Βασίλειος Π, Βασιλικός MD, FACC, FESC

Transcript

1 Σύγχρονη διαχείριση του θρομβωτικού κινδύνου σε «δύσκολους» ασθενείς, με Κολπική Μαρμαρυγή Βασίλειος Π, Βασιλικός MD, FACC, FESC Καθηγητής Καρδιολογίας ΑΠΘ Διευθυντής Γ Καρδιολογικής Κλινικής ΑΠΘ

2 Νέα δεδομένα NOACS (new oral anticoagulants) DOACS (direct oral anticoagulants) Non Vitamin K oral anticoagulants

3 Ποιός είναι ο «δύσκολος» ασθενής? Ορισμός «ιδιοπαθούς ΚΜ» Βαλβιδοπάθειες Ηλικία Νεφρική δυσλειτουργία Καρδιακή ανεπάρκεια ΣΔ Προηγούμενο ΑΕΕ Στεφανιαία νόσος Αντιαιμοπεταλιακά

4 Ορισμός Non-valvular AF refers to AF that occurs in the absence of mechanical prosthetic heart valves and in the absence of moderate to severe mitral stenosis

5 Gray- areas Biological valves or after valve repair TAVI patients HOCM

6 Note that American guidelines do not recommend NOAC in patients with biological heart valves or after valve repair

7 ROCKET AF: Σχεδιασμός μελέτης Κολπική Μαρμαρυγή Παράγοντες κινδύνου ΚΑ Υπέρταση Ηλικία 75 Διαβήτης Ή Εγκεφαλικό, ΠΙΕΕ ή συστημική εμβολή Τουλάχιστον 2 ή 3 απαιτούνται* At least 2 or 3 required* Rivaroxaban N= mg άπαξ ημερησίως (15 mg άπαξ ημερησίως για CrCl ml/min) N= Τυχαιοποίηση διπλά τυφλή/ διπλό εικονικό φάρμακο Warfarin N=7133 Στόχος INR: 2.5 (περιλαμβανομένων ) Μηνιαίος έλεγχος Προσήλωση στις κατευθυντήριες οδηγίες για την καθιερωμένη αγωγή Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Εγκεφαλικό ή Συστημική Εμβολή εκτός ΚΝΣ * Η Ένταξη ασθενών χωρίς προηγούμενο εγκεφαλικό, TIA ή συστημική εμβολή και μόνο 2 παράγοντες κινδύνου σταμάτησε στο 10% Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

8 ROCKET AF: Χαρακτηριστικά ασθενών Χαρακτηριστικά Rivaroxaban (N=7,131) Warfarin (N=7,133) CHADS 2 score, μέσος ± SD 3,48 ± ,46 ± , n (%) 925 (13,0) 934 (13,1) 3, n (%) (42,9) (44,3) 4, n (%) (29,3) (28,0) 5, n (%) 932 (13,1) 881 (12,4) 6, n (%) 123 (1,7) 159 (2,2) Συνυπάρχουσες καταστάσεις, n (%) Προηγούμενο εγκεφαλικό, ΠΙΕ ή συστημική εμβολή (54,9) (54,6) Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (62,6) (62,3) Υπέρταση (90,3) (90,8) Σακχαρώδης διαβήτης (40,4) (39,5) Ιστορικό ΕΜ (16,6) (18,0) Περιφερική αγγειακή νόσος 401 (5,6) 438 (6,1) Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια 754 (10,6) 743 (10,4) CrCl, διάμεσος (25th, 75th), ml/min 67 (52, 88) 67 (52, 86) ITT πληθυσμός Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

9 Δημογραφικά χαρακτηριστικά ασθενών στις μελέτες της ΚΜ RE-LY 3 ROCKET AF 1,2 ARISTOTLE 4 Τυχαιοποιήθηκαν 18,113 14,264 18,201 ΣΚΑ ή ΚΕ 35% 32%* 62% 35%* Υπέρταση 79% 91% 87% Ηλικία (έτη) 72±9 73 (65-78) 70 (63-76) Σακχαρώδης διαβήτης 23% 40% 25% Προηγούμενο εγκεφαλικό ή ΠΙΕ 20% 55% 19% Mέσο CHADS CHADS2 2 2,1 3,5 2, *ΣΚΑ μόνο ΣΚΑ= συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ΚΕ= κλάσμα εξώθησης (αριστεράς κοιλίας) 1. Patel MR et al, 2011; 2. Hacke W and Hankey G. 2011; 3. Connolly SJ et al, 2009; 4. Granger CB et al

10 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας- ITT Αθροιστικό ποσοστό συμβάντων (%) Εγκεφαλικό ή συστημική εμβολή HR=0.88 (0.75, 1.03) p<0.001 (μη κατωτερότητα) p=0.12 (ανωτερότητα) βαρφαρίνη Rivaroxaban Ημέρες από την τυχαιοποίηση Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Rivaroxaban 7,081 6,879 6,683 6,470 5,264 4,105 2,951 1,785 βαρφαρίνη 7,090 6,871 6,656 6,440 5,225 4,087 2,944 1,783 ITT = όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

11 ROCKET AF κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας σύνθετο ΑΕΕ ή ΣΕ Πληθυσμός Rivaroxaban (%/έτος) Βαρφαρίν η (%/έτος) HR και 95% CI Τιμή p Μηκατωτερότητα Ανωτερότη τα Βάσει πρωτοκόλλου υπό θεραπεία <0.001 Ασφάλειας υπό θεραπεία ITT (με πρόθεση θεραπείας) < Εντός θεραπείας Εκτός θεραπείας Υπεροχή rivaroxaban Υπεροχή βαρφαρίνη 2 Patel MR et al. N Engl J Med. 2011,365(10):

12 Tεκμηριωμένο, Νεότερο από του Στόματος Αντιπηκτικό, σε Δύσκολες* Ομάδες Ασθενών, με μη Βαλβιδική Κολπική Mαρμαρυγή Πρωτεύον Καταληκτικό Σημείο Αποτελεσματικότητας: Εγκεφαλικό/Συστημική Εμβολή (n=14.171) Συννοσηρότητα Ασθενείς (%) Υπεροχή rivaroxaban Υπεροχή βαρφαρίνης HR (95% CI) C ΣΚΑ ( ) H Υπέρταση ( ) A Ηλικία 75 έτη ( ) D Διαβήτης ( ) S 2 Ιστορικό εγκεφαλικό ή ΤΙΑ ή ΣΕ ( ) Μέσο CHADS * ασθενείς με συννοσηρότητες Ανάλυση ασθενών με πρόθεση για θεραπεία Patel MR et al. N Engl J Med. 2011,365(10):

13 Cumulative event rate (%) ROCKET AF: το rivaroxaban είναι αποτελεσματικό στους ηλικιωμένους ασθενείς ( 75 έτη) Υπόβαθρο Η ηλικία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εγκεφαλικό και αιμορραγία Αποτελέσματα ασθενείς (44%) ηλικίας 75 ετών κατά την ένταξη Μεγαλύτερη επίπτωση ΑΕΕ/ΣΕ και αιμορραγίας στους ηλικιωμένους σε σχέση με νεώτερους ασθενείς Παρόμοια επίπτωση συμβάντων αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε ηλικιωμένους ασθενείς υπό rivaroxaban ή βαρφαρίνη πρωτεύον καταληκτικό σημείο: ΑΕΕ/ΣΕ Warf. 75 yrs Riva. 75 yrs Warf. <75 yrs Riva. <75 yrs Ηλικιωμένοι ημέρες από την τυχαιοποίηση Συμπέρασμα Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χρήση του rivaroxaban ως εναλλακτικού της βαρφαρίνης για την πρόληψη του ΑΕΕ σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΚΜ. μείζων αιμορραγία Ενδοκρανιακή αιμορραγία ηλικία 75 yrs (%/y) ηλικία <75 yrs (%/y) Riva. Warf. Riva. Warf. τιμή p (int.) Halperin JL et al. ISC 2012;

14 Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2011; 50(10): Προοπτικά μελετημένο νεότερο από του στόματος αντιπηκτικό, με ειδική δόση για μέτρια νεφρική δυσλειτουργία Plasma rivaroxaban concentration-time for the simulated AF population

15 Αθροιστική επίπτωση συμβάντων (%) ROCKET ΚΜ: το rivaroxaban είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία νεφρική δυσλειτουργία Υπόβαθρο Οι ασθενείς με ΚΜ και επηρεασμένη νεφρική λειτουργία έχουν αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ και αιμορραγίας Αποτελέσματα Rivaroxaban 15 mg od σε ασθενείς (20.7%) με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min) Μειωμένη δόση rivaroxaban: Αποτελέσματα συνεπή με τη συνολική μελέτη έναντι της βαρφαρίνης με προσαρμογή της δόσης Συμπέρασμα Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χρήση του rivaroxaban ως εναλλακτικού της βαρφαρίνης για την πρόληψη του ΑΕΕ σε ασθενείς με ΚΜ και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. πρωτεύον καταληκτικό σημείο: ΑΕΕ/ΣΕ ημέρες από την τυχαιοποίηση μείζων/nmcr αιμορραγία Warf. CrCl ml/min Riva. CrCl ml/min Warf. overall Riva. overall CrCl ml/min (%/y) CrCl 50 ml/min (%/y) Riva. Warf. Riva. Warf. τιμή p (int.) μείζων αιμορραγία Fox KA et al. ESC 2011; Fox KA et al. Eur Heart J 2011;32: ; Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

16 Αθροιστική επίπτωση συμβάντων (%) ROCKET AF: το rivaroxaban είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με ιστορικό ΑΕΕ ή ΣΕ Ιστορικό ΑΕΕ/ΣΕ Υπόβαθρο Το προηγούμενο ΑΕΕ ή ΣΕ αυξάνει τον κίνδυνο τόσο για ΑΕΕ όσο και για αιμορραγία σε ασθενείς με ΚΜ Αποτελέσματα ασθενείς (52%) είχαν ιστορικό ΑΕΕ/ΣΕ. Το ιστορικό ΑΕΕ/ΣΕ σχετίστηκε με υψηλότερη επίπτωση ΑΕΕ και λιγότερες μείζονες αιμορραγίες Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ήταν συνεπείς με τη συνολική μελέτη Συμπέρασμα Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χρήση του rivaroxaban ως εναλλακτικού της βαρφαρίνης για την πρόληψη του ΑΕΕ σε ασθενείς με ΚΜ τόσο στην πρωτογενή όσο και στη δευτερογενή πρόληψη πρωτεύον καταληκτικό σημείο: ΑΕΕ/ΣΕ μείζων/nmcr αιμορραγία Warf. Ιστορικό ΑΕΕ/ΣΕ Riva. ιστορικό ΑΕΕ/ΣΕ Ιστορικό ΑΕΕ/ΣΕ (%/y) Warf. Χωρίς ιστορικό Riva. Χωρίς ιστορικό Μήνες από τυχαιοποίηση Χωρίς ιστορικό ΑΕΕ (%/y) Riva. Warf. Riva. Warf. τιμή p ΑΕΕ ή ΤΙΑ Hankey GJ et al. Lancet Neurol 2012;11:

17 Αθροιστική επίπτωση συμβάντων(%) ROCKET AF: το rivaroxaban είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Υπόβαθρο Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για θρομβοεμβολικά συμβάντα σε ασθενείς με μη βαλβιδική ΚΜ Αποτελέσματα Καρδιακή ανεπάρκεια πρωτεύον καταληκτικό σημείο: ΑΕΕ/ΣΕ Warf. Χωρίς ΚΑ Riva. Χωρίς ΚΑ Warf. με ΚΑ Riva. με ΚΑ (63,7%) ασθενείς είχαν ΚΑ ή μειωμένο κλάσμα εξώθησης Παρόμοια επίπτωση ΑΕΕ/ΣΕ σε ασθενείς με ή χωρίς ΚΜ. Παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του rivaroxaban σε σχέση με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς με και χωρίς ΚΑ Συμπέρασμα Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χρήση του rivaroxaban ως εναλλακτικού της βαρφαρίνης για την πρόληψη του ΑΕΕ σε ασθενείς με ΚΜ και ΚΑ μείζων/nmcr αιμορραγία Αιμορραγικό ΑΕΕ Ενδοκρανιακή αιμορραγία ημέρες από την τυχαιοποίηση ΚΑ (%/y) Χωρίς ΚΑ(%/y) Riva. Warf. Riva. Warf. τιμή p (int.) Van Diepen S et al. Circ Heart Fail 2013;6:

18 ROCKET AF: το rivaroxaban είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη Cumulative event rate Αποτελέσματα 5,635 ασθενείς (39.9%) είχαν ΣΔ Παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του rivaroxaban σε σχέση με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς με και χωρίς ΣΔ Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: ΑΕΕ/ΣΕ Warf. with DM Riva. with DM Warf. without DM Riva. without DM 2.16%/yr 2.15%/yr 1.77%/yr 1.59%/yr Συμπέρασμα Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χρήση του rivaroxaban ως εναλλακτικού της βαρφαρίνης για την πρόληψη του ΑΕΕ σε ασθενείς με ΚΜ και ΣΔ 0.01 HR (95% CI) riva. vs. warf.: With DM: 0.74 ( ) Ημέρες από την τυχαιοποίηση Μείζων/NMCR αιμορραγία Με ΣΔ (%/year) Χωρίς ΣΔ (%/year) Riva. Warf. Riva. Warf. p- value (int.) Μείζων αιμορραγία Halperin JL et al. Circulation 2012;126:A15544

19 Atrial fibrillation complicating an ST-elevation (STE) or non-ste (NSTE) ACS and vice versa is relatively frequent Low doses of aspirin DES or BARE Metal stents Radial approach

20

21

22 4,959 patients >65 years of age with acute MI and AF who underwent coronary stenting 2-year major adverse cardiac events (MACE) comprising death, readmission for MI, or stroke The primary safety outcome was bleeding readmission

23

24 Triple therapy with DAPT and NOACs at least doubles the risk of major bleeding after an ACS PIONEER AF PCI trial RE-DUAL PCI trial AUGUSTUS trial EVOLVE-AF-PCI trial

25 PIONEER AF-PCI PCI Study Official study title: An Open-label, Randomized, Controlled, Multicenter Study Exploring Two Treatment Strategies of Rivaroxaban and a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy in Subjects With Atrial Fibrillation Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention Objective: safety of two rivaroxaban regimens versus VKA after PCI (with stent placement) in non-valvular AF Rivaroxaban 15 mg od* # + clopidogrel Population: Paroxysmal, persistent or permanent AF, undergoing PCI (with stent placement) N=2,100 1:1:1 R Rivaroxaban 2.5 mg bid # + DAPT Intended DAPT duration of 1, 6 or 12 months Rivaroxaban 15 mg od* + low-dose ASA VKA (INR ) + DAPT VKA + low-dose ASA End of treatment (12 months) Short design: Open-label, randomized, multicenter study Indication: SPAF/ACS Start: Q2-13 LPLV: Q2-15 *CrCl ml/min: 10 mg od; # first dose hours after sheath removal; ASA ( mg daily) + clopidogrel (75 mg daily) (alternative use of prasugrel or ticagrelor allowed, but capped at 15%); first dose hours after sheath removal Gibson CM et al. AHJ 2014

26 6784 patients treated with rivaroxaban at 311 centres in Europe, Israel, and Canada

27 XANTUS: στόχος και σχεδιασμός Να αξιολογηθούν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, στην καθημερινή κλινική πρακτική. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο : μείζων αιμορραγία (ISTH definition), θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας, όποιο άλλο ανεπιθύμητο συμβάν Πληθυσμός : ενήλικες ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που ελάμβαναν rivaroxaban για την πρόληψη από ΑΕΕ ή συστημικές εμβολές N=6,784 Rivaroxaban: Η διάρκεια της αγωγής και η δόση καθορίζονταν από τον θεράποντα Συλλογή δεδομένων κατά την έναρξη και στην συνέχεια κάθε τρίμηνο* 1 έτος Διεθνής, μη παρεμβατική, προοπτική μελέτη παρατήρησης με ένα σκέλος. Οι ασθενείς εντάχθηκαν στην μελέτη από τον Ιούνιο του 2012 έως τον Δεκέμβριο του 2013, σε 311 κέντρα, στην Ευρώπη, τον Καναδά και το Ισραήλ. *Exact referral dates for follow-up visits not defined (every 3 months recommended); # for rivaroxaban discontinuation 1 year, observation period ends 30 days after last dose. Observational design means no interference with clinical practice was allowed. Statistical analyses were descriptive and exploratory in nature 1. Camm AJ et al, Vasc Health Risk Manag 2014;10: ; 2. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: /eurheartj/ehv466 Τελική επίσκεψη: 1 έτος #

28 XANTUS: Δημογραφικά Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την ένταξη Ηλικία (years) Rivaroxaban (N=6784) Μέση ± SD 71.5±10.0 ηλικία <65, n (%) 1478 (21.8) ηλικία 65 75, n (%) 2782 (41.0) Ηλικία >75, n (%) 2524 (37.2) Φύλο (male): n (%) 4016 (59.2) ΣΒ (kg): mean ± SD 83.0±17.3 BMI (kg/m 2 ): mean ± SD 28.3±5.0 BMI >30 kg/m 2, n (%) 1701 (25.1) Κολπική Μαρμαρυγή, n (%) Πρωτοδιαγνωσθείσα 1253 (18.5) Παροξυσμική 2757 (40.6) Εμμένουσα 923 (13.6) Μόνιμη 1835 (27.0) Απουσιάζουν τα στοιχεία 16 (0.2) Κάθαρση κρεατινίνης, n (%) Rivaroxaban (N=6784) <15 ml/min 20 (0.3) 15 <30 ml/min 75 (1.1) 30 <50 ml/min 545 (8.0) ml/min 2354 (34.7) >80 ml/min 1458 (21.5) Απουσιάζουν τα στοιχεία 2332 (34.4) Συννοσηρότητες, n (%) Υπέρταση 5065 (74.7) Σακχαρώδης διαβήτης 1333 (19.6) Ιστορικό Εγκεφαλικού, ΠΙΕ ή συστημική εμβολή 1291 (19.0) Συμφορητική ΚΑ 1265 (18.6) Προηγούμενο ΕΜ 688 (10.1) Εισαγωγή στο νοσοκομείο κατά την ένταξη, n (%) 1226 (18.1). Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: /eurheartj/ehv466

29 XANTUS: Κατανομή των παραγόντων κινδύνου για ΑΕΕ κατά την ένταξη Mean score±sd = 2.0±1.3 Mean score±sd = 3.4±1.7 CHADS 2 score CHA 2 DS 2 -VASc score* *3 patients had missing CHA 2 DS 2 -VASc scores 1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: /eurheartj/ehv466

30 XANTUS: το 96% των ασθενών δεν υπέστη εγκεφαλικό ή συστημική εμβολή, μείζονα αιμορραγία ή θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας, κατά τη διάρκεια της αγωγής με rivaroxaban 1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: /eurheartj/ehv466

31 XANTUS versus ROCKET AF CHADS 2 Ιστορικό ΑΕΕ # ROCKET AF % XANTUS % Οι παραπάνω μελέτες πραγματοποιήθηκαν με διαφορετικούς σχεδιασμούς κι συμπεριέλαβαν διαφορετικούς πληθυσμούς. Συνεπώς δεν θα πρέπει να γίνεται άμεση ή έμμεση σύγκριση των μελετών. # Includes prior stroke, SE or TIA; *Events per 100 patient-years 1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365: ; 2. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: /eurheartj/ehv466

32 συμμόρφωση (%) Επίδραση της Δοσολογικής Συχνότητας στη Συμμόρφωση κατά τη Θεραπεία Ασθενών με Καρδιαγγειακές Παθήσεις (-11.2,-2.6) P< ,1 86, (-19.9,-8.1) P< , (-33.1,-12.7) P< ,8 76, ,4 40 άπαξ ημερησίως δις ημερησίως 20 0 συμμόρφωση στη λήψη συμμόρφωση στη συνταγή συμμόρφωση στο ωράριο Το δοσολογικό σχήμα 2 φορές την ημέρα είχε μικρότερο ποσοστό συμμόρφωσης σε σχέση με το δοσολογικό σχήμα 1 φορά την ημέρα, ανεξάρτητα από τον ορισμό της συμμόρφωσης. Coleman CI et al. Curr Ned Res Opin. 2012;28(5):

33 Εξασφάλιση της συμμόρφωσης στη λήψη ενός NOAC «Το δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως σχετίστηκε με καλύτερη συμμόρφωση από το δις ημερησίως στους ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο καθώς και σε εκείνους με κολπική μαρμαρυγή (για την αντιδιαβητική και την αντιυπερτασική αγωγή). Eίναι πιθανό ότι και για τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά το δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως είναι καλύτερο από άποψη συμμόρφωσης Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στην κλινική πράξη για ανώτερο δοσολογικό σχήμα με τα NOACs» Europace 2013:15,

34 Συμπεράσματα Η ριβαροξαμπάνη είναι ασφαλής και αποτελεσματική σε ασθενείς με πολλές «συννοσηρότητες» Ηλικία>75 Προηγούμενο ΑΕΕ Σ/Δ, Καρδιακή ανεπάρκεια Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία Επιβεβαίωση από προοπτική μελέτη σε «πληθυσμό πραγματικών συνθηκών»