenting n=1082 Medical Therapy n=1084 Primary Endpoints: Death, MI, or NYHA class IV heart failure

OAT Trial: Primary Endpoint Primary Endpoint: death, reinfarction, NYHA class IV (% patients) Hazard Ratio 1.16, p=0.20 20% 15% 17,2% 15,6% 10% 5% 0% PCI Medical Therapy

5-YEAR DEATH RATE BARI-2D: PRIMARY ENDPOINT 2368 α κε ειαθξά πξνο κέηξηα.ν θαη ηύπνπ 2.Γ. Μέζε παξαθνινύζεζε 5.3 έηε 20% 15% 10% 5% 13,2% 13,5% n =155 n =161 p=0,97 0% Revasc. OMT BARI 2D Study Group, NEJM 2009

The Impact of Revascularization vs medical therapy on Mortality in Patients with Non acute Coronary Artery Disease (29 studies) Allen Jeremias, et al. American Journal of Medicine, (Volume 122, pages 152-161 February 2009)

TCT 2011

STABLE ANGINA TREATMENT OPTIONS Angina Treatment Options Medicine Percutaneous Intervention CABG

Stable Angina NICE Guidelines, July 2011 β-blocker or calcium antagonist Change to alternative Depending on comorbidity, contraindications and patient preference If treatment unsuccessful or not tolerated Combine β-blocker or calcium antagonist Monotherapy with: A long-acting nitrate or Ivabradine or Nicorandil or Ranolazine If treatment unsuccessful Choice depends on comorbidities, contraindications, patient preference and drug costs Combination of β-blocker or calcium antagonist with: A long-acting nitrate or Ivabradine or Nicorandil or Ranolazine Add third anti-anginal When β-blocker or calcium antagonist not tolerated or combination unsuccessful Choice reasons as above Symptoms not controlled, awaiting revasc, or revasc not considered appropriate or acceptable

Ranolazine Ivabradine

ΑΝΣΔΝΓΔΗΞΔΗ ΥΟΡΖΓΖΖ Β-ΑΝΑΣΟΛΔΧΝ Ποιύ ζοβαρή Περηθερηθή Αρηερηαθή Νόζος Άζζκα Κοιποθοηιηαθός αποθιεηζκός 2 οσ βαζκού ηεζάγτε Prinzmetal ΠΑΡΔΝΔΡΓΔΗΔ: ζπζηαιηηθόηεηαο. Κόπσζε. Καηάζιηςε. Δθηάιηεο, αϋπλίεο. ηπηηθή Γπζιεηηνπξγία.

ΝΗΣΡΧΓΖ 30% πνλνθέθαινο 15% δάιε Τπόηαζε Αλνρή

ΑΝAΣΟΛΕΙ ΑΒΕΣΙΟΤ Αξλεηηθή ηλόηξνπν δξάζε, Γηαηαξαρέο αγσγήο, Εάιε, Πεξηθεξηθά νηδήκαηα, Flushing, Γπζθνηιηόηεηα,Τπόηαζε

Ηιεθηρηθή Δσζιεηηοσργία Αρρσζκίες

ΡΑΝΟΛΑΕΗΝΖ

ΟΗ ΚΛΗΝΗΚΔ ΜΔΛΔΣΔ ΣΖ ΡΑΝΟΛΑΕΗΝΖ

MARISA: ΑΞΙΟΛΟΓΗΗ ΣΗ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ ΣΗ ΣΑΘΕΡΗ ΣΗΘΑΓΧΗ 191 Α Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82.

823 Α με ςτθκάγχθ Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.

Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.

RAN 080: ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ 142 Α Η αξιολόγθςθ τθσ επίδραςθσ τθσ ρανολαηίνθσ ςτθ ςτθκάγχθ που προκαλείται από τθν άςκθςθ και τθσ μυοκαρδιακισ ιςχαιμίασ ςε ςφγκριςθ με placebo ι ατενολόλθ Rousseau MF, et al. Am J Cardiol 2005;95:311-16.

Ζ αμηνιόγεζε ησλ αληηζηεζαγρηθώλ επηδξάζεσλ ηεο ξαλνιαδίλεο σο επηπξόζζεηε ζεξαπεία ζε 10mg ακινδηπίλεο εκεξεζίσο 565 Α με ςτθκάγχθ (>3 κρίςεισ/εβδομάδα) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75

MERLIN ΣΙΜΙ-36: ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ 6560 αζζελείο κε non-st-elevation ή ACS ηηο ηειεπηαίεο 48 h πνπ αληηκεησπίζηεθαλ είηε κε θαξκαθεπηηθή είηε επεκβαηηθή ζεξαπεία. Παξαθνινύζεζε 1 έηνο. Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83.

Percentage (%) RESULTS - PRIMARY END POINT (CV death, MI or Recurrent Ischaemia) Among patients with prior angina Placebo (n = 1,776) Ranolazine (n = 1,789) i.v. 1,000 mg b.i.d. p.o. 30 29 28 27 29.4 P = 0.017 26 25 24 25.2 23 Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516

Ranolazine for Angina with Non-obstructive CAD in Women Pilot randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial 20 women with angina, no obstructive CAD, and 10% ischemic myocardium Ranolazine 1000 mg bid or placebo for 4 weeks separated by a 2-week washout The Seattle Angina Questionnaire and CMR were evaluated after each treatment SAQ scores on ranolazine versus placebo Mehta PK, et al. JACC Cardiovasc Imaging 2011;4:514-22a

EFFECTS OF RANOLAZINE ON LV DIASTOLIC FUNCTION 125 Moss AJ et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:1289 100 75 50 25 0 BL Ran BL Ran ISOVOLUMIC RELAXATION (msec) p < 0.05 MITRAL E-WAVE VEL. (cm/s) p < 0.05

Ranolazine versus Amiodarone for AF Prophylaxis After CABG Η Ραλοιαδίλε έτεη εθιεθηηθόηεηα ζηελ αλαζηοιή δηαύιωλ Νa ζηο θοιπηθό κσοθάρδηο θαη θαίλεηαη όηη κπορεί λα θαηαζηέιιεη θοιπηθές αρρσζκίες θαηά ηε δηάρθεηα ηες ηζταηκίας Retrospective cohort study 393 pts undergoing CABG Amiodarone (400 mg preoperative followed by 200 mg twice daily) Ranolazine (1500 mg preoperative followed by 1000 mg twice daily) Murdock D, et al. ACC 2011 P = 0.35 Ranolazine associated independently with a reduction of post op AF

Number of patients Number of patients Supraventricular Tachyarrhythmias in the Merlin-TIMI 36 Trial A. Supraventricular Tachycardia B. New-Onset Atrial Fibrillation =339, RR 0.81, p<0.001 =20, RR 0.74, p=0.08 2000 100 1752 (53.5%) 75 (2.3%) 1500 1413 (43.2%) 50 55 (1.7%) 1000 0 Placebo Ranolazine 0 Placebo Ranolazine Scirica B, et al. Circulation 2007;116:1449-57

P2355 : Usefulness of preprocedural therapy with ranolazine to prevent myocardial damage in percutaneous coronary intervention F. Pelliccia (Sapienza University of Rome)

ΑΦΑΛΕΙΑ - ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΙΚΟΣΗΣΑ Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027-34.

ΜΟΝΑΔΙΚΟ Ο ΣΡΟΠΟ ΔΡΑΗ ΣΗ ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ Η Ρανολαηίνθ : Δεν επθρεάηει τθν καρδιακι ςυχνότθτα. Δεν μειϊνει τθ ςυςταλτικότθτα. Δεν προκαλεί μεταβολι ςτθν Αρτθριακι Πίεςθ. Δεν επιδρά ςτθν κολποκοιλιακι αγωγι.

ΑΝΣΔΝΓΔΗΞΔΗ ΡΑΝΟΛΑΕΗΝΖ Τπεξεπαηζζεζία ζηελ δξαζηηθή νπζία ή έθδνρν νβαξή λεθξηθή αλεπάξθεηα (θάζαξζε θξεαηηλίλεο<30ml/min) Ήπηα ή ζνβαξή επαηηθή αλεπάξθεηα Σαπηόρξνλε ρνξήγεζε κε ηζρπξό αλαζηνιέα ηνπ θπηηνρξώκαηνο CYP3A4 Σαπηόρξνλε ρνξήγεζε αληηαξξπζκηθώλ νκάδαο Η θαη ΗΗΗ Φάξκαθα πνπ παξαηείλνπλ ην QTc

ΚΛΗΝΗΚΖ ΥΡΖΖ ΡΑΝΟΛΑΕΗΝΖ Αξρίδνπκε κε 375 mg (1 x 2) πλερίδνπκε κεηά από 2 4 εβδνκάδεο κε 500 mg (1 x 2) Μπνξνύκε λα θηάζνπκε ζε 750 mg (1 x 2) 375mg 500mg 750mg Μεηώλνπκε δόζε αλ εκθαληζηνύλ αλεπηζύκεηα ζπκβάληα Γηαθόπηνπκε ηελ αγσγή αλ ηα αλεπηζύκεηα ζπκβάληα δελ εμαθαληζηνύλ κε ηε κείσζε ηεο δόζεο

ΤΜΠΕΡΑΜΑΣΑ Sodium Current 0 Late I Na Peak INa Ζ Ραλνιαδίλε είλαη έλαο εθιεθηηθόο αλαζηνιέαο ηνπ όςηκνπ ξεύκαηνο ΗNa, πνπ απνηξέπεη ηηο δπζκελείο επηπηώζεηο ηεο ηζραηκίαο ζε θπηηαξηθό επίπεδν. Ζ Ραλνιαδίλε είλαη έλαο απνηειεζκαηηθόο αληηζηεζαγρηθόο παξάγνληαο πνπ δελ επεξεάδεη νύηε ηελ θαξδηαθή ζπρλόηεηα, νύηε ηελ αξηεξηαθή πίεζε. Ζ Ραλνιαδίλε βειηηώλεη ηελ αλνρή ζηελ άζθεζε θαη κπνξεί λα ζπλδπαζηεί κε νηνδήπνηε αληηζηεζαγρηθό θάξκαθν. Ζ Ραλνιαδίλε θαίλεηαη λα έρεη θαη άιιεο δξάζεηο εθηόο ηεο αληηζηεζαγρηθήο.

ΔΤΥΑΡΗΣΧ ΓΗΑ ΣΖΝ ΠΡΟΟΥΖ Α!

Event rates, % Impact of Ranolazine Hospitalization and Healthcare Costs Retrospective case-control study based on a national health insurance database Follow-up 6 months Ranolazine (n = 881), nitrates (n = 1788), BB/CCB (n = 1876) Ranolazine vs BB/CCB or nitrates OR 95% CI Revascularisation 0.42 0.33-0.55 Hospitalisation 0.60 0.46-0.77 Healthcare costs Ranolazine BB/CCB Nitrates $13,961 $17,612 $18,166 - +21% +23% 35 30 25 20 15 10 5 0 8,3 Ranolazine BB/CCB Nitrates * p <0.01 vs BB/CCB and nitrates * 14,1 11,9 * 2 4 6,5 27,4 Phelps CE, et al. ACC 2010 33,8 33,2 PCI CABG Hospitalisation *

Outcome COURAGE: ΤΜΒΑΜΑΣΑ* PCI (%) Medical therapy (%) Hazard ratio 95% CI p Death, MI 19 18.5 1.05 0.87 1.27 0.62 Death, MI, stroke 20 19.5 1.05 0.87 1.27 0.62 Death 7.6 8.3 0.87 0.65 1.16 0.38 Nonfatal MI 13.2 12.3 1.13 0.89 1.43 0.33 Stroke 2.1 1.8 1.56 0.80 3.04 0.19 Hospitalization for ACS Revascularization (PCI or CABG) *At a median of 4.6 years 12.4 11.8 1.07 0.84 1.37 0.56 21.1 32.6 0.60 0.51 0.71 <0.001 Boden WE et al. N Engl J Med 2007

ΤΜΠΔΡΑΜΑΣΑ ΟΗ ΚΑΣΔΤΘΤΝΣΖΡΗΔ ΟΓΖΓΗΔ ΣΖ ΔΤΡΧΠΑΗΚΖ ΚΑΡΓΗΟΛΟΓΗΚΖ ΔΣΑΗΡΔΗΑ ΓΗΑ ΣΖΝ ΣΑΘΔΡΖ ΣΖΘΑΓΥΖ ΔΗΝΑΗ ΣΟΤ 2006. ΝΔΧΣΔΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (ΗΒΑΜΠΡΑΓΗΝΖ, ΡΑΝΟΛΑΕΗΝΖ) ΜΔ ΚΑΗΝΟΤΡΗΟΤ ΜΖΥΑΝΗΜΟΤ ΑΝΣΗΥΑΗΜΗΚΖ ΓΡΑΖ ΒΡΗΚΟΝΣΑΗ ΣΖ ΦΑΡΔΣΡΑ ΜΑ ΓΗΑ ΣΖΝ ΑΝΣΜΔΣΧΠΗΖ ΣΖ ΣΑΘΔΡΖ ΣΖΘΑΓΥΖ. ΟΗ ΠΗΟ ΠΡΟΦΑΣΔ ΜΔΛΔΣΔ ΦΑΗΝΔΣΑΗ ΝΑ ΚΑΘΗΣΟΤΝ ΗΟΓΤΝΑΜΖ ΣΖ ΘΔΖ ΣΖ ΤΝΣΖΡΖΣΗΚΖ ΑΝΣΗΜΔΣΧΠΗΖ Δ ΥΔΖ ΜΔ ΣΖΝ ΔΠΔΜΒΑΣΗΚΖ ΣΟΤ ΑΘΔΝΔΗ ΜΔ ΣΑΘΔΡΖ ΣΖΘΑΓΥΖ.

ΚΑΣΔΤΘΤΝΣΖΡΗΔ ΟΓΖΓΗΔ ΣΖ ESC ΓΗΑ ΣΖ ΣΑΘΔΡΖ ΣΖΘΑΓΥΖ ηόρνη ηεο ζεξαπείαο: Βειηίσζε ηεο πξόγλσζεο απνηξέπνληαο ην έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ θαη ην ζάλαην. Διαρηζηνπνίεζε ή θαηάξγεζε ησλ ζπκπησκάησλ.

48% τθσ μείωςθσ τθσ καρδιαγγειακισ κνθτότθτασ οφείλεται ςτο κάπνιςμα 32% ςτθ δευτερογενι πρόλθψθ και ςτθν πρωτογενι πρόλθψθ

BARE STENTS- ΛΙΓΟΙ ΣΤΧΑΙΟΠΟΙΗΘΗΚΑΝ ΑΠΟ ΣΟ SCREENING 35.539 assessed 2.287 consented Only BMS

ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΑΘΕΡΗ ΣΗΘΑΓΥΗ

Change in QTc (msec) [Ranolazine] (ng/ml) Effect of Ranolazine on QTc interval in LQT3 LQT3 due to KPQ mutation leading to increased SCN5A activation of Late Na cur 3000 2000 1000 On Ranolazine, IV Off 45 mg/hr 90 mg/hr Therefore Ranolazine inhibits the Late Sodium Current -10-20 -30-40 * * * * * * p < 0.05 p < 0.01 p < 0.001 p < 0.0001-50 repeated measures ANOVA Values are mean 0 4 8 12 16 20 24 ± SE from 5 patients QTc (Fridericia) change from baseline Time (hrs) Moss A, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:1289-93 QTc vs. [RAN] plasma r = 0.7 ± 0.22 slope = 24.1 msec/1,000 ng/ml (P = 0.008)

COURAGE: ΔΠΑΝΑΓΓΔΗΧΖ (PCI) ΔΝΑΝΣΗ ΒΔΛΣΗΣΖ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΖ ΑΓΧΓΖ (OMT) ( PCI: only ΒΜS stents ) Weintraub WS, et al. N Eng J Med 2008;359:677-87

Beats/min mm Hg Ζ ΡΑΝΟΛΑΕΗΝΖ ΔΥΔΗ ΑΝΣΗΣΖΘΑΓΥΗΚΑ ΚΑΗ ΑΝΣΗΥΑΗΜΗΚΑ ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΑ ΣΑ ΟΠΟΗΑ ΔΠΗΣΤΓΥΑΝΟΝΣΑΗ ΥΧΡΗ ΜΔΣΑΒΟΛΖ ΣΖΝ ΚΑΡΓΗΑΚΖ ΤΥΝΟΣΖΣΑ Ή ΣΖΝ ΑΡΣΖΡΗΑΚΖ ΠΗΔΖ 100 80 A. Heart Rate 160 140 B. Arterial Blood Pressure Systolic Diastolic 60 120 100 40 80 60 20 0 40 20 Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4 0 Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4 Ranolazine Concentration (µm) Ranolazine Concentration (µm) MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003.

HbA1c (% Change) Change from Baseline in HbA 1C in Diabetic Patients Months of Follow Up -0.0 4 8 16-0.2-0.4-0.6-0.8 Placebo Ranolazine M4 M8 M16 Placebo N=770 N=598 N=122 Ranolazine N=707 N=535 N=112 P-value <0.001 <0.001 =0.13

ΧΕΙΡΟΤΡΓΙΚΗ ΑΝΣΙΜΕΣΩΠΙΗ ΣΗ ΣΑΘΕΡΗ ΣΗΘΑΓΧΗ ΣΗΘΑΓΧΗ ΚΑΙ ΝΟΟ ΣΕΛΕΧΟΤ (ΙΑ) ΣΗΘΑΓΧΗ ΚΑΙ ΝΟΟ 3 ΑΓΓΕΙΩΝ ΜΕ ΜΕΓΑΛΗ ΙΧΑΙΜΙΑ (ΙΑ) ΣΗΘΑΓΧΗ ΚΑΙ ΝΟΟ 3 ΑΓΓΕΙΩΝ ΜΕ ΕΠΗΡΕΑΜΕΝΟ ΚΛΑΜΑ ΕΞΩΘΗΗ (ΙΑ) ΣΗΘΑΓΧΗ ΚΑΙ ΝΟΟ 2 Η 3 ΑΓΓΕΙΩΝ ΠΟΤ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΝΟΟ ΕΓΓΤ ΠΡΟΘΙΟΤ (ΙΑ) ΣΗΘΑΓΧΗ ΚΑΙ ΠΟΛΤΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΟ Ε ΔΙΑΒΗΣΙΚΟ ΑΘΕΝΗ ΙΙΑ

ΤΜΠΣΩΜΑΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΑΘΕΡΗ ΣΗΘΑΓΧΗ Νιτρϊδθ (βραχείασ παρατεταμζνθσ δράςθσ) (ΙC). Β- αναςτολείσ (IA). Αναςτολείσ αςβεςτίου (IA). Eνεργοποιθτζσ καναλιϊν Κ + (ΙC). Αναςτολείσ φλεβοκόμβου (ιβαμπραδίνθ) (IIA). Μεταβολικοί παράγοντεσ (ρανολαηίνθ, τριμεταηιδίνθ) (IIB).

Ranolazine Development Sodium Current 0 Late I Na Peak INa Mechanis m of Demonstration of anti-ischaemic effec Action 12 controlled studies in chronic angina 3 Pivotal Phase III ER studies - MARISA = monotherapy (crossover, N=191) - CARISA = combination (parallel, N=823) - ERICA = combination (max CCB, N=565) 3 Supportive controlled IR studies Safety and Efficacy in Ischaemic HD MERLIN TIMI-36 6560 pts (3565 (54%) pts with Hx of chronic angina) easing number of investigator lead trials in heart failure, diabetes, atrial fibrillation, e

MERLIN: ΤΜΠΕΡΑΜΑΣΑ Η τάςθ προσ τθ μείωςθ του πρωτεφοντοσ καταλθκτικοφ ςθμείου με ρανολαηίνθ δεν ιταν ςτατιςτικά ςθμαντικι Η ρανολαηίνθ δεν είχε καμία επίδραςθ ςτουσ κανάτουσ καρδιαγγειακισ αιτιολογίασ ι ςτο ζμφραγμα του μυοκαρδίου Ζνδειξθ αποτελεςματικότθτασ ωσ αντιςτθκαγχικόσ παράγοντασ ςε ζναν ευρφτερο πλθκυςμό ςε ςχζςθ με τισ προθγοφμενεσ μελζτεσ Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83.

JACC 2009;53:1510-1516

MERLIN-TIMI 36: ΧΕΔΙΑΜΟ 6560 αζζελείο κε non-st-elevation ACS ηηο ηειεπηαίεο 48 h πνπ αληηκεησπίζηεθαλ είηε κε θαξκαθεπηηθή είηε επεκβαηηθή ζεξαπεία. Παξαθνινύζεζε 1 έηνο. IV/per os ξαλνιαδίλε Σπραηνπνηεκέλε Γηπιή ηπθιή κειέηε Placebo Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: Καξδηαγγεηαθόο ζάλαηνο, έκθξαγκα, επαλεκθάληζε ηζραηκίαο Καταληκτικά σημεία ασυάλειας: πλνιηθή ζλεηόηεηα, λνζειεία γηα θαξδηαγγεηαθό ζύκβακα, θιηληθή αξξπζκία, ζεκαληηθή αξξπζκία ζην Holter ηηο πξώηεο 7 κέξεο Morrow DA et al. JAMA. 2007;297:1775-83.

MERLIN - ΣΙΜΙ 36: ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ Ι Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83.

Ο ΡΟΛΟ ΣΗ ΣΗΘΑΓΧΗ ΣΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΙΚΗ ΑΞΙΑ ΣΗ ΔΟΚΙΜΑΙΑ ΚΟΠΩΕΩ 95% 91.5% 85% Σν λνκόγξακκα ηζρύεη γηα αζζελείο κε γλσζηή ή ηζρπξή ππνςία ηζραηκηθήο θαξδηνπάζεηαο πνπ δελ έρνπλ ππνβιεζεί ζε ζεξαπεία επαλαηκάησζεο, δελ έρνπλ ππνζηεί ΟΕΜ θαη εμεηάδνληαη πξνθεηκέλνπ λ απνθαζηζηεί ε δηελέξγεηα ζηεθαληνγξαθηθνύ ειέγρνπ Mark DB, et al. Prognostic value of a treadmill exercise score in outpatients with suspected coronary artery disease. N Engl J Med. 1991;325(12):849-853.

5-YEAR DEATH RATE BARI 2D Trial: Primary Endpoint p = 0.89 Δεν υπιρχε διαφορά μεταξφ των δφο ομάδων κεραπείασ ςτθν 5ετι επιβίωςθ ςε ςχζςθ με το είδοσ τθσ αντιδιαβθτικισ αγωγισ BARI 2D Study Group, NEJM 2009

ΜΗΧΑΝΙΜΟ ΔΡΑΗ ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ

BARI 2D Trial The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes Trial Presented at the American Diabetes Association (ADA) Annual Scientific Sessions 2009 in New Orleans

BARI 2D Trial ΥΔΓΗΑΜΟ 2368 α κε ειαθξά πξνο κέηξηα.ν θαη ηύπνπ 2.Γ. Μέζε παξαθνινύζεζε 5.3 έηε CABG Stratum (N= 763) PCI Stratum (N= 1605) OMT alone (N= 385) CABG +OMT (N= 378) OMT alone (N= 807) PCI +OMT (N= 798) Provision (N= 194) Sensitization (N= 191) Provision (N= 190) Sensitization (N= 188) Provision (N= 399) Sensitization (N= 408) Sensitization (N= 408) Provision (N= 396) Primary Endpoint: ΘΑΝΑΣΟ (από θάζε αηηία) Secondary Endpoint: σλδσαζκός ζαλάηοσ, Ε.Μ, Α.Ε.Ε. Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides

BARI 2D Trial: ΥΟΛΗΑ ΟΗ ΑΘΔΝΔΗ ΤΦΖΛΟΤ ΚΗΝΓΤΝΟΤ ΓΗΑ ΔΜΦΡΑΓΜΑ ΠΟΤ ΔΗΝΑΗ ΓΝΧΣΟ ΟΣΗ ΟΦΔΛΟΤΝΣΑΗ ΠΔΡΗΟΣΔΡΟ ΑΠΟ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΔΠΑΝΑΗΜΑΣΧΖ ΔΞΑΗΡΔΘΖΚΑΝ ΑΠΟ ΣΖ ΜΔΛΔΣΖ. ΣΟΟ Ζ ΤΝΣΖΡΖΣΗΚΖ ΟΟ ΚΑΗ Ζ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΔΠΑΝΑΗΜΑΣΧΖ ΓΔΝ ΔΓΔΗΞΑΝ ΖΜΑΝΣΗΚΖ ΜΔΗΧΖ ΣΖΝ ΔΜΦΑΝΗΖ ΘΑΝΑΣΟΤ Ζ ΚΑΡΓΗΑΓΓΔΗΑΚΧΝ ΤΜΒΑΜΑΣΧΝ ΣΑ 5 ΔΣΖ ΠΑΡΑΚΟΛΟΤΘΖΖ. ΣΟ 42% ΣΧΝ ΑΘΔΝΧΝ ΑΠΟ ΣΖΝ ΟΜΑΓΑ ΜΔ ΣΖ ΤΝΣΖΡΖΣΗΚΖ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΥΡΔΗΑΣΖΚΑΝ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΔΠΑΝΑΗΜΑΣΧΖ ΜΔΑ Δ 5 ΔΣΖ. ΓΔΝ ΠΡΟΔΚΤΦΔ ΓΗΑΦΟΡΑ ΣΖΝ ΔΠΗΒΗΧΖ ΠΟΤ ΝΑ ΥΔΣΗΕΔΣΑΗ ΜΔ ΣΟ ΔΗΓΟ ΣΖ ΥΟΡΖΓΟΤΜΔΝΖ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΓΗΑ ΣΟ.Γ. BARI 2D Study Group, NEJM 2009 Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides

5-YEAR DEATH RATE BARI 2D Trial: Secondary Endpoint p=0.70 Η διαφορά μεταξφ των δφο ομάδων κεραπείασ και για το ςφνκετο δευτερεφον καταλθκτικό ςθμείο δεν ιταν ςτατιςτικά ςθμαντικι Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides BARI 2D Study Group, NEJM 2009

ΠΑΡΔΝΔΡΓΔΗΔ Β-ΑΝΑΣΟΛΔΧΝ ζπζηαιηηθόηεηαο. Κόπσζε. Καηάζιηςε. Δθηάιηεο, αϋπλίεο. ηπηηθή Γπζιεηηνπξγία.

% patients OAT Trial: Primary Component Endpoints 15 12 9 6 3 0 Primary Component Endpoints (% patients) p=0.13 7,0 6,9 Total Reinfarctio n PCI p=0.08 5,3 5,0 Medical Therapy 10,0 p<0.00 1 p=0.83 3,3 9,1 9,4 4,4 p=0.92 4,5 Nonfatal Repeated Death NYHA Reinfarctio n of Cardiac Class IV Biomarkers Heart Presented at AHA 2006 Failure Total reinfarction trended higher in the PCI group (7.0% vs. 5.3%, HR 1.36, p=0.13), as did nonfatal reinfarction (6.9% vs. 5.0%, HR 1.44, p=0.08). Repeated elevation of cardiac biomarkers within 48 hours of randomization occurred significantly more frequently in the PCI group (10.0% vs. 3.3%, p<0.001). There was no difference in the individual endpoints of death (9.1% for PCI vs. 9.4% for medical therapy, p=0.83) or NYHA class IV heart failure (4.4% vs. 4.5%, p=0.92) between the treatment groups.

LIVEEVENTS SLIDES Ρανολαηίνθ- τακοσ

ΚΟΗΝΧΝΗΚΖ ΔΠΗΒΑΡΤΝΖ ΚΑΗ ΚΟΣΟ ΣΖ ΣΑΘΔΡΖ ΣΖΘΑΓΥΖ ΣΖΝ ΔΤΡΧΠΑΨΚΖ ΔΝΧΖ ~ 10 εθαηνκκύξηα ελήιηθεο ζηελ Δπξώπε πάζρνπλ από ζηαζεξή ζηεζάγρε. 53% ησλ αζζελώλ κε ηεθκεξησκέλε κέζσ αγγεηνγξαθίαο ζηεθαληαία λόζν, παξνπζηάδνπλ ζηεζάγρε. >25% ησλ αζζελώλ έρνπλ ζηεζαγρηθά ελνριήκαηα 5 έηε κεηά από PCI, κε ηε βέιηηζηε ηαηξηθή θξνληίδα. 1 Lenzen MJ, et al. Management and outcome of patients with established coronary artery disease: the Euro Heart Survey on coronary revascularization. Eur Heart J 2005;26:1169-79. 2 Daly C, et al. The impact of guideline compliant medical therapy on clinical outcome in patients with stable angina: findings from the Euro Heart Survey of stable angina. 3 Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007;356:1510.

ΜΖΥΑΝΗΜΟ ΓΡΑΖ ΗΒΑΜΠΡΑΓΗΝΖ Sinus node channels Ca channel T- type Η αναστολή του ρεύματος Ι f οδηγεί ΜΟΝΟ σε μείωση της κλίσης διαστολικής εκπόλωσης στα κύτταρα του φλεβόκομβου f-channel Ca channel L- type K channel RR 0 mv -40 mv -70 mv Ivabradine Αποκλειςτικι μείωςθ τθσ καρδιακισ ςυχνότθτασ Μείωςθ τθσ ταχφτθτασ διαςτολικισ αναπόλωςθσ Adapted from Thollon C, et al. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42. Di Francesco D, et al. Drugs. 2004;64:1757-1765.

Event rate (%) Fox K, Ford I, et al; BEAUTIFUL Investigators. Effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery diseaseand left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur heart Jour On line. Ivabradine reduces myocardial infarction in patients with angina New results in angina patients 15 10 All patients with angina Hospitalization for fatal and nonfatal MI HR (95% CI), 0.58 (0.37 0.92); P=0.021 1507 randomized with angina 42% 5 Placebo Ivabradine 0 0 0.5 1 1.5 2 Years

BEAUTIFUL STUDY Effect of ivabradine on primary endpoint (Overall population) 25 20 % with primary composite end point of CV death, hospitalization for acute MI, or for new-onset or worsening heart failure Hazard ratio = 1.00 (0.91 1.10) P=0.94 Ivabradine 15 10 10 917 randomized Placebo 5 0 0 0.5 1 1.5 2 Years Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

Mean Change From Baseline in HbA1c (%) Ranolazine Significantly Reduced HbA1c in Patients With Diabetes and CAD Absolute Reduction in HbA1c From Baseline to Week 12* -0.02% Placebo (n = 37) Timmis AD, et al. Eur Heart J. 2006;27:42-48. -0.50% 0.48% reduction* p = 0.008 Ranolazine 750 mg b.i.d. (n = 47) *At baseline, mean HbA1c was 7.9% in patients receiving ranolazine and 7.5% in patients receiving placebo.

Cumulative incidence for PEP* (%) BEAUTIFUL STUDY Ivabradine reduces primary end point in angina patients New results in angina patients 1507 randomized with angina Primary end point(pep) : CV death + hospitalization for HF or MI 20 15 n=1507 P=0.05-24% Placebo 10 Ivabradine 5 0 0 0.5 1 1.5 2 Years Fox K, Ford I, et al; BEAUTIFUL Investigators. Effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery diseaseand left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur heart Jour 2009.

BEAUTIFUL STUDY Ivabradine shifts the patients from high risk to low risk 8 10 917 randomized HR >70 bpm in placebo (mean HR = 79 bpm) -36%* 4 HR <70 bpm in placebo (mean HR = 64 bpm) HR > 70 bpm with Procoralan (mean HR = 66 bpm after treatment) 0 0 0.5 1 1.5 2 Years Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

ΜΗΧΑΝΙΜΟ ΔΡΑΗ ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ 0 Sodium Current Late I Na Peak I Na