Γεώργιος Ανδρικόπουλος, Δ/ντής. Καρδιολογικής Κλινικής, ΓΝΑ «Ερρίκος. Ντυνάν»

Transcript

1 Γεώργιος Ανδρικόπουλος, Δ/ντής Καρδιολογικής Κλινικής, ΓΝΑ «Ερρίκος Ντυνάν»

2 Δήλωση συμφερόντων Ο ομιλητής έχει λάβει ερευνητικά κονδύλια, αμοιβές για συμμετοχή σε συμβουλευτικά σώματα και αμοιβές για ομιλίες σε εκπαιδευτικά σεμινάρια, στην Ελλάδα και στο εξωτερικό, από τις κάτωθι φαρμακευτικές εταιρείες: AstraZeneca, Bard, Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Bristol Myers Squibb, ELPEN, Galenica, Medtronic, Menarini, MSD, Pfizer, Sanofi, Servier, StJude, Vianex.

3 ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΑΜΡΥΓΗΣ ΣΤΟΝ ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ (>14 ΕΤΩΝ) ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΤΟΥ ΕΛΙΚΑΡ Συνολικός αριθμός συμμετεχόντων: άτομα > 14 ετών Δεδομένα για ΚΜ από 2011 ως 2013: 6970 ερωτηματολόγια πληθυσμός > 14 ετών: (84,80%)

4 Management of Atrial Fibrillation in Greece: the MANAGE AF AF Study AC*: alone or in combination with an antiplatelet Andrikopoulos G., et al. On behalf of the MANAGE AF AF study investigators. Submitted 2014

5 ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΝΕΩΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα AVERROES study

6 RE LY: study design Atrial fibrillation with 1 risk factor Absence of contraindications R 1. History of previous stroke, transient ischaemic attack or systemic embolism 2. LVEF less than 40% 3. Symptomatic heart failure, NYHA Class II or greater 4. Age of 75 years or more 5. Age of 65 years or more and one of the following additional risk factors: diabetes mellitus, coronary artery disease or hypertension Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR ) N=6000 Dabigatran etexilate 110 mg BID N=6000 Dabigatran etexilate 150 mg BID N=6000 Primary objective: to establish the non inferiority of dabigatran etexilate to warfarin Minimum 1 year follow up, maximum of 3 years and median of 2 years of follow up Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157: Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

7 Study Design Atrial Fibrillation Risk Factors CHF Hypertension At least 2 or 3 Age 75 required* Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl ml/min Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) Warfarin INR target 2.5 ( inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary Endpoint: Stroke or non CNS Systemic Embolism

8

9 ENGAGE AF: study overview AF on electrical recording 12 months Intended oral anticoagulation CHADS 2 2 N=21,105 patients Double blind Double dummy Event driven: 672 events R Randomization stratified by: 1. CHADS vs Anticipated drug exposure: renal function, body weight, strong P gp inhibitor use) Low-dose regimen: edoxaban 30 mg od* (n=7034) High-dose regimen: edoxaban 60 mg od* (n=7035) Active control: Warfarin (INR 2 3) (n=7036) Expected median duration of follow-up 24 months Primary endpoint: stroke or SE (non-inferiority margin: 1.38) Secondary endpoint: stroke or SE or cardiovascular/all-cause mortality Principal safety outcome: major bleeding (modified ISTH) *Dose halved in patients at risk of increased drug exposure

10 Efficacy of the NOACs for SPAF vs. VKAs Outcome Dabigatran 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid Rivaroxaban 20 mg od Apixaban 5 mg bid Edoxaban 60mg Edoxaban 30mg Stroke / SEE 10% (ns) 34% (s) 21% (ns) 21% (s) 21% (ns) +7% (ns) Ischemic strokes +11% (ns) 24% (s) 6% (ns) 8% (ns) 0% +41% (s) Hemorrhagic strokes 69% (s) 74% (s) 41% (s) 49% (s) 46% (s) 67% (s) All Cause Mortality 9% (ns) 12% (ns) 15% (ns) 11% (s) 8% (ns) 13% (s) Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365: Giugliano R at al. N Engl J Med 2013.DOI: /NEJMoa

11 AVERROES: Σχεδιασμός Μελέτης Μέση παρακολούθηση: 1.1 έτη Πληθυσμός Μελέτης Ασθενείς 50 ετών με ΜΒ ΚΜ και 1 παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ Δεν λαμβάνουν θεραπεία VKA (είτε δοκιμάστηκε είτε αναμένεται να αποδειχθούν ακατάλληλοι για θεραπεία VKA) N=5599 Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με διπλό εικονικό φάρμακο Καθοδηγούμενη από συμβάματα Ασθενείς με 2 από τα ακόλουθα: ηλικία 80 έτη, σωματικό βάρος 60 κιλά ή κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dl (133 μmol/l) **ΗεπιλογήτηςδόσηςASA των 81, 162, 243, ή 324 mg ήταν στην ευχέρεια των ερευνητών με 91% των συμμετεχόντων να λαμβάνουν δόσεις των 81 mg (64%) ή 162 mg (27%) κατά την τυχαιοποίηση. Το πρωτεύον αντικείμενο της μελέτης ήταν να καθοριστεί κατά πόσο το apixaban ήταν ανώτερο του ASA για την πρόληψη των σύνθετων εκβάσεων ΑΕΕ ή συστηματικής εμβολής. Πρωτεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας: ΑΕΕή συστηματική εμβολή Πρωτεύουσα έκβαση ασφαλείας: Μείζων αιμορραγία 1. Apixaban SmPC Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:

12 AVERROES: Το Apixaban έναντι ASA στην πρόληψη ΑΕΕ ή συστηματικής εμβολής* 0.05 Αθροιστικός Κίνδυνος ASA Apixaban 55% RRR HR 0.45 (95% CI: ) p<0.001 για ανωτερότητα 0.00 Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban ASA Connolly et al. N Engl J Med 2011;364: *Πρωτεύων καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

13 AVERROES: Δεν υπήρχε διαφορά στον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας* μεταξύ apixaban και ASA Αθροιστικός Κίνδυνος Apixaban Μήνες ASA HR 1.13 (95% CI: ); p=0.57 Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban ASA Connolly et al. N Engl J Med 2011;364: *Πρωτεύων καταληκτικό σημείο ασφαλείας

14

15 ARISTOTLE: Σχεδιασμός Καθοδηγούμενη από συμβάματα* Πληθυσμός Ασθενών 2 Ηλικία 18 έτη Ασθενείς με ΜΒ ΚΜ και 1 παράγοντα κινδύνου για ΑΕΕ Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με διπλό εικονικό φάρμακο *448 πρωτεύοντα συμβάματα χρειάζονταν στη μελέτη 2 από τα ακόλουθα: ηλικία 80 έτη, σωματικό βάρος 60 κιλά ή κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dl Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να καθορίσει εάν το apixaban ήταν μη κατώτεροαπότηβαρφαρίνηγιατηνπρόληψηαεεκαισε. Εάν τα κριτήρια μη κατωτερότητας διασφαλίζονταν, ελέγχονταν τα ακόλουθα τελικά σημεία για ανωτερότητα 1,3 ΑΕΕήσυστηματικήεμβολή(πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) Μείζων αιμορραγία κατά ISTH (πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας) Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας (κύριο δευτερεύον τελικό σημείο) 1. Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Lopes et al. Am Heart J 2010;159: Apixaban SmPC 2012.

16 ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ Ελαχιστοποίηση κινδύνου αιμορραγίας Ασθενείς χωρίς θρομβωτικά συμβάματα (%) BD Αποτελεσματικότητα OD Ασθενείς με αιμορραγικά συμβάματα (%) Ασφάλεια OD BD AUCss (ng*hr/ml) AUCss (ng*hr/ml) Εύρος έκθεσης (2.5 η 97.5 η εκατοστιαία θέση) για 2.5 mg δύο φορές ημερησίως χορήγηση AUCss: Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα χρόνου σε σταθερή κατάσταση Προσαρμογή από Feng Y et al. Poster στο 21st Congress of ISTH; July 2007; Geneva, Switzerland. Poster P M 663. P

17 ARISTOTLE: To Apixaban ήταν ανώτερο της βαρφαρίνης στην πρόληψη ΑΕΕ ή ΣΕ 4 Ασθενείς με συμβάματα (%) Βαρφαρίνη Apixaban 21% RRR HR 0.79 (95% CI: ) p<0.001 για μη κατωτερότητα p=0.01 για ανωτερότητα Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban 9,120 8,726 8,440 6,051 3,464 1,754 Βαρφαρίνη 9,081 8,620 8,301 5,972 3,405 1,768 Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

18 ARISTOTLE: Το Apixaban μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας* συγκριτικά με τη βαρφαρίνη 8 Ασθενείς με συμβάματα (%) Βαρφαρίνη Apixaban 31% RRR HR 0.69 (95% CI: ); p< Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban Βαρφαρίνη Granger et al. N Engl J Med 2011;365: * Η μείζων αιμορραγία καθορίστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια ISTH

19 ARISTOTLE : Άλλες εκβάσεις ασφαλείας Έκβαση Apixaban (N=9,088) Warfarin (N=9,052) Σύνολο ασθενών με ανεπιθύμητη ενέργεια* 81.5% 83.1% Σύνολο ασθενών με σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια* 35.0% 36.5% Διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας* 7.6% 8.4% ALT ή AST > 3X ΑΦΟ και ολική χολερυθρίνη > 2X ΑΦΟ* 0.3% 0.4% ALT ή AST > 3X ΑΦΟ, ολική χολερυθρίνη > 2X ΑΦΟ και αλκαλική φωσφατάση <2X ΑΦΟ* 0.2% 0.2% Αύξηση ALT* > 3X ΑΦΟ 1.1% 1.0% > 10X ΑΦΟ 0.2% 0.2% * Στον πληθυσμό ασφαλείας ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση φάρμακο της μελέτης ALT = Αλανινική αμινοτρανσφεράση; AST = Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση; ΑΦΟ= Ανώτερο Φυσιολογικό Όριο Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

20 Για κάθε 1000 ασθενείς με ΚΜ που έλαβαν την αγωγή για διάστημα 1.8 ετών, το apixaban, σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη, απέτρεψε: 6 ΑΕΕ 15 μείζονα αιμορραγικά συμβάματα 8 θανάτους Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

21 ΠΟΙΟ ΑΠΟ ΤΑ NOACS?

22 77 ετών, υπερτασικός, που δεν κατόρθωσε να επιτύχει ικανοποιητική ρύθμιση με κουμαρινικά αντιπηκτικά NOACs?

23 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation January CT, et al AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology (2014), doi: /j.jacc

24 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation January CT, et al AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology (2014), doi: /j.jacc

25 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation January CT, et al AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology (2014), doi: /j.jacc

26 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation January CT, et al AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology (2014), doi: /j.jacc

27 Heidbuchel Η., et al. Europace 2013;15:

28 Heidbuchel Η., et al. Europace 2013;15:

29 Heidbuchel Η., et al. Europace 2013;15:

30 77 ετών, που δεν κατόρθωσε να επιτύχει ικανοποιητική ρύθμιση με κουμαρινικά αντιπηκτικά ΝΑΙ μεν αλλά εν τω μεταξύ ο ασθενής κάνει ηχοκαρδιογράφημα όπου διαπιστώνεται διάταση ΑΡ κόλπου συνεπεία μετρίας ανεπάρκειας μιτροειδικής βαλβίδος (2+/4) Μπορεί να πάρει νέα αντιθρομβωτικά?

31 Όταν παραδοξολογούμε προσπαθώντας να συμβιβάσουμε την ορολογία με τα δεδομένα Eur Heart J 2012;Aug 24. [Epub ahead of print]

32 ΕΡΩΤΗΣΗ Ασθενής με χρόνια στεφανιαία νόσο και ΚΜ έρχεται στο ιατρείο. Ποια/ές είναι δόκιμες θεραπείες; 1) Aspirin + clopidogrel 2) Aspirin + clopidogrel + warfarin 3) Warfarin monotherapy 4) NOAC + Aspirin 5) NOAC + clopidogrel 6) NOAC monotherapy

33 «..Thus, a period of triple therapy is needed (OAC plus aspirin plus clopidogrel), followed by the combination OAC plus single antiplatelet drug and, after one year,, management can be with OAC alone in stable patients, where OAC can be adjusted dose dose VKA therapy or probably anoac.» Τι σημαίνει αυτό; Eur Heart J 2012;Aug 24

34 ΑΠΑΝΤΗΣΗ Ασθενής με χρόνια στεφανιαία νόσο και ΚΜ έρχεται στο ιατρείο. Ποια/ές είναι δόκιμες θεραπείες; 1) Aspirin + clopidogrel 2) Aspirin + clopidogrel + warfarin 3) Warfarin monotherapy 4) NOAC + Aspirin 5) NOAC + clopidogrel 6) NOAC monotherapy (?)

35

36

37 On Day 1, 4434 (24%) patients were taking aspirin Conclusion Apixaban had similar beneficial effects on stroke or systemic embolism and major bleeding compared with warfarin, irrespective of concomitant aspirin use Alexander JH., et al. European Heart Journal (2014) 35,

38 Gómez Outes A, Terleira Fernández AI, Calvo Rojas G, Suárez Gea M, Vargas Castrillón E. Thrombosis. 2013;2013: Epub 2013 Dec 22.

39 Figure 6: Major bleeding Gómez Outes A, Terleira Fernández AI, Calvo Rojas G, Suárez Gea M, Vargas Castrillón E. Thrombosis. 2013;2013: Epub 2013 Dec 22.

40 Figure 7: Major gastrointestinal bleeding Gómez Outes A, Terleira Fernández AI, Calvo Rojas G, Suárez Gea M, Vargas Castrillón E. Thrombosis. 2013;2013: Epub 2013 Dec 22.

41 Cardioversion in the ARISTOTLE trial (During the trial if cardioversion was performed, it was recommended that investigators continue randomized treatment before and after the procedure) 577 cardioverted pts 286 (49.6%) on apixaban Median follow up 233 days for apixaban and 393 for warfarin SSE or MI in 5 pts on apixaban vs 6 pts on warfarin Conclusions: Major cardiovascular events after cardioversion of AF are rare and comparable between warfarin and apixaban Flaker G, et al. Apixaban and warfarin are associated with a low risk of stroke s following cardioversion for AF: results from the ARISTOTLE Trial. Eur Heart J 2012;33(Abstract Supplement):686.

42 Kawakami et al. Thrombosis Journal 2013, 11:26

43 Quality of anticoagulation with unfractionated heparin plus phenprocoumon for the prevention of thromboembolic complications in cardioversion for non valvular atrial fibrillation Sub analysis from the Anticoagulation in Cardioversion using Enoxaparin (ACE) trial In total, 2925 measurements of aptt and/or INR were performed in the 248 patients receiving UFH/PPC over the 7 week study period for non TEE guided cardioversion and 4 week study period for TEE guided cardioversion Schmidt Lucke C., et al. Thrombosis Research (2007) 119, 27 34

44 Η Περιπέτεια της Ανάταξης της Αρρυθμίας 2 εβδομάδες μετά INR = 1.7. Quo vadis? Επανεκκίνηση των 3 εβδομάδων προετοιμασίας TEE guided strategy

45 Cessation before planned surgery Dabigatran Apixaban Edoxaban* Rivaroxaban No important bleeding risk and/or adequate local haemostasis possible: perform at trough level (i.e. 12h or 24h after last intake) Low risk High risk Low risk High risk Low risk High risk Low risk High risk CrCl 80 ml/min 24h 48h 24h 48h no data yet no data yet 24h 48h CrCl ml/min 36h 72h 24h 48h no data yet no data yet 24h 48h CrCl ml/min 48h 96h 24h 48h no data yet no data yet 24h 48h CrCl ml/min not indicated not indicated 36h 48h no data yet no data yet 36h 48h CrCl <15 ml/min no official indication for use *No EMA approval yet. Needs update after finalisation of SmPC. Many of these patients should be on the lower dose of the drug, e.g. 2x110 mg/d dabigatran or 15 mg/d rivaroxaban. Heidbuchel et al, EHRA Practical Guide for use of NOAC in AF, Eur Heart Journal & EP Europace 2013

46 Surgery bleeding risk Interventions not necessarily requiring discontinuation of anticoagulation Dental interventions Extraction of 1 to 3 teeth, paradontal surgery, incision of abscess, implant positioning Ophthalmology Cataract or glaucoma intervention Endoscopy without surgery Superficial surgery (e.g. abscess incision; small dermatologic excisions ) Interventions with low bleeding risk Endoscopy with biopsy Prostate or bladder biopsy Electrophysiological study or radiofrequency catheter ablation for supraventricular tachycardia (including left-sided ablation via single transseptal puncture) Angiography Pacemaker or ICD implantation (unless complex anatomical setting, e.g. congenital heart disease) Interventions with high bleeding risk Complex left-sided ablation (pulmonary vein isolation; VT ablation) Spinal or epidural anaesthesia; lumbar diagnostic puncture Thoracic, abdominal or major orthopedic surgery Liver biopsy, transurethral prostate resection, kidney biopsy For each patient, individual factors relating to bleeding and thrombo-embolic risk need to be taken into account, and be discussed with the intervening physician. Heidbuchel et al, EHRA Practical Guide for use of NOAC in AF, Eur Heart Journal & EP Europace 2013

47 the comparison of event rates during treatment and interruption yielded a hazard ratio of 2.9 (95% CI ) after interrupting treatment. Ranso J., et al. Eur Heart J 2011;

48 April 2012

49 Algorithm for bleeding management van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103: PHARMAC: Guidelines for the management of bleeding with dabigatran; published in 2012.

50 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΟΝ ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΤΟΥ ΕΛΙΚΑΡ Συνολικός αριθμός συμμετεχόντων: Δεδομένα για ΚΜ από 2011 ως 2013: 6970 ερωτηματολόγια ΕΛΙΚΑΡ μη δημοσιευμένα δεδομένα 2014

51