ΓΙΑΥΔΙΡΙΗ ΣΩΝ ΙΦΝΔ: Πνηνη είλαη νη ζεξαπεπηηθνί ζηόρνη ηνπ ηαηξνύ; Ο ξόινο ηεο αληη-ηληεγθξηληθήο ζεξαπείαο Κσλζηαληίλνο Καηζάλνο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Γαζηξεληεξνινγίαο Ιαηξηθή Σρνιή Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ 1
Δπηιέγνληαο ζεξαπεπηηθνύο ζηόρνπο ζηα Ιδηνπαζή Φιεγκνλώδε Ννζήκαηα ηνπ Δληέξνπ (STRIDE): ε Treat-to-Target πξνζέγγηζε Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38.
Γηαδηθαζία αλάπηπμεο consensus IOIBD ππωηοβοςλία Σπζηεκαηηθή βηβιηνγξαθηθή αλαζθόπεζε Γηεξεπλεηηθέο εξσηήζεηο επηηξνπήο Πνηόο είλαη ν ζηόρνο; Πώο κπνξεί λα κεηξεζεί; Έρεη ήδε ρξεζηκνπνηεζεί σο ζηόρνο ζηηο θιηληθέο κειέηεο; Πνηά δεδνκέλα ππνζηεξίδνπλ ηνλ πξνηεηλόκελν ζηόρν; Έμη πηζαλνί ζεξαπεπηηθνί ζηόρνη Κιηληθνί, ελδνζθνπηθνί, ηζηνινγηθνί, απεηθνληζηηθνί, βηνδείθηεο θαη PROs Ψεθνθνξία θαη ζπλάληεζε γηα ην consensus Σηηο 3 Απξηιίνπ 214, ε επηηξνπή απνηεινύκελε από 28 ζπκκεηέρνληεο αλέπηπμε θαη ςήθηζε ηηο δειώζεηο γηα ηε ρξήζε ηεο ζηξαηεγηθήο treat-to-target ζηελ θαζεκεξηλή πξαθηηθή* 1 2 3 4 Γηαδηθαζηηθή επηηξνπή επηιεγκέλε από ηε δηεπζύλνπζα επηηξνπή θαη απνηεινύκελε από 33 εηδηθνύο ζηα ΙΦΝΔ παγθνζκίσο Παξαγσγή πξνζρέδηνπ νδεγηώλ 15,681 αλαθνξέο αλαθηήζεθαλ θαηά ηε βηβιηνγξαθηθή αλαζθόπεζε, νη 95 αλαιύζεθαλ θαη ρξεζηκνπνηήζεθαλ Σα evidence levels ηαμηλνκήζεθαλ ζύκθωλα κε ηα Oxford CEBM 29 θξηηήξηα 2 UC *Οκνθσλία ππήξρε αλ 75% ησλ ζπκκεηερόλησλ βαζκνινγνύζαλ ηε ζύζηαζε κε 7-1 ζηε 1-βαζκηα θιίκαθα βαζκνιόγεζεο (όπνπ 1=ζπκθσλώ απόιπηα). CEBM, Centre for Evidence-Based Medicine. 1. CD Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 2. The Oxford CEBM 29 criteria. Available at: http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-29/. 3
UC Γπλεηηθόο Θεξαπεπηηθόο ηόρνο: Κιηληθόο θαη Δλδνζθνπηθόο Κιηληθόο UC 1. Η απνδξνκή ηεο αηκνξξαγίαο από ην νξζό θαη 2. Η επαλαθνξά ηεο θπζηνινγηθήο εληεξηθήο ζπλήζεηαο ζα έπξεπε λα είλαη ν ζηόρνο Η απνδξνκή ηωλ ζπκπηωκάηωλ από κόλε ηεο δελ είλαη επαξθήο ζηόρνο Αληηθεηκεληθέο απνδείμεηο θιεγκνλήο ηνπ εληέξνπ είλαη απαξαίηεηεο θαηά ηε δηαδηθαζία ησλ θιηληθώλ απνθάζεσλ Δλδνζθνπηθόο 1. Δλδνζθνπηθό Mayo subscore είλαη ν ηδαληθόο ζηόρνο Δλδνζθνπηθό Mayo subscore 1 ζα έπξεπε λα είλαη ν ειάρηζηνο ζηόρνο* 2. Η ελδνζθνπηθή αμηνιόγεζε ζα πξέπεη λα γίλεηαη 3 6 κήλεο κεηά ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο γηα έλαλ ζπκπησκαηηθό αζζελή Η απνδξνκή ησλ θιηληθώλ ζπκπησκάησλ θαη ηεο θιεγκνλήο είλαη νη ζεξαπεπηηθνί ζηόρνη πνπ θαζνξίδνπλ ηνλ όξν «ύθεζε» Η βιελλνγνληθή επνύισζε ζπληζηάηαη σο ζεξαπεπηηθόο ζηόρνο ζηελ θιηληθή πξαθηηθή, επεηδή έρεη ζπζρεηηζζεί κε θαιύηεξα απνηειέζκαηα θαη ζηηο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο θαη ζηηο κειέηεο θνόξηεο *Τν ελδνζθνπηθό Mayo subscore ζπζηήλεηαη πξόζθαηα γηα ηελ UC, ζε ζρέζε κε ην Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS), επεηδή ε πξνγλσζηηθή ηνπ αμία είλαη θαιά εδξαησκέλε. Δλώ ην Mayo subscore κπνξεί λα θαζνξηζζεί σο ζηόρνο, δελ ππάξρνπλ επαξθή δεδνκέλα γηα λα πξνηαζεί σο ζηόρνο ζε όινπο ηνπο αζζελείο θαη κόλν ην Mayo subscore 1 κπνξεί ζπζηεκαηηθά λα ζπζηεζεί ζηελ θιηληθή πξαθηηθή. Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 4
UC Γπλεηηθόο Θεξαπεπηηθόο ηόρνο: Ιζηνινγηθόο θαη απεηθνληζηηθόο Ιζηνινγηθόο UC 1. Η ηζηνπαζνινγία είλαη έλαο επαίζζεηνο δείθηεο ηεο θιεγκνλήο αιιά δελ απνηειεί ζηόρν ιόγσ έιιεηςεο ζηνηρείσλ γηα ηελ θιηληθή ηεο ρξεζηκόηεηα Τν level of evidence ήηαλ αλεπαξθέο γηα λα ζπζηεζεί ε ηζηνινγηθή ύθεζε σο ζηόρνο ζηελ UC ή ζηελ CD ζηελ θιηληθή πξαθηηθή Παξ όια απηά, ζεσξήζεθε ζεκαληηθό λα αλαγλσξηζζεί ν ξόινο ηεο ηζηνπαζνινγίαο ζηελ αμηνιόγεζε ηεο θιεγκνλήο ζηνπο αζζελείο κε UC Απεηθνληζηηθόο 1. Η cross-sectional απεηθόληζε δελ απνηειεί ζηόρν Η ελδνζθόπεζε είλαη έλα πην ώξηκν εξγαιείν γηα ηνλ θαζνξηζκό ηεο βιελλνγνληθήο επνύισζεο, ελώ ε εκπεηξία γηα ηνλ θαζνξηζκό ηεο θπζηνινγηθήο θιεγκνλήο κε ηελ απεηθόληζε είλαη ιηγόηεξν θαζηεξσκέλε Η cross-sectional imaging απεηθόληζε δελ είλαη έλαο παγθόζκηνο ζηόρνο, παξόιν πνπ κπνξεί λα έρεη ζπκπιεξσκαηηθό ξόιν ζηνπο αζζελείο κε CD πνπ δελ αμηνινγνύληαη επαξθώο κε ηελ θνινλνζθόπεζε Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 5
UC Γπλεηηθόο Θεξαπεπηηθόο ηόρνο: Patient-Reported Outcomes UC Patient-Reported Outcomes (PROs) 1. Τν πξσηεύνλ PRO ζα έπξεπε λα είλαη ε απνδξνκή ηεο αηκνξξαγίαο από ην νξζό θαη ε επαλαθνξά ηεο θπζηνινγηθήο ζπλήζεηαο ηνπ εληέξνπ 2. Δπηπιένλ ηνπ πξσηεύνληνο PRO, νη αηνκηθνί ζηόρνη ηνπ θάζε αζζελή ζα έπξεπε λα ιακβάλνληαη ππόςε 3. Η ζπρλόηεηα αμηνιόγεζεο ηνπ απνηειέζκαηνο ζα έπξεπε λα γίλεηαη ζύκθσλα κε ηα ζπκπηώκαηα ηνπ αζζελή, κε ειάρηζηε ζπρλόηεηα θάζε 3 κήλεο κέρξη ηελ απνδξνκή 4. Η ζπρλόηεηα αμηνιόγεζεο ηνπ απνηειέζκαηνο κεηά ηελ απνδξνκή ησλ ζπκπησκάησλ ζα πξέπεη λα γίλεηαη ηνπιάρηζην θάζε 6-12 κήλεο Τα PROs είλαη εθηελή θαη πνηθίια Τν απόιπην PRO είλαη ε επαλάθηεζε ηεο πνηόηεηαο δωήο (ζπγθξηλόκελε κε απηή πξηλ ηελ έλαξμε ησλ ζπκπησκάησλ), πνπ έρεη επηηεπρζεί κε ηελ απνδξνκή ηωλ ζπκπηωκάηωλ θαη ηεο θιεγκνλήο Αλαγλσξίδνληαο ηε κεγάιε κεηαβιεηόηεηα ζηελ έθθξαζε ησλ ζπκπησκάησλ, ηδηαίηεξα ζηελ CD αιιά θαη ζηελ UC, άιια ηδηαίηεξα ζπκπηώκαηα πνπ επεξεάδνπλ ηελ πνηόηεηα δσήο ησλ αζζελώλ πξέπεη λα ιεθζνύλ ππόςε Οη ζεξαπεπηηθνί ζηόρνη πξέπεη λα είλαη εμαηνκηθεπκέλνη θαη ζπκθωλεκέλνη κε ηνλ θάζε αζζελή μερωξηζηά Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 6
UC Βηνδείθηεο Γπλεηηθόο Θεξαπεπηηθόο ηόρνο: Βηνδείθηεο UC 1. Οη δηαζέζηκνη βηνδείθηεο όπσο ε CRP θαη ε θαιπξνηεθηίλε θνπξάλσλ δελ απνηεινύλ ζηόρνπο 2. Η CRP θαη ε θαιπξνηεθηίλε θνπξάλσλ είλαη παξεπόκελνη δείθηεο ηεο θιεγκνλήο γηα ηελ παξαθνινύζεζε ηεο UC. Απνηπρία επαλαθνξάο ηεο CRP ή ηεο θαιπξνηεθηίλεο θνπξάλσλ ζηα θπζηνινγηθά επίπεδα πξέπεη λα παξαθηλήζεη γηα πεξαηηέξσ ελδνζθνπηθή αμηνιόγεζε, αλεμαξηήησο ησλ ζπκπησκάησλ Οη βηνδείθηεο δελ απνηεινύλ ζηόρν, επεηδή δελ ππάξρνπλ επαξθή δεδνκέλα γηα ηε βέιηηζηε ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε ζηεξηδόκελε κόλν ζε απηνύο Οη βηνδείθηεο κπνξεί λα αληαλαθινύλ ηελ ππνιεηπόκελε εληεξηθή θιεγκνλή, αιιά ε ελδνζθόπεζε θαη/ή απεηθόληζε πξέπεη λα γίλνληαη πξηλ ηε βειηηζηνπνίεζε ηεο ζεξαπείαο. Δπνκέλσο, νη βηνδείθηεο δηεπθνιύλνπλ ηελ παξαθνινύζεζε ηνπ αζζελή θαη δελ απνηεινύλ κέηξν γηα ηνλ θαζνξηζκό ηεο ζεξαπείαο απηήο θαζεαπηήο Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 7
πζηάζεηο ηεο IOIBD γηα Treating to Target: ύλζεην ηειηθό ζεκείν UC ύλζεην ηειηθό ζεκείν: Κιηληθή/PRO ύθεζε ΚΑΙ Δλδνζθνπηθή ύθεζε Κιηληθή/PRO ύθεζε Οξηζκόο: Απνδξνκή ηεο αηκνξξαγίαο από ην νξζό θαη ηεο δηάξξνηαο/αιινηωκέλεο εληεξηθήο ζπλήζεηαο Αμηνιόγεζε: Σνπιάρηζηνλ θάζε 3 κήλεο όζν ε λόζνο είλαη ελεξγή ΚΑΙ Δλδνζθνπηθή ύθεζε Οξηζκόο: Απνδξνκή ηεο επζξαπζηόηεηαο θαη ηωλ εμειθώζεωλ θαηά ηε flexible ζηγκνεηδνζθόπεζε ή ηελ θνινλνζθόπεζε Αμηνιόγεζε: ε δηαζηήκαηα 3 κελώλ όζν ε λόζνο είλαη ελεξγή UC Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 8
UC GEMINI I Ασθενείς (%) Ασθενείς (%) Απνηειεζκαηηθόηεηα ηελ εβδνκάδα 6 θαη 52 Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 52 29.1 Anti-TNF naive (n=229) 51.7 7. 21. 2.6 Anti-TNF failures (n=145) PBO VDZ 3 mg 39. 3.2 9.8 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 2.5 Anti-TNF naive (n=252) 44.3 49.4 27.3 62. 56.5 Placebo Anti-TNF failures (n=121) VDZ 3 mg Q8W VDZ 3 mg Q4W 5.3 37.2 35. 15.8 46.5 42.5 Κλινική ύφεση Εμμένουσα κλινική απόκριση Κλινική ύφεση Εμμένουσα κλινική απόκριση Μζσο Δ% (95% CI) VDZ vs. PBO Μζσο % (95% CI) VDZ Q8W: 31.9 (15.8, 48.) 3.7 (11.8, 49.6) 23.8 (1., 37.7) 34.8 (2.6, 48.9) VDZ Q4W: 29.7 (13.3, 46.1) 26.7 (7.5, 45.9) 29. (15.4, 42.5) 29.2 (15.1, 43.3) Adapted from: Feagan BG, et al. NEJM 213
Patients, % Κιηληθή Ύθεζε κε ην Vedolizumab GEMINI 1 & LTS 5 σπόνια αθποιζηικήρ έκθεζηρ Κιηληθή ύθεζε ζηνπο αζζελείο πνπ αληαπνθξίζεθαλ ζην VDZ ηελ εβδνκάδα 6, νινθιήξσζαλ ηε θάζε δηαηήξεζεο VDZ(q8wk or q4wk) ζηε GEMINI 1, θαη έιαβαλ open-label VDZ q4wk ζηε GEMINI LTS Σπλνιηθά, νη αζζελείο έιαβαλ VDZ ζπλερώο κέρξη 5 ρξόληα GEMINI 1 VDZ maintenance completers GEMINI LTS 1 GEMINI 1 1 GEMINI LTS 2 As observed 8 6 4 2 * NRI analysis Weeks of exposure 6 26 46 52 8 14 128 152 2 248 Patients, n (NRI) 154 154 154 154 154 154 154 154 154 154 Patients, n (as observed) 152 15 147 154 145 136 127 118 18 63 Κιηληθή ύθεζε: κεξηθό Mayo score 2 κε θαλέλα κεκνλσκέλν subscore >1. Ο πξσηαξρηθόο ζηόρνο ηεο κειέηεο GEMINI LTS ήηαλ λα αμηνινγήζεη ην καθξνρξόλην πξνθίι αζθάιεηαο ηνπ VDZ. Τν VDZ ρνξεγήζεθε q4wk ζηε κειέηε GEMINI LTS όπσο όξηδε ην πξσηόθνιιν. *Λείπνπλ δεδνκέλα 37 ελεξγώλ αζζελώλ. NRI, nonresponder imputation. UC Loftus EV Jr, et al. J Crohns Colitis. 216 Sep 28. pii: jjw177. [Epub ahead of print]. 2. Loftus EV Jr, et al. ECCO 217. Abstract P29. 1
EU French Early-Access Program (UC) Patients, % Partial Mayo score Κιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα Κιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηηο εβδνκάδεο 6 & 14 Διθώδεο θνιίηηδα 1 Week 6 Week 14 8 * 15 Partial Mayo Score 6 4 2 32 39 * * 36 21 41 57 26 * 5 1 5 * ** Clinical remission Steroid-free clinical remission Clinical response Steroid-free clinical response Baseline Week 6 Week 14 *p <.5 for week 14 vs week 6 *p <.1; **p=.2 Amiot A, et al. Effectiveness and safety of vedolizumab induction therapy for patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 216;14:1593-161.e2. 11
EU German Registry (UC) Partial Mayo Index Patients, % Δπίδξαζε ζηελ ελεξγόηεηα ηεο λόζνπ Δλεξγόηεηα λόζνπ ζην Baseline, εβδνκάδεο 6 & 14 UC Median Partial Mayo Score UC Κιηληθή ύθεζε ηελ εβδνκάδα 14 1 8 8 6 7 6 5 p.5 4 4 3 2 2 n=115 n=112 n=12 Week Week 6 Week 14 1 n=28 n=87 Naïve Exposed Anti-TNFα Exposure Baumgart DC, et al. Vedolizumab induction therapy for inflammatory bowel disease in clinical practice a nationwide consecutive German cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 216;43:19-12. 12
Patients, % Patients, % UC Δλδνζθνπηθή Ύθεζε κε ην Vedolizumab GEMINI 1 Ελάσιζηο Mayo ενδοζκοπικό subscore 1 ηην εβδομάδα 52 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Γεπηεξεύνλ Σειηθό εκείν: Βιελλνγνληθή Δπνύιωζε Δλδνζθνπηθό Mayo Subscore ή 1 VDZ/PBO (n=126) VDZ/VDZ Q8W (n=122) VDZ/VDZ Q4W (n=125) 19,8 p<.1 p<.1 51,6 56 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Post-hoc Αλάιπζε: Δλδνζθνπηθό Mayo Subscore of VDZ/PBO (n=126) VDZ/VDZ Q8W (n=122) VDZ/VDZ Q4W (n=125) 8,7 P<.1 p<.1 28,7 33,6 Mucosal healing at Week 52 in VDZ Week-6 responders Μέζν % (95% CI) 32. 36.3 VDZ vs PBO (2.3, 43.8) (24.4, 48.3) VDZ, vedolizumab 3 mg; ITT, intention-to-treat ;PBO, placebo. Endoscopic subscore = at Week 52 in VDZ Week-6 responders 2.1 25. (1.6, 29.6) (15., 35.) Πξνζαξκνγή από: Feagan BG, et al. N Engl J Med. 213;369:699-71. 13
Patients, % Patients, % GEMINI1 TNF UC antagonist exposure Βιελλνγνληθή επνύιωζε ηελ εβδνκάδα 6 & 52 Δβδνκάδα 6 Δβδνκάδα 52 8 6 TNF-naïve TNF-failure Γ = 23.9 (1., 37.7) Γ = 11.5 (4.5, 18.6) 49.2% 1 8 6 TNF-naïve Γ = 35.9 (22.3, 49.5) 6.% TNF-failure Γ = 34.9 (17.1, 52.8) 4 2 25.% 2.6% 3.5% 4 2 24.1% 44.6% n=19/76 n=64/13 n=88/145 n=13/63 n=25/82 PBO VDZ PBO VDZ n=19/79 n=87/145 n=62/128 7.9% n=3/38 n=95/239 n=37/83 PBO VDZ PBO VDZ Abbreviations: PBO, placebo; Γ, difference; VDZ, vedolizumab. 14 Πξνζαξκνγή από πίλαθα 2. Feagan BG. et al. Clin Gastro Hep 216; DOI 1.116
UC Δλδνζθνπηθή επνύιωζε κε ην Vedolizumab vs Placebo ζε ζρέζε κε πξνεγεζείζα Anti-TNFα ζεξαπεία Δλδνζθνπηθή επνύιωζε ηελ εβδνκάδα 52 ζηνπο VDZ αληαπνθξηζέληεο ηελ εβδ 6 1 8 Anti-TNFα Failure Patients (n=121) VDZ/PBO* VDZ/VDZ Anti-TNFα Naïve Patients (n=224) Αζζελείο, % 6 4 44,6 24,1 6, 2 7,9 Mean % (95% CI) VDZ vs PBO 34.9 (17.1, 52.8) 35.9 (22.3, 49.5) Mucosal healing, Mayo Clinic endoscopic subscore of or 1. *VDZ during induction and PBO during maintenance; VDZ during induction and VDZ q8wk or q4wk during maintenance. 15 GEMINI 1 (UC) Πξνζαξκνγή από: Feagan BG, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 216 Sep 14. pii: S1542-3565(16)3655-3. doi: 15
Patients, % UC Δλδνζθνπηθή Ύθεζε κε ην Vedolizumab RWE Ελάσιζηο Ενδοζκοπικό Mayo Subscore 1 ζηοςρ 12 μήνερ 1 8 6 US VICTORY Consortium: απνηέιεζκα ζηνπο 12 κήλεο ζε αζζελείο κε UC Βιελλνγνληθή Δπνύιωζε 1 Δλδνζθνπηθό Mayo Subscore Δλδνζθνπηθό Mayo Subscore ή 1 1 77 7 83 58 1 8 6 53 56 59 4 4 33 2 2 n=18 n=53 n=85 n=42 Entire Entire Prior anti-tnf 1 2+ cohort 1 2+ n=18 n=53 n=85 n=42 Entire Entire Prior anti-tnf 1 2+ cohort 1 2+ Σε αζζελείο κε UC, ν αξηζκόο ησλ πξνεγνύκελσλ anti-tnfα παξαγόλησλ ζρεηίζζεθαλ κε ζηαδηαθή κείσζε ηεο δπλαηόηεηαο επίηεπμεο βιελλνγνληθήο επνύισζεο (HR,.697; 95% CI,.49.96) 2 Dulai PS, et al. ECCO 217. Abstract DOP23. 2. Kochhar G, et al. AIBD 216. 16
Δλδνζθνπηθή Ύθεζε GEMINI LTS/Μειέηε κεκνλωκέλνπ θέληξνπ UC και CD Αζθενείρ ζε Θεπαπεία για 13-73 Μήνερ Αλαδξνκηθό chart review of UC and CD patients πνπ εληάρζεθαλ ζηε GEMINI LTS ζε ηξηηνβάζκην θέληξν αλαθνξάο 68 αζζελείο ζηε GEMINI LTS (39 UC/ 29 CD) έιαβαλ VDZ 1 ρξόλν; median treatment duration: 38 mo (range 13 73) Αλάκεζα ζε 34 αζζελείο κε UC κε ελδνζθνπηθά δεδνκέλα, 7% ηωλ αζζελώλ δηαηήξεζαλ ηε βιελλνγνληθή επνύιωζε ζηελ ηειεπηαία θνινλνζθόπεζε % ηωλ ζπλνιηθώλ θνινλνζθνπήζεωλ * (n=5 ) ζηε κειέηε ζε αζζελείο κε UC Mayo 2 16% Mayo 1 2% Mayo 3 1% Mayo 54% *Οη θνινλνζθνπήζεηο πξαγκαηνπνηήζεθαλ κεηά από κέζε δηάξθεηα ζεξαπείαο 2,7 ρξόληα. No. of colonoscopies. Η ελδνζθνπηθή επνύισζε νξίζζεθε σο Mayo score ή 1. UC Noman M, et al. J Crohns Colitis. 216;1(Suppl 1):S19-S2. Abstract OP24. 17
Διάμεση CRP, mg/dl Median Calprotectin, mg/dl Δπίδξαζε ζηνπο δείθηεο θιεγκνλήο Δείκτες φλεγμονής ΕΚ CRP ΕΚ Calprotectin 2, 1,8 25 * 1,6 2 1,4 1,2 15 * 1,,8 1,6,4 5,2, n=16 n=94 n=98 Εβδ. Εβδ. 6 Εβδ. 14 n=61 n=97 n=26 Εβδ. Εβδ. 6 Εβδ. 14 Baumgart DC, et al. Vedolizumab induction therapy for inflammatory bowel disease in clinical practice a nationwide consecutive German cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 216. Epub 1 April 216. 18
Histologic healing (%) Ιζηνινγηθή Ύθεζε GEMINI LTS/Μειέηε κεκνλωκέλνπ θέληξνπ UC Αζθενείρ με UC ζε θεπαπεία μέσπι 12 μήνερ 8 7 Week : Moderately active erosive UC (Geboes score 5.3) Week 6: Epithelial restoration, decrease of the mononuclear cell infiltrate, no residual neutrophils (Geboes score 1.1) 6 5 4 3 2 1 R NR R NR R NR Week 6 Week 12 Week 52 R; patients with endoscopic healing after VDZ (n=22) NR; patients without endoscopic healing after VDZ (n=35) Week 52: Intact mucosa, hypocellular lamina propria (Geboes score 1.1) 2 Histological healing was defined as a grade or 1 on the Geboes score. Arijs I, et al. Gut. 216 Oct 7. pii: gutjnl-216-312293. doi: 1.1136/gutjnl-216-312293. 2
CD Γπλεηηθόο Θεξαπεπηηθόο ηόρνο: Κιηληθόο θαη Δλδνζθνπηθόο Κιηληθόο CD 1. Η απνδξνκή ηνπ θνηιηαθνύ πόλνπ θαη 2. Η επαλαθνξά ηεο θπζηνινγηθήο εληεξηθήο ζπλήζεηαο ζα έπξεπε λα είλαη ν ζηόρνο Η απνδξνκή ηωλ ζπκπηωκάηωλ από κόλε ηεο δελ είλαη επαξθήο ζηόρνο Αληηθεηκεληθέο απνδείμεηο θιεγκνλήο ηνπ εληέξνπ είλαη απαξαίηεηεο θαηά ηε δηαδηθαζία ησλ θιηληθώλ απνθάζεσλ Δλδνζθνπηθόο 1. Ο ζηόρνο είλαη ε απνπζία εμειθώζεωλ 2. Δλδνζθνπηθή αμηνιόγεζε ή, όπνπ δελ κπνξεί λα γίλεη ελδνζθόπεζε, απεηθνληζηηθή αμηνιόγεζε ζα πξέπεη λα γίλεηαη 6 9 κήλεο κεηά ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο Η απνδξνκή ησλ θιηληθώλ ζπκπησκάησλ θαη ηεο θιεγκνλήο είλαη νη ζεξαπεπηηθνί ζηόρνη πνπ θαζνξίδνπλ ηνλ όξν «ύθεζε» Η βιελλνγνληθή επνύισζε ζπληζηάηαη σο ζεξαπεπηηθόο ζηόρνο ζηελ θιηληθή πξαθηηθή, επεηδή έρεη ζπζρεηηζζεί κε θαιύηεξα απνηειέζκαηα θαη ζηηο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο θαη ζηηο κειέηεο θνόξηεο Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 21
CD Γπλεηηθόο Θεξαπεπηηθόο ηόρνο: Ιζηνινγηθόο θαη απεηθνληζηηθόο Ιζηνινγηθόο CD 1. Η ηζηνινγηθή ύθεζε δελ απνηειεί ζηόρν Τν level of evidence ήηαλ αλεπαξθέο γηα λα ζπζηεζεί ε ηζηνινγηθή ύθεζε σο ζηόρνο ζηελ UC ή ζηελ CD ζηελ θιηληθή πξαθηηθή Απεηθνληζηηθόο 1. Όηαλ ε ελδνζθόπεζε δελ κπνξεί επαξθώο λα εθηηκήζεη ηε θιεγκνλή, ηόηε ε απνδξνκή ηεο θιεγκνλήο όπσο αμηνινγείηαη από ηελ cross-sectional απεηθόληζε είλαη ν ζηόρνο Η ελδνζθόπεζε είλαη έλα πην ώξηκν εξγαιείν γηα ηνλ θαζνξηζκό ηεο βιελλνγνληθήο επνύισζεο, ελώ ε εκπεηξία γηα ηνλ θαζνξηζκό ηεο θπζηνινγηθήο θιεγκνλήο κε ηελ απεηθόληζε είλαη ιηγόηεξν θαζηεξσκέλε Η cross-sectional imaging απεηθόληζε δελ είλαη έλαο παγθόζκηνο ζηόρνο, παξόιν πνπ κπνξεί λα έρεη ζπκπιεξσκαηηθό ξόιν ζηνπο αζζελείο κε CD πνπ δελ αμηνινγνύληαη επαξθώο κε ηελ θνινλνζθόπεζε Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 22
CD Γπλεηηθόο Θεξαπεπηηθόο ηόρνο: Patient-Reported Outcomes Patient-Reported Outcomes (PROs) CD 1. Τν πξσηεύνλ PRO ζα έπξεπε λα είλαη ε απνδξνκή ηνπ θνηιηαθνύ πόλνπ θαη ε επαλαθνξά ηεο θπζηνινγηθήο ζπλήζεηαο ηνπ εληέξνπ 2. Δπηπιένλ ηνπ πξσηεύνληνο PRO, νη αηνκηθνί ζηόρνη ηνπ θάζε αζζελή ζα έπξεπε λα ιακβάλνληαη ππόςε 3. Η ζπρλόηεηα αμηνιόγεζεο ηνπ απνηειέζκαηνο ζα έπξεπε λα γίλεηαη ζύκθσλα κε ηα ζπκπηώκαηα ηνπ αζζελή, κε ειάρηζηε ζπρλόηεηα θάζε 3 κήλεο κέρξη ηελ απνδξνκή 4. Η ζπρλόηεηα αμηνιόγεζεο ηνπ απνηειέζκαηνο κεηά ηελ απνδξνκή ησλ ζπκπησκάησλ ζα πξέπεη λα γίλεηαη ηνπιάρηζην θάζε 6-12 κήλεο Τα PROs είλαη εθηελή θαη πνηθίια Τν απόιπην PRO είλαη ε επαλάθηεζε ηεο πνηόηεηαο δωήο (ζπγθξηλόκελε κε απηή πξηλ ηελ έλαξμε ησλ ζπκπησκάησλ), πνπ έρεη επηηεπρζεί κε ηελ απνδξνκή ηωλ ζπκπηωκάηωλ θαη ηεο θιεγκνλήο Οη ζεξαπεπηηθνί ζηόρνη πξέπεη λα είλαη εμαηνκηθεπκέλνη θαη ζπκθωλεκέλνη κε ηνλ θάζε αζζελή μερωξηζηά Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 23
CD Βηνδείθηεο Γπλεηηθόο Θεξαπεπηηθόο ηόρνο: Βηνδείθηεο CD 1. Οη δηαζέζηκνη βηνδείθηεο όπσο ε CRP θαη ε θαιπξνηεθηίλε θνπξάλσλ δελ απνηεινύλ ζηόρνπο 2. Η CRP θαη ε θαιπξνηεθηίλε θνπξάλσλ είλαη παξεπόκελνη δείθηεο ηεο θιεγκνλήο γηα ηελ παξαθνινύζεζε ηεο CD. Απνηπρία επαλαθνξάο ηεο CRP ή ηεο θαιπξνηεθηίλεο θνπξάλσλ ζηα θπζηνινγηθά επίπεδα πξέπεη λα παξαθηλήζεη γηα πεξαηηέξσ ελδνζθνπηθή αμηνιόγεζε, αλεμαξηήησο ησλ ζπκπησκάησλ Οη βηνδείθηεο δελ απνηεινύλ ζηόρν, επεηδή δελ ππάξρνπλ επαξθή δεδνκέλα γηα ηε βέιηηζηε ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε ζηεξηδόκελε κόλν ζε απηνύο Οη βηνδείθηεο κπνξεί λα αληαλαθινύλ ηελ ππνιεηπόκελε εληεξηθή θιεγκνλή, αιιά ε ελδνζθόπεζε θαη/ή καγλεηηθή απεηθόληζε πξέπεη λα γίλνληαη πξηλ ηε βειηηζηνπνίεζε ηεο ζεξαπείαο. Δπνκέλσο, νη βηνδείθηεο δηεπθνιύλνπλ ηελ παξαθνινύζεζε ηνπ αζζελή θαη δελ απνηεινύλ κέηξν γηα ηνλ θαζνξηζκό ηεο ζεξαπείαο απηήο θαζεαπηήο Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 24
πζηάζεηο ηεο IOIBD γηα Treating to Target: ύλζεην ηειηθό ζεκείν CD ύλζεην ηειηθό ζεκείν: Κιηληθή/PRO ύθεζε ΚΑΙ Δλδνζθνπηθή ύθεζε Κιηληθή/PRO ύθεζε Οξηζκόο: Απνδξνκή ηνπ θνηιηαθνύ πόλνπ θαη ηεο δηάξξνηαο/ αιινηωκέλεο εληεξηθήο ζπλήζεηαο Αμηνιόγεζε: Σνπιάρηζηνλ θάζε 3 κήλεο όζν ε λόζνο είλαη ελεξγή ΚΑΙ Δλδνζθνπηθή ύθεζε Οξηζκόο: Απνδξνκή ηωλ εμειθώζεωλ θαηά ηελ εηιενθνινλνζθόπεζε (ή απνδξνκή ηωλ επξεκάηωλ ηεο θιεγκνλήο ζηελ cross-sectional απεηθόληζε ζε αζζελείο πνπ δελ κπνξνύλ λα αμηνινγεζνύλ επαξθώο κε ηελ εηιενθνινλνζθόπεζε) Αμηνιόγεζε: ε δηαζηήκαηα 6-9 κελώλ όζν ε λόζνο είλαη ελεξγή CD Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:1324-38. 25
Henry D. Janowitz Division of Gastroenterology at Mount Sinai Hospital, New York, April 215
CD GEMINI IΙ & ΙΙΙ Αζζελείο ζε Κιηληθή Ύθεζε, % Κιηληθή Ύθεζε Σςγκενηπωηικά Αποηελέζμαηα για ηιρ Εβδομάδερ 6, 1, και 52 Post-hoc Αλάιπζε: Κιηληθή Ύθεζε 1 Δβδνκάδα 6 Δβδνκάδα 1 Δβδνκάδα 52 8 6 PBO VDZ 48,9 4 2 22,7 1,6 9,7 13,3 15,4 26,6 11 21,8 26,8 12,8 27,7 % (95% CI) VDZ vs PBO n= 13/123 35/154 22/227 35/263 19/123 34/128 25/227 52/239 19/71 67/137 1/78 44/159 TNF-naïve TNF-failure TNF-naïve TNF-failure TNF-naïve TNF-failure 12.6 (3.7, 21.4) 4.1 ( 1.6, 9.8) 11.3 (1.5, 21.1) 11.5 (4.5, 18.6) 22.1 (8.9, 35.4) 14.9 (4.7, 25.) Κιηληθή Ύθεζε: CDAI 15. CD Sands BE, et al. Inflamm Bowel Dis. 217;23:97-16. 28
Patients, % Κιηληθή Ύθεζε κε ην Vedolizumab GEMINI 2 & LTS 5 σπόνια αθποιζηικήρ έκθεζηρ Κιηληθή ύθεζε ζε αζζελείο πνπ αληαπνθξίζεθαλ ζην VDZ ηελ εβδνκάδα 6, νινθιήξσζαλ ηε θάζε δηαηήξεζεο VDZ (q8wk or q4wk) ζηε GEMINI 2, θαη έιαβαλ open-label VDZ q4wk ζηε GEMINI LTS Σπλνιηθά, νη αζζελείο έιαβαλ VDZ ζπλερώο κέρξη 5 ρξόληα GEMINI 2 VDZ maintenance completers GEMINI LTS 1,2 1 GEMINI 2 1 GEMINI LTS 2 As observed 8 6 4 2 * NRI analysis Weeks of exposure 6 26 46 52 8 14 128 152 2 248 Patients, n (NRI) 145 145 145 145 145 145 145 145 145 145 Patients, n (as observed) 141 141 143 145 134 145 113 16 91 61 Κιηληθή ύθεζε: HBI score 4. Ο πξσηαξρηθόο ζηόρνο ηεο κειέηεο GEMINI LTS ήηαλ λα αμηνινγήζεη ην καθξνρξόλην πξνθίι αζθάιεηαο ηνπ VDZ. Τν VDZ ρνξεγήζεθε q4wk ζηε κειέηε GEMINI LTS όπσο όξηδε ην πξσηόθνιιν. *Λείπνπλ δεδνκέλα γηα 27 ελεξγνύο αζζελείο. NRI, non-responder imputation. CD Vermeire S, et al. J Crohns Colitis. 216. Epub ahead of print. Vermeire S, et al. ECCO 217. Abstract DOP21. 29
EU French Early-Access Program (CD/UC) Patients, % HBI score Κιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα Κιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηηο εβδνκάδεο 6 & 14 1 Week 6 Week 14 HBI Score 8 * 2 6 4 2 31 36 19 * 31 57 64 35 * 51 15 1 5 * *p <.1 * Clinical remission Steroid-free clinical remission Clinical response Steroid-free clinical response Baseline Week 6 Week 14 Amiot A, et al. Effectiveness and safety of vedolizumab induction therapy for patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 216;14:1593-161.e2. 3
EU German Registry (CD/UC) Harvey Bradshaw Index Patients, % Απνηειεζκαηηθόηεηα βάζεη πξνεγνύκελεο έθζεζεο ζε anti-tnfα 14 12 CD Median HBI Score 8 7 CD θιηληθή ύθεζε ηελ εβδνκάδα 14 p.5 1 6 8 5 6 4 4 3 2 n=97 n=89 n=78 Week Week 6 Week 14 2 1 n=5 n=92 Naïve Exposed Anti-TNFα Exposure NRI analysis. Baumgart DC, et al. Vedolizumab induction therapy for inflammatory bowel disease in clinical practice a nationwide consecutive German cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 216;43:19-12. 31
Αλαινγία αζζελώλ (%) CD Δλδνζθνπηθή Ύθεζε κε ην Vedolizumab RWE Πολλαπλέρ ανεξάπηηηερ κοόπηερ Θεπαπεία μέσπι 12 μήνερ Christensen et al. Chaudrey et al. Vivio et al. Dulai et al. (VICTORY consortium) Kochhar et al. (VICTORY consortium) Αζζελείο κε CD κε ελδνζθνπηθή αμηνιόγεζε, n 23 33* 27 141 293 Γηάξθεηα ζεξαπείαο 1 3 εγρύζεηο Δπαγωγή 22 εβδνκάδεο (κέζε) 26 εβδνκάδεο 52 εβδνκάδεο 52 εβδνκάδεο 8 6 Mucosal healing Endoscopic improvement 52 63 58 4 2 17 3 2 3 2 3 infusions Induction 22 weeks 26 weeks 52 weeks 52 weeks Γηάξθεηα ζεξαπείαο ζε δηαθνξεηηθέο θνόξηεο Βιελλνγνληθή επνύιωζε : Christensen et al., Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) score < 3; Σηηο άιιεο κειέηεο, απνπζία βιελλνγνληθώλ ειθώλ θαη/ή δηαβξώζεσλ. Δλδνζθνπηθή βειηίωζε : Christensen et al., κέζε αιιαγή ηνπ CDEIS>5%; Vivio et al., ε ηειηθή εληύπσζε ηνπ ελδνζθόπνπ γηα νξαηή ελεξγόηεηα ζε ζρέζε κε ηελ εμέηαζε ζην baseline. *IChaudrey et al., αλαθέξζεθαλ όινη νη αζζελείο κε ΙΦΝΔ πνπ αμηνινγήζεθαλ γηα βιελλνγνληθή επνύισζε (n=33).τα δεδνκέλα δόζεθαλ κόλν γηα αζζελείο κε CD. Christensen B, et al. Am J Gastroenterol. 215;11:S783-84. Abstract 1843. Chaudrey K, et al. Inflamm Bowel Dis. 216;22(suppl 1):S19-2. Abstract P-33. Vivio EE, et al. J Crohns Colitis. 216;1:42-9. Dulai PS, et al. Am J Gastroenterol. 216;111:1147-55. Kochhar G, et al. 216. Advances in Inflammatory Bowel Diseases. 32
Αζζελείο, % Βιελνγνληθή Δπνύισζε Βιελνγνληθή Δπνύισζε CD Δλδνζθνπηθή Ύθεζε κε ην Vedolizumab RWE US VICTORY Consortium ζηη CD Θεπαπεία μέσπι 12 μήνερ Βιελλνγνληθή Δπνύιωζε (n=141) Σπκπεξηιακβάλεη αζζελείο κε CD κε ελδνζθνπηθή αμηνιόγεζε (n=121) θαη αθηηλνινγηθή αμηνιόγεζε (n=2) Η βιελλνγνληθή επνύιωζε ελδνζθνπηθά νξίζζεθε σο ε απνπζία ειθώλ θαη/ή δηαβξώζεωλ Η βιελλνγνληθή επνύισζε αθηηλνινγηθά νξίζζεθε ζύκθσλα κε ην ηνπηθό αθηηλνινγηθό θέληξν Αζξνηζηηθέο ζπρλόηεηεο Αζξνηζηηθέο ζπρλόηεηεο αλάινγα κε: πλνιηθά Πξνεγνύκελε έθζεζε ζε Anti-TNFα Δλεξγόηεηα λόζνπ ζην baseline 1 8 6 4 2 2 63 6 12 Μήλαο δηαηήξεζεο ζεξαπείαο.8.7.6.5.4.3.2.1. HR.29; 95% CI:.12.73 No anti-tnfα exposure Anti-TNFα exposure 26 52 Χξόλνο κέρξη ην γεγνλόο (εβδνκάδεο).8.7.6.5.4.3.2.1. HR.54; 95% CI:.31.93 Moderate disease Severe disease 26 52 Χξόλνο κέρξη ην γεγνλόο (εβδνκάδεο) Dulai PS, et al. Am J Gastroenterol. 216;111:1147-55. 33
Δλδνζθνπηθή Ύθεζε GEMINI LTS/Μειέηε κεκνλωκέλνπ θέληξνπ CD CD Αζθενείρ ζε Θεπαπεία για 13-73 Μήνερ Αλαδξνκηθό chart review of UC and CD patients πνπ εληάρζεθαλ ζηε GEMINI LTS ζε ηξηηνβάζκην θέληξν αλαθνξάο 68 αζζελείο ζηε GEMINI LTS (39 UC/ 29 CD) έιαβαλ VDZ 1 ρξόλν; median treatment duration: 38 mo (range 13 73) Αλάκεζα ζηνπο 23 αζζελείο κε Cdκε ελδνζθνπηθά δεδνκέλα, 44% ηωλ αζζελώλ είραλ πιήξε θαη 47% κεξηθή βιελλνγνληθή επνύισζε ζηελ ηειεπηαία θνινλνζθόπεζε % ζπλνιηθώλ θνινλνζθνπήζεωλ * (n=32 ) ζηε κειέηε ζε αζζελείο κε CD Κακία βειηί σζε 9% Μεξηθή επνύιωζε 47% Πιήξεο επνύιωζε 44% * *Οη θνινλνζθνπήζεηο πξαγκαηνπνηήζεθαλ κεηά από κέζε δηάξθεηα ζεξαπείαο 2,7 ρξόληα. No. of colonoscopies. Πιήξεο επνύισζε: απνπζία ειθώλ. Μεξηθή επνύισζε: ζεκαληηθή βειηίσζε ζηηο ελδνζθνπηθέο βιάβεο κε εκκέλνπζα εμέιθσζε. Noman M, et al. J Crohns Colitis. 216;1(Suppl 1):S19-S2. Abstract OP24. 34
EU German Registry (CD/UC) Median CRP, mg/dl Median CRP, mg/dl Median Calprotectin, mg/dl Median Calprotectin, mg/dl Δπίδξαζε ζηνπο δείθηεο θιεγκνλήο Γείθηεο θιεγκνλήο θαηά ην Baseline, εβδνκάδεο 6 & 14 CD Calprotectin 2, CD CRP 25 1,8 1,6 2 1,4 1,2 15 1,,8 1,6,4 5,2, n=93 n=84 n=78 n=94 n=48 n=98 n=21 n=15 Week Week 6 Week 14 Week Week 6 Week 14 *p.5; p.1; p.1. NRI analysis. Baumgart DC, et al. Vedolizumab induction therapy for inflammatory bowel disease in clinical practice a nationwide consecutive German cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 216;43:19-12. 35
RADIO COSMOS, ASTORIA, NEW YORK
ΔΤΥΑΡΙΣΩ 37 217/6/1