Ασπιρίνη ως πρώτης γραμμής αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στον Σακχαρώδη Διαβήτη & σε άλλες παθήσεις Εσωτερικής Παθολογίας Χρήστος Γ. Σαββόπουλος Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας Α.Π.Θ Επιστημονικός Υπεύθυνος Μονάδας Αυξημένης Φροντίδας (Stroke Unit) & Κέντρου Αριστείας Υπέρτασης Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Δ/ντης: Α.Ι. Χατζητόλιος Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Οι παρουσιάσεις στοχεύουν σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και μόνο και δεν αντικαθιστούν την ανεξάρτητη επιστημονική κρίση Οι τοποθετήσεις ως προς τα δεδομένα και οι απόψεις που εκφράζονται προέρχονται αποκλειστικά από τους ομιλητές ατομικώς Ο ομιλητής έχει λάβει τιμητική αμοιβή την τελευταία διετία από τις ακόλουθες εταιρείες: MSD, ΒΙΑΝΕΞ, NOVARTIS, Menarini, Boehringer Ingelheim, Pfizer, ΑSTRA, EΛΠΕΝ, Abbott, Cana, Bayer
Salix Salicylates Οι κυριότεροι σταθμοί στην ιστορία της ασπιρίνης 400 π.χ Ο Ιπποκράτης συνιστά φύλλα και ξέσματα από τον φλοιό της ιτιάς ως αναλγητικά και αντιπυρετικά φάρμακα 1763 Ανακοίνωση του πάστορα Edmund Stone, ενώπιον της Royal Society, για τα πιθανά οφέλη από τη χρήση του φλοιού της ιτιάς 1832 Ο Γάλλος χημικός Charles Gerhardt πειραματίζεται με τη σαλικίνη και παρασκευάζει σαλικυλικό οξύ 1897 Ο Felix Hoffman, μελέτησε τα πειράματα του Gergardt και "ξαναανακαλύπτει" το ακετυλοσαλικυλικό οξύ 1899 Η φαρμακοβιομηχανία Bayer διανέμει ασπιρίνη σε σκόνη στους γιατρούς για να τη χορηγήσουν σε ασθενείς τους 1900 Η Bayer παρασκευάζει ασπιρίνη σε μορφή υδατοδιαλυτών δισκίων και η ασπιρίνη γίνεται το πρώτο φάρμακο που διατίθεται σε αυτή τη μορφή 1915 Η ασπιρίνη διατίθεται χωρίς ιατρική συνταγή σε μορφή δισκίων 1948 Ο Lawrence Craven διαπιστώνει ότι η ασπιρίνη μειώνει τις πιθανότητες καρδιακών επεισοδίων 1971 Ο John Vane διατυπώνει τη θεωρία ότι ίσως η ασπιρίνη δρα μέσω της παρεμπόδισης σχηματισμού προσταγλανδινών
Η ανάπτυξη της ασπιρίνης: Ιστορική διαδρομή Circulation 2011;123:768-778
Aspirin
Aspirin Chen ZM, et al. Stroke. 2000; 31:1240-9
Aspirin
Aspirin Chen ZM, et al. Stroke. 2000; 31:1240-9
Aspirin Chen ZM, et al. Stroke. 2000; 31:1240-9
Μηχανισμός δράσης ασπιρίνης COX, cyclooxygenase. Patrono C et al. N Engl J Med 2005;353:2373 83. Section 2 11
Τα αιμοπετάλια είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη δράση της ασπιρίνης. Αυτό οφείλεται στο ότι, σε αντίθεση με άλλα κύτταρα, τα αιμοπετάλια δεν έχουν την ικανότητα να επαναπαράγουν κυκλοοξυγονάσες. Στην πράξη αυτό σημαίνει, ότι μία δόση μόλις 40 mg ασπιρίνης θα αναστείλει την κυκλοοξυγονάση των αιμοπεταλίων για 5 έως 10 ημέρες, που είναι ο μέσος χρόνος ζωής τους
Ασπιρίνη & Kαρδιαγγειακά επεισόδια Χαμηλές δόσεις ασπιρίνης για μεγάλο χρονικό διάστημα διακόπτουν τον σχηματισμό θρομβοξάνης Α2 (TXA2) στα PLT, αναστέλλοντας τη συσσώρευση των PLT Καθημερινές δόσεις μόλις 40 mg ασπιρίνης παρεμποδίζουν σε μεγάλο ποσοστό την απελευθέρωση TXA2, ενώ η βιοσύνθεση της χρήσιμης προσταγλανδίνης Ι2 (προστακυκλίνη: δραστικός αντιθρομβωτικός και αγγειοδιασταλτικός παράγοντας) επηρεάζεται ελάχιστα Ωστόσο, σοβαρή αρνητική επίπτωση της μακροχρόνιας λήψης ασπιρίνης είναι η μείωση της πηκτικής ικανότητας του αίματος και η αύξηση της πιθανότητας αιμορραγικών επεισοδίων ανάλογα με τις λαμβανόμενες δόσεις
ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άνδρας 55 ετών προσέρχεται στο ιατρείο. Ο ασθενής είναι καπνιστής (12 τσιγάρα/ημέρα Χ 30 έτη), έχει δείκτη μάζας σώματος 27 Kg/m 2 & αρτηριακή πίεση 155/95 mmhg. Το οικογενειακό ιστορικό του είναι αρνητικό για πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε: γλυκόζη 98 mg/dl, κρεατινίνη 1.0 mg/dl, e- GFR 80 ml/min/1,73 m 2, ολική χοληστερόλη 221 mg/dl, τριγλυκερίδια 167 mg/dl, HDL-CHOL 38 mg/dl, LDL-CHOL 150 mg/dl, TSH κ.φ., Γεν. ούρων κ.φ.
X 3 = 30% TOTAL CVD EVENTS
ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 1. ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ 2. ΔΙΑΙΤΑ ΑΣΚΗΣΗ 3. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ 4. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ 5. ΑΣΠΙΡΙΝΗ???
ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ Ο ασθενής έλαβε αντιυπερτασική και υπολιπιδαιμική αγωγή και τώρα έχει ΑΠ 135/88 mmhg και LDL-CHOL 70 mg/dl. Δεν έχασε βάρος και συνεχίζει να καπνίζει ΝΑ ΠΑΡΕΙ ΑΣΠΙΡΙΝΗ (80-100 mg/d);
Ασπιρίνη στη δευτερογενή πρόληψη: 22% μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων Antithrombotic Trialist s Collabortaion. BMJ 2002
Τι παρατηρούμε στις μελέτες πρωτογενούς πρόληψης Πολύ ετερογενείς πληθυσμοί Πληθυσμοί πολύ χαμηλού έως χαμηλού κινδύνου στις περισσότερες μελέτες Πολύ ετερογενές σχήμα χορήγησης ασπιρίνης (από 75mg μέρα παρ ημέρα έως 500mg/ημέρα). Γνωρίζουμε πλέον ότι αρκούν χαμηλές ημερήσιες δόσεις για την αντιαιμοπεταλιακή δράση & μειωμένο κίνδυνο αιμορραγίας Οι ασθενενείς δεν λάμβαναν γαστροπροστασία
Βασικά χαρακτηριστικά μελετών πρωτογενούς πρόληψης με ασπιρίνη Halvorsen et al. JACC 2014
Thrombosis Prevention Trial (TPT): design TPT trial (1998) Design Objective Patients Randomised, factorial, double-blind To evaluate low intensity oral anticoagulation with warfarin and aspirin in the primary prevention of IHD 5499 men (aged 45 69 years) at high risk of IHD (20 25% of the risk score distribution) included Regimen 1272 received aspirin 75 mg/day and placebo warfarin, 1272 patients received placebo warfarin and placebo aspirin, 1268 patients received active warfarin INR: 1.5 and active aspirin, and 1277 received active aspirin and active warfarin Primary endpoint Mean follow-up All IHD, defined as the sum of coronary death and fatal and nonfatal MI 6.8 years IHD, ischaemic heart disease; MI, myocardial infarction. 1. Medical Research Council s General Practice Research Framework, Lancet 1998; 351:233-41.
Thrombosis Prevention Trial (TPT): results Aspirin reduces non-fatal IHD. Warfarin reduced all IHD (21%) chiefly because of an effect on fatal events (39%). Combined treatment with warfarin and aspirin is more effective in the reduction of IHD than either agent on its own. 20% reduction in all IHD (p=0.04) 32% reduction in nonfatal IHD events (p=0.004) IHD, ischaemic heart disease; MI, myocardial infarction. The Medical Research Council s General Practice Research Framework. Lancet 1998;351:233 241.
Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: design HOT trial (1998) Design Objective Patients Regimen Mean follow-up Randomised, double-blind To assess whether aspirin, in addition to antihypertensive therapy, reduces the incidence of major CV events 18 790 men and women (aged 50 80 years; mean 61.5 years) 9399 patients received aspirin and 9391 received placebo Aspirin 75 mg/day was randomly added to antihypertensive treatment (felodipine and if necessary stepwise ACE inhibitors in 35 45% cases, beta-blockers, diuretics) 3.8 years (range 3.3 4.9 years) ACE, angiotensin converting enzyme; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction. 1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755 62.
Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: results CV, cardiovascular. 1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755 62.
Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: results As the number of patients who had a previous CV event was small ~ 9% (1.6% had a previous MI, 1.2% had a previous stroke, and approximately 6% had other previous coronary heart disease [CHD]), the HOT study can be regarded as a major primary prevention study. MI, myocardial infarction. 1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755 62.
Primary Prevention Project (PPP): design PPP trial (2003) Design Objective Patients Regimen Primary endpoint Mean follow-up Randomized, open-label, factorial trial To test whether chronic treatment with aspirin and vitamin E reduces the frequency of major CV events 4495 patients (mean age 64.4 years) with one or more of the following: hypertension, hypercholesterolaemia, diabetes, obesity, family history of premature MI, or individuals who are elderly 2226 patients received aspirin 100 mg/day and 2269 patients did not receive aspirin Cumulative rate of CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke 3.6 years (terminated early) CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction. 1. Sacco M, et al. Diabetes Care 2003;26:3264 72.
Primary Prevention Project (PPP): results The Primary Prevention Project 1 was stopped early because of positive trends for aspirin in other trials 2,3 Aspirin lowered the frequency of all endpoints, being significant for CV death (from 1.4 to 0.8%; relative risk=0.56) and total CV events (from 8.2 to 6.3%; relative risk=0.77) The authors concluded that in men and women at risk of having a CV event, aspirin contributes an additional preventive role, with an acceptable safety profile Data suggest a lower effect of primary prevention of CVD with low-dose aspirin in diabetic patients as opposed to subjects with other CVR factors CV, cardiovascular. 1. Sacco M, et al. Diabetes Care 2003;26:3264 72; 2. Medical Research Council s General Practice Research Framework, Lancet 1998; 351:233 41; 3. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755 62.
Ασπιρίνη στην πρωτογενή πρόληψη 14% μείωση των ισχαιμικών εγκεφαλικών Ολική θνησιμότητα κατά 6% -14% Raju N, et al. Am J Med 2011; 124: 621
BDT, 1988 PHS, 1989 TPT, 1998 HOT, 1998 Aspirin Evidence: Primary Prevention RR of MI in Men RR of CVA in Men PPP, 2001 Combined RR = 0.68 (0.54-0.86) P=0.001 RR = 1.13 (0.96-1.33) P=0.15 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 HOT, 1998 RR of MI in Women RR of CVA in Women PPP, 2001 WHS, 2005 Combined RR = 0.99 (0.83-1.19) P=0.95 RR = 0.81 (0.69-0.96) P=0.01 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 Aspirin Better Placebo Better CVA=Cerebrovascular accident, MI=Myocardial infarction, RR=Relative risk Ridker P et al. NEJM 2005;352:1293-304 Aspirin Better Placebo Better
Υπάρχει λόγος να μη χορηγείται Salospir από το φόβο αιμορραγίας; 2.5 μείζονες αιμορραγίες σε 1000 γυναίκες 6.4 έτη θεραπείας 3 μείζονες αιμορραγίες σε 1000 άνδρες για 6.4 έτη θεραπείας Berger J et al. JAMA 2006
Η γαστροπροστασία υπο-πολλαπλασιάζει τον αιμορραγικό κίνδυνο Patrono C, et al. EHJ 2013
Ασπιρίνη στην πρωτογενή πρόληψη
CHEST: Αμερικανικές Κατευθυντήριες Οδηγίες για πρωτογενή πρόληψη For persons aged 50 years or older without symptomatic cardiovascular disease, we suggest low-dose aspirin 75 to 100 mg daily over no aspirin therapy (Grade 2B). Chest 2012
http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/page/document/draft-recommendation-statement/aspirin-to-prevent-cardiovascular-disease-and-cancer
Επόμενες μεγάλες μελέτες στην πρωτογενή πρόληψη με σαλικυλικό οξύ DESIGN Number of SUBJECTS AGE RISK FACTORS ARRIVE Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Event Randomised 1:1 Double Blind placebo controlled 12.000, no known CVD No diabetes Men >55y Women >60y With 2-4 RF With 3 RF ASPREE Aspirin in reducing events in the Elderly Randomised 1:1 Double Blind placebo controlled 15.000 no overt CVD Men & Women 70y Multiple RFs ASCEND A study of Cardiovascular Events in Diabetes Randomised Double Blind placebo controlled 2x2 factorial 15.480 Type I&II Diabetes, no overt CVD Men & Women 40y With Diabetes ACCEPT-D Aspirin & Simvastatin Combination for CV Event Prevention Trial in Diabetes Randomised Open Label Controlled 5.170 Type I&II Diabetes, on, or eligible for statin therapy No overt CVD Men & Women 50y With Diabetes On statin therapy ENVIS - ion Elderly NeuroVascular Imaging Study (ASPPREE Substudy) Randomised 1:1 Double Blind placebo controlled 600, No overt CVD Normal cognitive function Men & Women 70y Multiple RFs
1. Aspirin is reasonable in diabetic patients whose 10-year risk of >10% (men age >50 years and women age >60 years with at least 1 additional risk factor: smoking, hypertension, dyslipidemia, albuminuria, or family history of premature cardiovascular events) and who are not at increased risk of bleeding (no history of gastrointestinal bleeding or peptic ulcer disease, no concurrent use of other medications that increase bleeding risk) 2. Aspirin may be considered for diabetes patients at intermediate risk of cardiovascular events (younger patients with at least 1 risk factor, older patients with no risk factors, or patients with a 10-year risk of 5% to 10%) ΑΗΑ 2010: Αμερικανικές Κατευθυντήριες οδηγίες για ασπιρίνη σε διαβητικούς
Οδηγίες Αμερικανικής Διαβητολογικής εταιρίας ADA
Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες Οδηγίες
Προτεινόμενες Νέες Κατευθυντήριες οδηγίες από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία (WG on Thrombosis) Halvorsen et al. JACC 2014
Ασπιρίνη: έχει χαρακτηριστεί ως "το φανταστικό φάρμακο" (wonder drug, miracle drug, amazing aspirin)
Διάφορες κλινικές έρευνες έδειξαν ότι η ασπιρίνη ως αντιφλεγμονώδες φάρμακο έχει αντικαρκινικές ιδιότητες, περιορίζοντας τον κίνδυνο κυρίως του καρκίνου του παχέος εντέρου (colorectal), του καρκίνου του προστάτη, ενώ δεν φαίνεται να έχει κάποια επίδραση στον καρκίνο των πνευμόνων Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW, Jr.: "Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer"", New England Journal of Medicine 325:1593-1596, 1991 Peleg IL, Maibach HT, Brown SH, Wilcox CM: "Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of subsequent colorectal cancer", Archives of Internal medicine 154:394-399, 1994. Morgan G: "Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the chemoprevention of colorectal and oesophageal cancers", Gut, 38(5): 646648, 1996 Holick CN, Michaud DS, Leitzmann MF, Willett WC, Giovannucci E: "Aspirin use and lung cancer in men", Br J Cancer., 89(9):1705-1708, 2003
35% 9%
~30% 60%
70%
Κυρίως αδενοκαρκινώματα
36%
& PDGF
47%
32% 34%
ΚΑΡΚΙΝΟΥ + ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ
H ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΧΑΜΗΛΗΣ ΔΟΣΗΣ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗ ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΞΕΤΑΖΕΤΑΙ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (HELLENIC SCORE >5%) ΜΕΣΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ ΜΕ ΧΑΜΗΛΟ ΚΙΝΔΥΝΟ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ Καρδιαγγειακού κινδύνου Καρκίνου (κυρίως εντέρου)
H ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ (>75 mg) ΜΕΙΩΝΕΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΤΗΝ ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΘΑΝΑΤΟΥΣ ΑΠΟ ΚΑΡΚΙΝΟ (ΚΥΡΙΩΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ) ΤΟ ΟΦΕΛΟΣ ΕΜΦΑΝΙΖΕΤΑΙ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΜΕΝΑ >5-10 ΕΤΗ ΤΟ ΟΦΕΛΟΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΕΙΝΑΙ ΠΙΘΑΝΑ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΟ ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ ΜΗ ΔΙΑΚΟΠΗ Ή ΚΑΙ ΕΝΑΡΞΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΜΙΑΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ-ΚΥΡΙΩΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ