ΝΕΩΤΕΡΑ'ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ'ΣΤΗΝ' ΚΟΛΠΙΚΗ'ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ'

ΝΕΩΤΕΡΑ'ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ'ΣΤΗΝ' ΚΟΛΠΙΚΗ'ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ' (ΚΑΤΑ)& Γ. ΚΟΥΡΓΙΑΝΝΙΔΗΣ

& Dab&& & 4.0%&(2010Q4)&@>&16.9%&(2011Q4)& & & &DAB&off@label&use& NaMonal&Trends&in&Oral&AnMcoagulant&Use&in&the&United&States,&2007&to&2011.Kirley'et'al'

[12?19?2012]'The'U.S.'Food'and'Drug'AdministraRon'(FDA)'is'informing'health'care'professionals'and' the'public'that'the'blood'thinner'(anrcoagulant)'pradaxa'(dabigatran'etexilate'mesylate)'should'not' be'used'to'prevent'stroke'or'blood'clots'(major'thromboembolic'events)'in'parents'with'mechanical' heart'valves,'also'known'as'mechanical'prostherc'heart'valves.'

Σχεδιασμος@Κριτικη&&Μελετων& Θεματα&&Εφαρμογής&& &Αλληλ.&Φαρμάκων& &Monitoring& &Αντιδοτα& &Κόστος&

&&&&&&&&ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ,&ΑΛΛΑ...& ΕΙΝΑΙ&ΤΟ&ΔΕΙΓΜΑ&ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΥΤΙΚΟ&ΤΟΥ& ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ&ΣΕ&ΚΙΝΔΥΝΟ?& ΕΙΝΑΙ&Η&ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ&ΑΝΑΛΟΓΗ&ΤΗΣ& ΣΥΝΗΘΙΣΜΕΝΗΣ&ΠΡΑΚΤΙΚΗΣ?& ΥΠΑΡΧΟΥΝ&ΣΗΜΕΙΑ&ΤΟΥ&ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ&ΠΟΥ& ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ&ΤΑ&ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ?&

0.4% to 1% MEDIAN AGE 75y 60% female 6% g.p. Michael W. Rich J Interv Card Electrophysiol (2009) 25:3 8 70% cases

80 y.o. 36% 2.2 m USA 4.5 m EU 53% Michael W. Rich J Interv Card Electrophysiol (2009) 25:3 8

RELY ROCKET ARISTOTLE AGE 71.4±8.6S D 73 (65 78) 70(63 76) 0-1 30.9-32.6 34.0 '''''''''''''''''CHADS2' '''''''RENAL' 2 34.7-37 13 35.8 3-6 32.1-32.7 3=42.9 4=29.3 >80 50 80 30-50 30 32.1 48.3 19.3 0 5=13.1 6=1.7 67 (52 88) 3 30.2 41.4 41.9 15.0 1.5

Eikelboom' CirculaRon.' 2011;123:2363'

110&&&&&&&150&&&&&&W& 5,25&&&&&6,24&&&4,70&?&

ΣΤΟΝ&ΠΛΗΘΥΣΜΟ&ΜΕ&ΤΟΝ&ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΟ& &ΚΙΝΔΥΝΟ&ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ&& &&&&&&&&&&&&ΑΥΞΑΝΟΝΤΑΙ& ΟΙ&ΑΙΜ/ΚΕΣ&ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ&ΤΗΣ& ΔΑΒΙΓΑΤΡΑΝΗΣ&VS&W@&ΠΛΗΝ&ΤΗΣ&& ΕΝΔΟΚΡΑΝΙΑΚΗΣ&ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ& &&

PHARMACOLOGICAL REVIEWS Vol. 56, No. 2 ALLAN J. MCLEAN AND DAVID G. LE COUTEUR

(Cockrok?Gault,'ModificaRon'of'Diet'in'Renal'Disease)'

L'WallenRnEfficacy'and'safety'of'dabigatran'compared'with'warfarin'at'different'levels'of' internaronal'normalised'raro'control'for'stroke'prevenron'in'atrial'fi'brillaron:'an'analysis'of' the're?ly'trial'lancet'2010;'376:'975 83'

Pluralitas&non&e&ponenda&sine&necessitas & 18,113 patients Region Warfarin Dabi 110 mg Dabi 150 mg All 1.7%/yr 1.5%/yr 1.1%/yr N America 1.5%/yr 1.2%/yr 1.1%/yr S America 1.7%/yr 1.8%/yr 0.9%/yr W Europe 1.4%/yr 1.5%/yr 1.3%/yr E Europe 1.1%/yr 1.2%/yr 0.8%/yr S Asia 4.0%/yr 3.4%/yr 0.8%/yr Connolly NEJM 2009;361:1139

(ARISTOTLE) ΝΕΩΤΕΡΑ&ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ&ΣΤΗΝ&ΚΟΛΠΙΚΗ&ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ& Region Stroke + syst emb Major bleeding Apixaban Warfarin Apixaban Warfarin All 1.3%/yr 1.6%/yr 2.1%/yr 3.1%/yr N America 1.0%/yr 1.3%/yr 2.8%/yr 3.6%/yr L America 1.4%/yr 1.8%/yr 2.1%/yr 3.5%/yr Europe 1.1%/yr 1.1%/yr 1.7%/yr 2.2%/yr Asian Pacific 2.0%/yr 3.1%/yr 2.1%/yr 4.1%/yr Granger NEJM 2011;365:981

ROCKET& ΝΕΩΤΕΡΑ&ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ&ΣΤΗΝ&ΚΟΛΠΙΚΗ&ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ& Region Efficacy Major bleeding Rivaroxaban Warfarin Rivaroxaban Warfarin All 3.8% 4.3% 2.7% 3.4% N America 3.5% 3.7% 1.5% 2.7% L America 3.9% 4.8% 3.5% 3.9% W Europe 3.8% 4.1% 2.7% 3.2% E Europe 3.7% 4.2% 2.9% 3.4% Asian Pac 4.3% 5.1% 2.9% 4.3% Patel NEJM 2011;365:883

Unexpected&findings&

There'was'a'nonsignificant'increase'in'MI'with' dabigatran'compared'with'warfarin,'but'other' myocardial'ischemic'events'*'were'not' increased.' Myocardial&Ischemic&Events&in&PaMents&With&Atrial&FibrillaMon&Treated&With& Dabigatran&or&Warfarin&in&the&RE@LY&(Randomized&EvaluaMon&of&Long@Term& AnMcoagulaMon&Therapy)&Trial.&Hohnloser&(CirculaMon.&2012;125:669@676.)& *MI, unstable angina, cardiac arrest, and cardiac death!

BLOOD&PRESSURE& CONTROL???& 'Manolis,'Poulimenos.'PrevenMon&of&Stroke&by& AnMthromboMc&Therapy&in&PaMents&with&Atrial& FibrillaMon''JAFIB'Feb?Mar,'2013' 'Vol'5' 'Issue'5'

Σχεδιασμος@Κριτικη&&Μελετων& Θεματα&&Εφαρμογής&& &Αλληλ.&Φαρμάκων& &Monitoring& &Αντιδοτα& &Κόστος&

Property ΝΕΩΤΕΡΑ&ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ&ΣΤΗΝ&ΚΟΛΠΙΚΗ&ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ& dabigatran rivaroxaban apixaban Target Thrombin Factor Xa Factor Xa Bioavailability <6.5% (+ variable) ~90% ~66% P-gp interaction Yes Yes Yes Time to peak 1-2 hrs 2-4 hrs 1-2 hrs Half-life 12-17 hrs 9-12 hrs 8-15 hrs Plasma prot binding 33% 90% 87% Dosing Twice daily Once daily Twice daily Hepatic metabolism Very little 33% (CYP3A4, 2J2) 75% (CYP3A4) Renal elimination >80% 33% active 25% Specific antidote No No No

Το Monitoring ειναι µερικες φορες χρησιµο 1. Αιµορραγία 2. Υψηλού αιµoρραγικού κινδύνου 3. Οξεία Θροµβοεµβολή 4. Προ Χειρουργείου (Προγρ/Εκτακτο) 5. Ακρα Βάρους (Ρύθµιση Δόσης) 6. Νεφρική Δυσλειτουργία 7. Αλληλεπιδράσεις Φαρµάκων 8. Κανονική Λήψη Αγωγής/ Υποψία Υπερδοσολογίας

Monitoring Drug dabigatran Lab monitoring aptt (poor at supratherapeutic doses) ECT Hemoclot linear relation TT (Too sensitive) rivaroxaban apixaban PT (INR) (riva-specific ISI) AXa with specific riva calibrator PT (INR) (?apix-specific ISI) AXa with specific apix calibrator At high concentrations, all of the new OAC prolong both the PT and aptt

ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΑΠΟ NOAC ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΕΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΔΟΤΑ

Warfarin&&&Vit&K&& & & &FFP& &Prothrobin&Complex&Concentrates& Dabigatran&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&DDAVP& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&rfviia&(art.&thr.)& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&FFP/PPCs&??& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&Hemodialysis?& FXa&inh&&&&&&&II@VII@IX@X&Direct&

ΛΟΓΙΣΤΙΚΟ&ΚΟΣΤΟΣ&ΣΤΗΝ&ΕΛΛΑΔΑ& W&&& & & & &2,5x12=30& Monitoring& & &12x12=144& 174 Dabi & &&&&&&&&&&93,5x12=1122&

CHADS2''0' ' CHADS2'1'?2''''''''''''warfarin'' ' ' 'unless risk'hemorrhage' ' ' 'INR'control''TTR'<57.1%'' ' CHADS2' 3''''''''''''''dabi'150'mg'''''''' ' ' ' ''''''''unless'inr':'ttr'>72.6%'''''''''''''''''''''''' Shah SV, Gage BF. Cost-effectiveness of dabigatran for stroke prophylaxis in atrial fibrillation. Circulation 2011;123(22):2562 70.

& ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ& &

ΚΑΤΑ ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΟΣΤΟΣ «ΩΡΙΜΑΝΣΗ» ΦΑΡΜΑΚΟΥ

ΚΑΤΑ ΜΙΚΡΟΤΕΡΗ ΣΧΕΣΗ ΟΦΕΛΟΥΣ/ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΣΤΗΝ ΟΜΑΔΑ ΠΟΥ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΤΗΝ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΜΙΚΡΟΤΕΡΟ ΟΦΕΛΟΣ/Κ ΕΝΑΝΤΙ W ΣΕ ΟΔΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΕΧΟΥΝ ΑΡΙΣΤΗ ΡΥΘΜΙΣΗ INR

ΚΑΤΑ ΕΛΛΕΙΨΗ ΜΕΘΟΔΟΥ MONITORING ΑΥΤΟΡΥΘΜΙΣΗ INR ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΣΤΗΝ ΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΕΛΕΓΧΟΣ ΑΥΤΗΣ

ΚΑΤΑ ΕΛΛΕΙΨΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΣΕ ΕΙΔΙΚΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΕΛΛΕΙΨΗ&ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ&ΣΕ&ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ& ΥΠΟΤΡΟΠΩΝ

ESC CLASS IIA (I VKA not applicable)

RELY 150& W& 110& 150& ΝΕΩΤΕΡΑ&ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ&ΣΤΗΝ&ΚΟΛΠΙΚΗ&ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ& ΑΕΕ/ΣΕ Αιµορραγ ΑΕΕ Ισχαιµικο ΑΕΕ Μειζων Αιµορ. Γαστρ Αιµορ Ενδοκρ. Αιµορ Κλινικο Οφελος Νοσηλείες < < < NS > < < NS ΝΙ > NS > NS > NS <? > NS > NS NS NS NS >

ROCKET AF Rivo& W& ΝΕΩΤΕΡΑ&ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ&ΣΤΗΝ&ΚΟΛΠΙΚΗ&ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ& ΑΕΕ/ΣΕ < ΝΙ Sup PP Αιµορραγ ΑΕΕ Ισχαιµικο ΑΕΕ Θνητότητα Γαστρ Αιµορ Ενδοκρ. Αιµορ < NS NS > <

ARISTOTLE Abix& W& ΝΕΩΤΕΡΑ&ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ&ΣΤΗΝ&ΚΟΛΠΙΚΗ&ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ& ΑΕΕ/ΣΕ Αιµορραγ ΑΕΕ Ισχαιµικο ΑΕΕ Θνητότητα Γαστρ Αιµορ Ενδοκρ. Αιµορ < < NS < NS < Card&NS&

MEGALES&MELETES&

ROCKET&

ARISTOTLE&

DABI W Γαστρεντερικές Διατ Παλαιο ΟΕΜ? Νεφρικη Αν./ Κίνδυνο Προσωπ Επιλ Ηλικιωµ. Κινδ Τραυµ Ασταθ INR Ασθενείς Που προγραµµατίζονται για PCI Νεώτερος Ασθενείς Μεγαλ CHADS?

October'2010'?August'2012,'3.7'million'Pradaxa'approximately' 725,000'pat' 12/7/2011'POST'MARKETING'CONCERNS' 11/2/2012' FDA'Drug'Safety'CommunicaRon:'MINI'SENTINEL'SAFE'

F.'Hoellerl'European'Heart'Journal'('2012')'33'('Abstract'Supplement'),'65'

16%'hosp.'AF?paRents''''nl'''renal'funcRon' ' P?gp'Dxs''''42%'' ' 9%'nl'renal'funcRon'and'Ø'P?gp'Dxs'' F.'Hoellerl'European'Heart'Journal'('2012')'33'('Abstract'Supplement'),'65'

Warfarin vs Dabigatran & TTR Event Warfarin (n=6,022) Warfarin Q4 TTR <53% Warfarin Q1-2 TTR >67% Dabig 110 mg (n=6,015) Dabig 150 mg (n=6,076) Stroke + SE 1.7%/yr 2.2%/yr 1.3%/yr 1.5%/yr 1.1%/yr Major bleed 3.4%/yr 4.6%/yr 2.7%/yr 2.7%/yr 3.1%/yr Composite 7.6%/yr 11.9%/yr 5.3%/yr 7.1%/yr 6.9%/yr Patients on warfarin with TTR >67% did at least as well as those on dabigatran GEERST&ESC&2012&

Σχεδιασμός&οχι&τυφλής&Μελέτης&(performance& bias)&& ΕΝΔ&ΑΙΜΟΡ&&Warfarin&0,76%&p.y&(SPORTIF&III& 0.53%,&V&0.28%,&0,3@0,45%&Cohrane&Reviews)& 40%&APS&&(Μεγέθυνση&αποτελέσματος?)& & & Hart.Intracranial'Hemorrhage'in'Atrial'FibrillaRon'PaRents'During'AnRcoagulaRon'With' Warfarin'or'Dabigatran'The'RE?LY'TrialStroke.'2012;43:1511 1517'

CirculaRon.'2011;123:2363?2372'

(ARISTOTLE) 18,201 patients with AF Center TTR Stroke + systemic embolism Death Stroke + Syst emb + death + PE + MI <58.0% 1.8%/yr 4.0%/yr 5.3%/yr 58-65% 1.3%/yr 3.7%/yr 5.1%/yr 65-72% 1.2%/yr 3.4%/yr 4.8%/yr >72% 0.8%/yr 3.0%/yr 4.2%/yr

Κριτικη&&Στοιχειων& Θεματα&&Εφαρμογής&& &Αλληλ.&Φαρμάκων& &Monitoring& &Αντιδοτα& &Κόστος&

Προβλήµατα 1. Οχι Ελεγµένα Tests 2. Μοναδικές Ιδιότητες του φαρµακου 3. Κακή συσχέτιση συγκέντ. Πλ. µε εργαστ τιµές 4. Πολυµορφία Αναλυτών-Αντιδραστηρίων 5. Τιµές Στόχος?

Κριτικη&&Στοιχειων& Θεματα&&Εφαρμογής&& &Αλληλ.&Φαρμάκων& &Monitoring& &Αντιδοτα& &Κόστος&

Danish&registry&132.372& Olesen&NEJM&2012;367:625&