Prezentacije za predavanja študentom 3. letnika univerzitetnega študija Kemije na UL FKKT (zimski semester 2013/2014)

Študijska literatura: Osnovna literatura: 1. K. Peter C. Vollhardt, Neil E. Schore: Organic Chemistry, Structure and Function, Third Edition, W. H. Freeman and Company, New York, 1999. Dodatna literatura: 1. J. Clayden, N. Graves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, Oxford University Press, 2001. 2. F. A. Carey, R. J. Sunderberg: Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2000. Pomožna literatura: 1. Pregledni članki in poglavja iz monografij v zvezi z obravnavanimi tematikami 2. Miha Tišler, Organska kemija, DZS, Ljubljana, 1991

Pripomočki za poimenovanje (nomenklaturo) organskih spojin: ACD/ChemSketch 12.0 Freeware http://www.nmrsoftware.com/download/chemsketch/ http://www.nmrsoftware.com/download/ ChemBioOffice 2010 ChemBioDraw Ultra 12.0 (licenca UL možna je le uporaba na FKKT) http://www.cambridgesoft.com/software/chembiooffice/ Nekatera ostala prostodostopna programja: ChemAxon Marvinbeans (freeware) http://www.chemaxon.com/download/marvin/for-end-users/ Potem so še drugi programi (ki jih je moč dobiti na različnih freeware -spletnih straneh in v repozitorijih različnih distribucij Linuxa, a so praviloma napopolni/pomanjkljivi, uporabniku manj prijazni, oz. na splošno manj kvalitetni.

Elektrofilne substitucije na C=O in/ali C=C vezi ambidentnih nukleofilov: reakcije enolatov. V to skupino reakcij sodijo predvsem reakcije enolizabilnih karbonilnih spojin in njihovih analogov. To so spojine, ki imajo na položaju a glede na C=X vez vezan vsaj en proton in imajo zato spodobnost prototropne izomerizacije (tavtomerije):

Enolizabilne karbonilne spojine lahko reagirajo bodisi kot C-elektrofili ali pa kot O-nukleofili. Take nukleofile imenujemo ambidentni nukleofili:

Ambidentni nukleofili so torej tisti nukleofili, ki jih lahko zapišemo v vsaj dveh kanonskih strukturah in kjer delokalizacija prostega elektronskega para povzroča spremembo elektronske gostote na različnih donorskih atomih. Primeri: Enolate praviloma pripravljamo z deprotonacijo enolizabilnih karbonilnih spojin z močnimi bazami, kot sta litijev diizopropilamid (LDA) in butillitij (BuLi) v etrnih topilih (Et 2 O ali THF):

Regioselektivnost reakcij enolov z elektrofili. Na podlagi eksperimentalnih opažanj je bila razvita klasifikacija nukleofilov in elektrofilov po hard-soft principu oziroma delitev nukleofilov/elektrofilov na trde in mehke. Eksperimentalno je bilo namreč opaženo, da trdi nukleofili hitreje (prednostno) reagirajo s trdimi elektrofili, mehki nukleofili pa z mehkimi elektrofili. Zaradi velike razlike med HOMO in LUMO energijama trdih reaktantov prevladujejo med njima elektrostatske interakcije (elektrostatska kontrola). Pri mehkih reaktantih je energijska razlika med HOMO in LUMO orbitalama majhna in zato bliže energiji novonastale kovalentne vezi (orbitalna kontrola).

Hard-soft princip in teorija molekulskih orbital

Trdi in mehki nukleofili in elektrofili Lastnost Trdi nukleofili Mehki nukleofili Trdi elektrofili Mehki elektrofili Velikost majhen velik majhen velik Naboj - ali 0 0 + ali 0 0 pka bazičen nebazičen kisel nekisel Energija HOMO/LUMO HOMO-nizka HOMO-visoka LUMO-visoka LUMO-nizka Elektronegativnost Elektropozitivnost visoka - nizka - - visoka - nizka Polarizabilnost nizka visoka nizka visoka Kontrola reaktivnosti elektrostatska orbitalna elektrostatska orbitalna Večja reaktivnost do trdih elektrofilov mehkih elektrofilov trdih nukleofilov mehkih nukleofilov Tipični primeri H 2 O, OH -, F -, AcO -, SO 4 2-, Cl -, CO 3 2-, NO 3, ROH, RO -, R 2 O, NH 3, RNH 2, R 2 NH, R 3 N R 2 S, RSH, RS -, I -, R 3 P, (RO) 3 P, CN -, RNC, CO, C 2 H 4, C 6 H 6, H -, R 3 C - H +, Li +, Na +, K +, Mg 2+, Ca 2+, Cr 2+, Al 3+, Fe 3+, BF 3, B(OR) 3, AlMe 3, AlCl 3, AlH 3, SO 3, RCO +, CO 2, HX (H-vezi) Cu +, Ag +, Pd 2+, Pt 2+, Hg 2+, BH 3, GaCl 3, I 2, Br 2, CR 2 (karbeni ) Mejni primeri anilin, piridin, N 3-, Br -, NO - 2 Fe 2+, Co 2+, Cu 2+, Zn 2+, Sn 2+, Sb 2+, Bi 3+, BMe 3, SO 2, R 3 C +, NO +, GaH 3, C 6 H + 5 Delokalizacija (stabilizacija) naboja ali prostega elektronskega para mehča nukleofil/elektrofil!

Hard-soft princip - primeri

Primeri reakcij enolatov z elektrofili - halogeniranje. Kislinsko katalizirano α-halogeniranje aldehidov in ketonov poteka preko elektrofilne adicije halogena na enol, ki ji nato sledi deprotonacija. Reakcijo lahko ustavimo na stopnji monohalogeniranja, ker je nastali α-halo keton zaradi I efekta halogena bistveno manj reaktiven: Nasprotni pa bazno katalizirano α-halogeniranje aldehidov in ketonov poteka s substitucijo vseh α- vodikov. V primeru metil ketonov reakcijo imenujemo haloformska reakcija, saj nastali trihalometil keton reagira z bazo tako, da po adiciji baze (nukleofila) poteče razcep C-C vezi in nastane ustrezni haloform:

α-bromiranje karboksilnih kislin (Hell-Volhard-Zelinskyjeva reakcija) poteka z bromom v prisotnosti rdečega fosforja. Kot reaktivni intermediat se tvori PBr 3, ki kislino pretvori in situ v kislinski klorid, ki ima α-mesto dovolj aktivirano za elektrofilno bromiranje. Produkti, α-bromoalkanojske kisline so pomembni sintezni intermediati, npr. za pripravo α-amino- in α-hidroksi kislin.

Primeri reakcij enolatov z elektrofili - alkiliranje. V to skupino reakcij sodijo predvsem reakcije enolizabilnih karbonilnih spojin in njihovih analogov z alkil halidi (S N ) in elektronsko revnimi olefini (Ad N oz. konjugativna adicija):

Reaktivnost alkil halogenidov in elektrofilnih alkenov v reakcijah alkiliranja litijevih enolatov.

Primeri alkiliranja alkalijskih enolatov z S N 2 elektrofili in elektrofilnimi alkeni.

Specifični ekvivalenti enolatov: sinteza in pretvorbe enaminov kot reaktivnih analogov enolov

Specifični ekvivalenti enolatov: reakcije silil enol etrov z S N 1 elektrofili in elektrofilnimi alkeni

Reakcije enolatov z aldehidi in ketoni: mešana aldolna kondenzacija Mešane aldolne kondenzacije so selektivne le, če pravilno kombiniramo reaktanta eden mora biti neenolizabilen. Lahko pa izvedemo reakcijo med dvema specifičnima sinteznima ekvivalentoma, nukleofilom in elektrofilom.

Reakcije enolatov z aldehidi in ketoni: mešana Claisenova kondenzacija Podobno kot mešane aldolne kondenzacije tudi mešane Claisenove kondenzacije potekajo uspešno takrat, ko sta vlogi elektrofila in nukleofila jasno definirani. Najprimernejše so reakcije enolizabilnih estrov z neenlizabilnimi, ki so specifični elektrofili:

Reakcije enolatov z aldehidi in ketoni: Claisenovi kondenzaciji analogne reakcije Namesto estrov lahko kot elektrofile uporabimo tudi druge reaktivne kislinske derivate (kislinski kloridi, imidazolidi), ki potem reagirajo s stabilnimi enolati (npr. derivati malonske kisline):

Primeri pretvorb enolizabilnih karbonilov v bioloških sistemih: tioestri kot elektrofilni ali nukleofilni C 2 sintoni

Primeri pretvorb derivatov karboksilnih kislin v bioloških sistemih: tioestri kot elektrofilni C 2 sintoni. Reakcije z nukleofili na estrski tiolestrski skupini primerjava reaktivnosti. Ester: p-orbitale ogljika in kisika so podobne velikosti, zato je prekrivanje dobro, resonančna stabilizacija pa učinkovita. Tiol ester: p-orbitale žvepla so večje od p- orbital ogljika in kisika, zato je prekrivanje slabo, resonančna stabilizacija pa manj učinkovita. Tiol estri so bistveno bolj reaktivni od estrov, ker je a) tiolat bolj kisel od alkoholata in s tem boljša izstopajoča skupina, b) je tiolatni anion dodatno stabiliziran z delokalizacijo naboja v prazne d-orbitale in c) ker je prekrivanje p-orbital tiol estra slabše kot pri estru, s tem pa je motena (zmanjšana) resonančna stabilizacija tiolata.

Primeri pretvorb derivatov karboksilnih kislin v bioloških sistemih: tioestri kot nukleofilni C 2 sintoni. Reakcije z elektrofili na a-c atomu glede na tiolestrsko skupino. Tiol ester je reaktivnejši od estra (glej prejšnjo sliko), zato vsebuje tudi večji delež enola, ki lahko reagira z nukleofili.

Primeri pretvorb derivatov karboksilnih kislin v bioloških sistemih: acetil CoA kot nukleofilni C 2 -sinton, z biotinom mediirana biosinteza malonil CoA in biosinteza poliketidov

Primeri pretvorb derivatov karboksilnih kislin v bioloških sistemih: gradnja ogljikovega skeleta maščobnih kislin

Primeri pretvorb derivatov karboksilnih kislin v bioloških sistemih: acil CoA kot C n -elektrofil v biosintezi fosfolipidov (1.del)

Primeri pretvorb derivatov karboksilnih kislin v bioloških sistemih: biosinteza fosfolipidov (2. del)

Primeri pretvorb derivatov karboksilnih kislin v bioloških sistemih: gradnja ogljikovega skeleta s pomočjo lizinskih enaminov aldolaz

Oksidacije in redukcije Razvrstitev tipičnih funkcionalnih skupin glede na oksidacijsko število

Oksidacije in redukcije Naraščajoče približno oksidacijsko število: od ogljikovodikov do CO 2

Oksidacije in redukcije

Oksidacije alkanov Gorenje alkanov Radikalsko halogeniranje alkanov Oksidacija benzilnega C Benzilno in alilno halogeniranje

Oksidacije alkenov Stereospecifično anti-bromiranje alkenov Stereospecifično anti-oksihalogeniranje

Oksidacije alkenov

Oksidacije alkoholov

Oksidacije alkoholov Cepitev C-C vezi vicinalnih diolov s HIO 4 1,2-diol Pri cikličnih diolih je reakcija cis-specifična. Reagirajo torej le cis-izomeri:

Dehidrogeniranja

Oksidacije in redukcije: avtooksidacije s kisikom Stabilnost nekaterih kisikovih radikalov Disociacijske energije (kcal/mol) PhCOO RCOO RO RCOOO ROO PhO 110 106 103 93 88 86

Oksidacije in redukcije: avtooksidacije s kisikom k Ad /k Ab PhCOO Me 3 CO ROO PhCOOO 0.2 30 1 0.5

Nitroziranje aminov. Reakcija poteka med aminom in nitrozil kationom, ki nastane pri razpadu dušikove(iii ) kisline oz. alkil nitritov. Najprej poteče adicija nitrozil kationa na aminski dušik, pri čemer nastanejo ustrezne N-nitrozo spojine. V primeru primarnih aminov poteče nadaljnja eliminacija vode do nestabilnih diazonijevih soli, ki zlahka reagirajo z nukleofili, npr. z vodo do ustreznih alkoholov. Arildiazonijeve soli so stabilne do ~5 C in jih uporabljamo za reakcije pripajanja. Nitroziranje sekundarnih aminov vodi do relativno obstojnih, a hudo strupenih N-nitrozaminov, medtem ko nitroziranje terciarnih aminov nastanejo ustrezne N-nitrozamonijeve soli.

Epoksidacija v bioloških sistemih : vloga flavinov v metabolizmu aromatskih obročev

Oksidacije v bioloških sistemih : epoksidacije s citokromom P450

Primer - aktivacija pro-karcinogenih spojin:

Oksidacije v bioloških sistemih : hidroksiliranje s citokromom P450 (CYP)

Redukcija karbonilnih spojin. Redukcije močno polarizirane C=O vezi praviloma zahtevajo polarne reducente. V sintezne namene izvajamo redukcije karbonilov praviloma s kompleksnimi hidridi in z organokovinskimi, zlasti z Grignardovimi reagenti. Redukcija karboksilnih kislin, estrov in aldehidov z litijevim aluminijevim hidridom vodi do primarnih alkoholov, redukcija estrov z organokovinskimi reagenti pa do terciarnih alkoholov.

Selektivnost redukcij s kompleksnimi hidridi Substrat LiAlH 4 LiBH 4 NaBH 4 LiAlH(OBu t ) 3 B 2 H 6 NaBH 3 CN R 2 C=NR + + + + + + (ph < 8) RCHO + + + + + + (ph < 6) RCOR + + + + + + (ph < 4) RCOOH + - - - + - RCOOR + + +/- - počasi - RCOCl + + + - počasi -

Reduktivno aminiranje s kompleksnimi hidridi Redukcija C=N vezi je bistveno hitrejša od redukcije C=O vezi, kar lahko s pridom uporabimo za reduktivno alkiliranje aminov (= reduktivno aminiranje aldehidov in ketonov)

Reduktivno aminiranje s kompleksnimi hidridi NaBH 3 CN je blag selektiven reducent, ki pri ph 6-8 selektivno reducira in situ tvorjene imine do ustreznih aminov. Aldehidi in ketoni reagirajo šele pri ph < 5. Razlog je v večji bazičnosti iminskega dušika v primerjavi s karbonilnim kisikom imini se protonirajo pri višjem ph kot aldehidi in ketoni.

Selektivna redukcija do aldehidov

Selektivna redukcija do ketonov

Katalitsko hidrogeniranje se praviloma uporablja za redukcijo šibko polariziranih vezi. Vezi, ki se cepijo hidrogenolitsko: p-vezi (nasičenje) s-vezi (cepitev) Tipični katalizatorji: Pd, Pd-C, PdO 2, Pt-C, PtO 2, Raney-Ni, Rh-C, Ru-C, Tipični reagenti:

Katalitsko hidrogeniranje Mehanizem: Stereokemija:

Kemoselektivnost katalitskega hidrogeniranja - primeri

Katalitsko hidrogeniranje s prenosom vodika

Reduktivno aminiranje aldehidov in ketonov s pomočjo katalitskega hidrogeniranja

Redukcije z raztapljanjem kovin (dissolving metal reduction)

Redukcije: Wittigova reakcija (Wittigovo olefiniranje)

Horner Wadsworth Emmons reakcija

Redukcije s prenosom hidrida

Sintezo aminov z redukcijo nitro, nitrozo, azido, oksimino in hidrazono spojin, ter nitrilov izvajamo, bodisi s katalitskim hidrogeniranjem, z redukcijo s kompleksnimi hidridi (npr. NaBH4 in LiAlH4), ali pa z redukcijo z raztapljanjem kovine (Zn, Al, Fe, Sn, itd.) v kislini, npr.: Zn-HCl aq, Zn-AcOH.

Redukcije v bioloških sistemih : redukcije a-keto kislin (oksidacije a-hidroksi kislin) Redukcije v bioloških sistemih : reduktivno aminiranje z NAD(P) + /NAD(P)H L-Glutaminska kislina je ključna amino kislina v proizvodnji amino kislin, saj je edina, ki jo organizem sintetizira iz amoniaka (in α-keto glutarne kisline). Vse ostale amino kisline se sintetizirajo s transaminiranjem iz glutaminske kisline in piridoksala (glej transaminiranja in dekarboksilacijo!).

Organske reakcije v bioloških sistemih : transaminiranja s pomočjo piridoksala

Organske reakcije v bioloških sistemih : dekarboksilacija amino kislin s pomočjo piridoksala

Stereokemija transaminiranja (aspartat aminotransferaza) Arg-256 Lys-258 Arg-386 Arg-292

Uvod Periciklične reakcije predstavljajo pomemben sklop organskih reakcij, ki potekajo pri spojinah s π-sistemi. Periciklične reakcije potekajo po t.i. sinhronem oz. koncertiranem mehanizmu, kjer hkrati poteka tvorba in cepitev več vezi hkrati (ali pa vsaj z zelo podobnimi hitrostmi). Periciklične reakcije ne vključujejo intermediatov potekajo pa preko cikličnih prehodnih stanj - posledica tega je tudi predvidljiva stereokemija pericikličnih reakcij (analogija z S N 2 reakcijami). Periciklične reakcije delimo na tri glavne skupine: 1.) Cikloadicije 2.) Elektrociklizacije 3.) Sigmatropne premestitve Periciklične reakcije lahko razložimo s teorijo mejnih molekulskih orbital (HOMO-LUMO) njihov potek pa lahko predvidimo z Woodward-Hoffmannovimi pravili, ki sta jih avtorja izpeljala na podlagi eksperimentalnih ugotovitev. Malce poenostavljeno lahko povzamemo, da sta glavna kriterija za napoved poteka določene periciklične reakcije dva: a) število elektronov, ki sodeluje v procesu, 4n ali 4n+2 (gre za t.i. aromatsko in antiaromatsko število elektronov) in b) aktivacija sistema, ki je bodisi termična ali pa fotokemijska.

Cikloadicije Cikloadicije, ki vključujejo 4n+2 elektronov so termične reakcije. Cikloadicije, ki vključujejo 4n elektronov so fotokemične reakcije.

Cikloadicije Po teoriji mejnih molekulskih orbital (FMO) so ugodne tiste reakcije, kjer se faze mejnih orbital (HOMO-LUMO) ujemajo (termična aktivacija). Kadar tega ujemanja ni, pa se mora ena od faz obrniti oz. preiti v vzbujeno stanje, kar zahteva dodatno energijo (fotokemijska aktivacija):

4+2 Cikloadicije: Diels-Alderjeva reakcija Pri Diels-Alderjevi reakciji gre za reakcijo med dienom in dienofilom (alkenom ali acetilenom): Kot vse periciklične cikloadicije, je tudi Diels-Alderjeva reakcija reverzibilna. Tipičen primer je diciklopentadien, ki pri sobni temperaturi dimerizira (ciklodimerizacija), nastali dimer ciklopentadiena pa lahko pretvorimo v ciklopentadien s segrevanjem nad 180 C:

4+2 Cikloadicije nekateri tipični dieni in dienofili:

Termične 2+2 cikloadicije kumulenov 2+2 Cikloadicije kumulenov sicer vključujejo 4π elektrone, vendar so termične reakcije, saj je zaradi geometrije alenov možno dodatno prekrivanje HOMO orbitale olefina z LUMO orbitalami kumulena.

1,3-Dipolarne cikloadicije 1,3-Dipolarne 3+2 cikloadicije vključujejo 4n+2 elektronov in so termične reakcije.

1,3-dipolarne cikloadicije tipični 1,3-dipoli

Regiokemija cikloadicij. Cikloadicija lahko sicer vodi do dveh regioizomernih produktov, a v praksi pogosto prednostno nastane en regioizomer. Regioselektivnost lahko razložimo z elektronskimi (orbitalnimi) vplivi, saj je pri ujemanju orbital je poleg faze pomembna tudi velikost (koeficient) orbitale. Podobne vrednosti koeficientov pomenijo podobno energijo HOMO in LUMO orbital in s tem večjo reaktivnost:

Stereokemija cikloadicij Zaradi hkratne tvorbe dveh vezi so cikloadicije sin-adicije - relativna konfiguracija alkenov se ohranja.

Stereokemija cikloadicij. Pri cikloadicijah enonov na ciklične diene in dipole praviloma prevladuje endo-adicija, ki jo lahko razložimo z dodatno stabilizacijo endo-prehodnega stanja zaradi prekrivanja π- orbital diena s C=O π-orbitalo dienofila:

Elektrociklične premestitve (elektrociklizacije) Št. π-elektronov Termična reakcija Fotokemična reakcija 4n konrotatorna disrotatorna 4n+2 disrotatorna konrotatorna

Elektrociklične premestitve (elektrociklizacije)

[1,j]-sigmatropne premestitve vodika Na splošno so sigmatropne premestitve reakcije, kjer poteče premestitev σ-vezi vzdolž π-sistema. Pri [1,j]-sigmatropnih premestitvah vodika gre torej za premeščanje C-H vezi, ki lahko poteče suprafacialno (po isti strani π-sistema) ali pa antarafacialno (na nasprotno stran π-sistema) : Št. π-elektronov Termična reakcija Fotokemična reakcija 4n antarafacialna suprafacialna 4n+2 suprafacialna antarafacialna

[1,j]-sigmatropne premestitve vodika Praviloma suprafacialne premestit-ve potečejo zlahka, antarafacialne pa težko. Na primer, [1,3]-premestitve v praksi potečejo le suprafacialno, saj je antarafacialno prehodno stanje preveč napeto.

[1,j] sigmatropne premestitve ogljika. Za razliko od krogelne (brezfazne) atomske orbitale vodika je atomska orbitala ogljika dvofazna. Zato ima v vsakem možnost, da premestitev izvede suprafacialno. Zato sigmatropne premestiteve ogljika vedno lahko potečejo suprafacialno. Na primer, pri 1,3- premestitvi vinilciklopropana, poteče suprafacialna premestitev s hkratnim obratom faze:

[1,j] sigmatropne premestitve ogljika

[i,j]-sigmatropne premestitve ogljika

Molekulske premestitve Pri pretvorbah organskih spojin, ki potekajo po ionskih mehanizmih, smo dosedaj obravnavali reakcijske mehanizme, pri katerih se reaktivni intermediati (ioni) stabilizirajo bodisi z adicijo protiiona ali pa z eliminacijo iona. Na primer, karbokation se lahko stabilizira na dva načina: a) z adicijo nukleofila (npr. aniona) ali z eliminacijo elektrofila (npr. protona): Obstaja pa še en način stabilizacije, in sicer je to molekulska premestitev, ki manj stabilen intermediat praviloma pretvori v bolj stabilnega. Na primer, reakcija 2,2-dimetilpropil jodida z vodo in AgNO 3 ne vodi do ustreznega 2,2-dimetil-1-propanola, pač pa do izomernega 1,1-dimetil-1-propanola. S N 1 reakcija na primarnem C-atomu ne poteče, ker je ustrezni primarni karbokation preveč nestabilen. Pač pa poteče premestitev metilne skupine na elektrofilni C-atom, ki vodi do nastanka terciarnega karbokationa, ki nato reagira po S N 1 mehanizmu do terciarnega alkohola. Bistvo molekulskih premestitev je v vplivu sodelujočih skupin.

Vpliv sodelujočih skupin na hitrost in stereokemijo substitucije

Vpliv sodelujočih skupin na hitrost substitucije

Molekulska premestitev se zgodi tako, da sodelujoča skupina zamenja položaj v osnovnem skeletu!

Stabilizacija prazne p-orbitale karbokationa s sosednjimi σ-vezmi (+I efekt alkilnih skupin)

Disociacijske energije C-Br vezi (kj/mol) 250 200 J. Amer. Chem. Soc. 96, 7552 (1974). ΔE (kj/mol): -26 (0 1 ) -19 (1 2 ) -14 (2 3 ) 150 100 218 182 163 149 50 0

Stabilizacija prazne p-orbitale karbokationa s sosednjo σ-vezjo (1,2-premestitev hidrida ali alkilne skupine) ΔE : ca. -30 kj/mol (1 3 )

Značilne molekulske premestitve na nasičenem ogljiku

Molekulske C X premestitve na C=X vezeh (X = O, N) aldehidov in ketonov.

Molekulske C X premestitve na C=X vezeh (X = O, N) aldehidov in ketonov. Pri nesimetričnih ketonih migrira vedno skupina, ki je anti glede na OH. Zaradi pogoste hitre sin/antiizomerizacije oksimov ta sicer osnovni pogoj ni odločujoč. V večini primerov je za selektovnost Beckmannove premestive odločilna migracijska sposobnost skupin, ki narašča z naraščajočo elektrondonorsko naravo (+I, +M). Približno zaporedje migracijskih sposobnosti značilnih skupin je: terc-alkil > sek-alkil aril > n-alkil; na primer: t-bu > i-pr > Ph > Et > Me. Vodik (H) praviloma ne migrira.

Molekulske C X premestitve karbonilnih spojin, ki vodijo do (reaktivnih) kumulenov

2+1 cikloadicije: sinteza diazometana, karbeni, sinteza ciklopropanov. Reakcija N-metil-Nnitrozamidov z močno bazo (npr. KOH) vodi do nastanka diazometana. Fotokemijski in/ali termični razkroj in/ali z bakrom katalizirani razkroj diazometana vodi do nastanka karbena (metilena) kot reaktivnega intermediata.

2+1 cikloadicije: Ena od tipičnih reakcij karbenov je cikloadicija na C=C dvojno vez, pri čemer nastanejo ciklopropani: V sintezi ciklopropanov je pomemben še Simmons-Smithov reagent (CH 2 I 2 /Zn-Cu), kjer kot intermediat nastopa karbenoid (ICH 2 ZnI), čogar reaktivnost je identična reaktivnosti metilena:

1+2 cikloadicije karbenov

Premestitve v bioloških sistemih : pinakolne premestitve v biosintezi valina in izolevcina

Premestitve v bioloških sistemih : biosinteza fenilalanina in tirozina preko šikimske kisline, 1. del

Premestitve v bioloških sistemih : biosinteza fenilalanina in tirozina preko šikimske kisline, 2. del

Pripravo organokovinskih spojin (C-nukleofilov) in njihove pretvorbe z različnimi elektrofili prištevamo med moderne sintezne metode, čeprav je od odkritja in prve uporabe (Grignardovi reagenti) minilo že več kot 100 let. Organokovinske spojine so spojine, v katerih je kovina neposredno vezana na ogljikov atom. Zaradi elektropozitivnosti kovin imajo vezi R-M visok delež ionske narave (ca. 20-45%), odvisno od skupine R. Na splošno delež ionske narave narašča z naraščajočim s-karakterjem (oz. padajočim p- karakterjem) vezi.

Organokovinske spojine pripravimo na tri osnovne načine: a) z neposredno deprotonacijo kislih C-H spojin b) z reakcijo kovin z alkil- in arilhalogenidi c) z zamenjavo ene kovine z drugo (transmetaliranje)

Organokovinske spojine reagirajo z različnimi elektrofili. Na primer, organomagnezijevi halidi (Grignardovi reagenti) kot C-nukleofili reagirajo s celo vrsto elektrofilov, kot je prikazano na spodnji shemi:

Primeri reakcij organokovinskih reagentov s karbonilnimi spojinami:

Moderna organokovinska kemija ni omejena le na organolitijeve in organomagnezijeve spojine (in ustrezne analoge organokovinskih spojin I.B in II.B skupine), ki smo jih spoznali v prejšnjih poglavjih, pač pa temelji predvsem na spojinah kovin prehoda, ki katalizirajo tvorbo C-C vezi. V smislu katalitskih reakcij je primeren katalizator tisti, ki je dovolj stabilen za hrambo, kar pa ponavadi pomeni, da ni dovolj reaktiven za pretvorbe. Organokovinska spojine prehodnih kovin, ki se v praksi uporabljajo kot katalizatorji so sicer dovolj stabilni za hrambo, v reakcijski zmesi pa se in situ pretvorijo v reaktivnejšo obliko (npr. s sprostitvijo enega ali dveh ligandov), ki potem deluje kot katalizator. Enostavno pravilo 18 elektronov pravi, da je kovinski kompleks stabilen, če ima centralni kovinski ion konfiguracijo žlahtnega plina, oz. da je vsota valenčnih elektronov kovine in elektronov, ki jih ligandi prispevajo v vez, enako 18. Kovine prehoda imajo na valenčnih orbitalah lahko 4 (IVB) do 11 elektronov (IB). Poleg tega lahko Ti, Zr, Ni, Pd in Pt tvorijo tudi stabilne 16 elektronske komplekse (prazna orbitala, kvadratno planarna geometrija. Primeri:

Katalitske aktivnosti spojin elementov prehoda temeljijo zlasti v njihovi raznovrstnosti načinov s katerimi tvorijo kovalentne vezi z ligandi in s substratom:

Glavne tri reakcije na katerih temeljijo pretvorbe organokovinskih spojin so: - Oksidativna adicija (vrinjanje kovine v C-X enojne vezi) - Reduktivna eliminacija (eliminacija kovine s tvorbo C-C vezi) - Vrinjenje s premestitvijo (adicija organokovinske spojine na π-vez, ki ji sledi premestitev kovine s hkratno tvorbo C-C vezi. Oksidativna adicija in reduktivna eliminacija

Vrinjenje s premestitvijo

Tipične katalitske organokovinske reakcije: hidrokarboniliranje propena

Tipične katalitske organokovinske reakcije: Heckova reakcija

Tipične katalitske organokovinske reakcije: Stille reakcija (Stille crosscoupling)

Tipične katalitske organokovinske reakcije: Negishi reakcija (Negishi crosscoupling)

Tipične katalitske organokovinske reakcije: Negishi reakcija

Tipične katalitske organokovinske reakcije: Suzuki-Miyaura reakcija (Suzuki-Miyaura crosscoupling)

Tipične katalitske organokovinske reakcije: Suzuki-Miyaura reakcija

Tipične katalitske organokovinske reakcije: Sonogashira reakcija (Sonogashira crosscoupling)

Tipične katalitske organokovinske reakcije: Nukleofilne substitucije na alilnih sistemih

Tipične katalitske organokovinske reakcije: Nukleofilne substitucije na arilnih in alkenilnih sistemih

Osvežitev spomina: primeri stereospecifičnih in stereoselektivnih reakcij Ad E -bromiranje: anti-adicija Ad E -dihidroksiliranje: sin-adicija katalitsko hidrogeniranje: sin-adicija

Osvežitev spomina: primeri stereospecifičnih in stereoselektivnih reakcij Ad E -epoksidiranje: sin-adicija ciklopropaniranje (s singletnim karbenom): sin-adicija 4+2 cikloadicija: endo-selektivne sin-adicije

Osvežitev spomina: primeri stereospecifičnih in stereoselektivnih reakcij 3+2 cikloadicije: endo-selektivne sin-adicije elektrociklizacije sigmatropne premestitve

Osvežitev spomina: primeri stereospecifičnih in stereoselektivnih reakcij S N 2 : inverzija konfiguracije E2: anti-eliminacija E1: deprotonacija stabilnejšega antikarbokationa

Osvežitev spomina: konformacijska gibljivost cikloalkanov je osnova stereokemije njihovih pretvorb

Različna reaktivnost aksialno in ekvatorialno substituiranih cikloheksanov v Sn2 reakcijah

Stereokemija adicije na cikloheksanone: šestčlenski obroči z enim trigonalnim C-atomom že imajo konformacijo stola in lahko poležejo tako aksialnemu kot tudi ekvatorialnemu napadu.

Vpliv velikosti nukleofila na stereokemijo adicije: redukcija 4-terc-butilcikloheksanona: Nukleofil Ekvatorialni alkohol (%) Aksialni alkohol (%) H - (iz LiAlH 4 ) 90 10 H - (iz Li(sek-Bu) 3 H) 4 96 HC CNa 88 12 MeLi 35 65 PhLi 42 58 MeMgBr 41 59 EtMgBr 29 71 i-prmgbr 18 82 t-bumgbr 0 100

Konformacijska stabilnost kot osnova facialne selektivnosti adicij na kiralne aldehide in ketone. Felkin-Ahn model: Najstabilnejša konformacija je tista, kjer je največja skupina pravokotna na C=O!

Usmerjanje s steričnim oviranjem in usmerjanje s povodcem

Primeri enantiomernih spojin z različno biološko aktivnostjo Zanimivost: Že 1% (S)-enantiomera popolnoma blokira feromonsko aktivnost (R)-enantiomera. Enantiomerni prebitek (ee) (R)-izomera mora biti torej nad 98%. ee( R) % R % R % S % S

Sinteza racemnih zmesi in njihova ločba na posamezne enantiomere Ločba racemne zmesi na enantiomere je dejansko potraten proces. Zahteva dve dodatni sintezni stopnji (uvedba in odstranitev kiralnega pomagala), izkoristek optično čistega produkta pa je < 50%. En enantiomer je odpadni produkt, v kolikor ga ni mogoče ponovno racemizirati (reciklirati).

Sinteza neracemnih spojin s pretvorbo kiralne izhodne spojine (chiral pool strategy). Tako imenovani chiral pool je nabor komercialno dostopnih izhodnih spojin, ki so zvečine naravnega izvora (npr. amino kisline, sladkorji, terpeni, alkaloidi, itd.) Chiral pool strategija je optimalna za sintezo, v primeru (komercialno) dostopnih in enantiomerno čistih izhodnih spojin s primerno konfiguracijo. Slaba stran te strategije pa je, da je pogosto lahko dostopen le en enantiomer, ki pa ni nujno tisti, ki ga zares želimo pripraviti.

Sinteza neracemnih spojin s pretvorbo kiralne izhodne spojine (chiral pool strategy). Za sintezo spojin z multiplimi centri kiralnosti lahko izhajamo že iz chiral pool izhodne spojine z enim kiralnim centrom:

Diastereoselektivna sinteza neracemnih spojin z uporabo kiralnega pomožnika (chiral auxilliary)

Enantioselektivna sinteza z uporabo kiralnega katalizatorja

Asimetrična sinteza: enantioselektivna sinteza z uporabo L-prolina kot kiralnega katalizatorja (asimetrična organokataliza)

Asimetrična sinteza: klasični model stereoindukcije pri a-funkcionalizaciji aldehidov

Asimetrična sinteza: klasični model stereoindukcije pri organokataliziranih 1,4-adicijah

Enantioselektivna redukcija ketonov s korenčkovo kašo in pekovskim kvasom

Vpliv velikostiv substituentov na enantioselektivnost redukcije ketonov s kvasom R L R S ee (%) Et Me 67 n-pr Me 64 i-pr Me 90 n-bu Me 82 n-pr Et 23 n-bu n-pr 0 Ph Me 89 Ph Et 90 Ph n-pr 72 R L R S ee (%) cikloheksil CF 3 99 Ph CF 3 44 1-naftil CF 3 60 Ph CH 2 OPh 69 Ph CH 2 CH 2 Ph 0 Ph CH 2 COOEt 100 Et CH 2 COOEt 99 Ph COOMe 100 CH 2 Ph COOMe 0

Uporaba encimov v enantioselektivni sintezi: lipaze in acilaze

Oksidacije in redukcije v bioloških sistemih : stereokemija redoks procesov z NAD(P) + /NAD(P)H

Heterocikli v bioloških sistemih : stereokemija redoks procesov z NAD(P) + /NAD(P)H

Struktura in lastnosti heterocikličnih spojin. Heterociklične spojine predstavljajo najštevilnejšo skupino organskih spojin. Mnoge med njimi so biološko aktivne oziroma sodelujejo v bioloških procesih, številne heterociklične spojine pa so pomembne zaradi svoje uporabnosti v vsakdanjem življenju. Široko gledano so heterociklične spojine vse obročne spojine z enim ali več obročnimi heteroatomi (O, S, N, P, B, Se, Si, itd.). Po strukturi pa heterociklične spojine delimo na tri glavne skupine: a) popolnoma nenasičene (aromatske) sisteme, b) delno nasičene sisteme in c) nasičene sisteme.

Pomembni monociklični sistemi:

Pomembni biciklični sistemi:

Struktura in s tem lastnosti heteroaromatskih sistemov so analogne strukturi in lastnostim benzena in sorodnih aromatov. Analogija z benzenom je popolna v primeru piridina, kjer je sp 2 hibridiziran dušikov atom s prosto p-orbitalo udeležen v resonančni stabilizaciji sistema, prosti elektronski par pa v tej stabilizaciji ni udeležen:

V pirolu in sorodnih petčlenskih heteroaromatih pa je skladnejša analogija z aromatskim ciklopentadienil anionom le da pri pirolu (in sorodnih heteroaromatih) prosti elektronski par dušikovega atoma sodeluje v resonančni stabilizaciji sistema. Sodelovanje prostega elektronskega para v aromatski stabilizaciji pirola opišemo tudi z dipolarnimi kanonskimi strukturami:

Nomenklatura bicikličnih sistemov:

Nomenklatura premostenih sistemov temelji na nomenklaturi izocikličnih spojin (ogljikovodikov). Kot osnovo za poimenovanje premostenega heterocika vzamemo ime ustreznega ogljikovodika, vsebujoče heteroatome pa označimo s predponami oksa-, tia-, aza-, itd. Enak princip velja za poimenovanje spiro sistemov. Primeri:

Lastnosti heterocikličnih sistemov. V aromatski vrsti delimo heterocikle glede na njihove lastnosti v dve glavni skupini: V prvo skupino sodijo sistemi s primanjkljajem elektronov, kjer prost elektronski par obročnega heteroatoma ne sodeluje v aromatski stabilizaciji. Osnovni sistem tega tipa je piridin, ki je zaradi I efekta obročnega dušika manj C-nukleofilen od benzena, hkrati pa je zaradi prostega elektronskega para tudi bazičen (pk ah = 5.2). Sem sodijo piridin in ostali azini, ki vsebujejo sp 2 hibridizirane dušikove atome. Struktura in lastnosti teh heteroaromatskih sistemov so analogne strukturi in lastnostim eelktronsko revnim derivatom benzena. Elektronegativnejši nušikov atom tudi stablizira dipolarne kanonske strukture, v katerih je nušik negativno nabit. Induktivni in resonančni efekt dušikovega atoma delujeta v isto smer, kar se odraža v povečanem dipolnem momentu piridina (2.2 D) v primerjavi z dipolnim momentom piperidina (1.17 D).

Drugo skupino heteroaromatskih sistemov predstavljajo sistemi s prebitkom elektronov, kjer prost elektronski par obročnega heteroatoma sodeluje v aromatski stabilizaciji sistema, kar se odraža v povečani C-nukleofilnosti glede na benzen in zmanjšani bazičnosti v primerjavi s piridinom. Osnovni sistem tega tipa je pirol (pk ah = -3.8), ki ima zaradi resonančne delokalizacije prostega elektronskega para tudi obratno smer dipolnega momenta kot piridin ter tudi kot pirolidin.

Računalniška simulacija porazdelitve elektronske gostote v pirolu in piridinu +0.05 +0.03 +0.01-0.01-0.03-0.05 Simulacija kreirana z ArgusLab 4.0.1 www.arguslab.com (freeware)

pk a H vrednosti značilnih heterocikličnih sistemov:

Energija aromatske stabilizacije nekaterih pomembnejših heterocikličnih sistemov (J.Am.Chem.Soc. 1993, 115,11906-11917): empirične vrednosti energije resonančne stabilizacije( kj mol -1 ) in izračunane vrednosti resonančne stabilizacije na π-elektron (REPE, β)

Tavtomerija heteroaromatskih spojin. Mnoge heteroaromarske spojine lahko obstajajo v dveh ali več tavtomernih oblikah. V raztopini gre ponavadi poteka hitra izmenjava protona med obročnim dušikovim atomom in heteroatomom substituenta (O, S, N), položaj ravnotežja pa je odvisen od strukture spojine in od topila.

Splošna reaktivnost obeh tipov sistemov je skladna z njihovimi elektronskimi lastnostmi. Tipične reakcije sistemov s primanjkljajem elektronov so nukleofilne substitucije na obroču (analogija z S N Ar reakcijami elektronsko revnih aromatov) in reakcije z elektrofili na heteroatomu. Sistemi s prebitkom elektronov pa lahko reagirajo z elektrofili na obroču (analogija z S E Ar reakcijami elektronsko bogatih aromatov) ali pa na heteroatomu:

Reakcije z elektrofili Pri sistemih s primanjkljajem elektronov (piridin, diazini in kondenzirani analogi) potekajo reakcije z elektrofili potekajo najlažje na obročnem dušikovem atomu, saj je to edino mesto v obroču, ki ima povečano elektronsko gostoto. Tipične so štiri reakcije: N-alkiliranje, protoniranje, N-oksidacija in N- aciliranje.

Reakcije z elektrofili Pri sistemih s prebitkom elektronov (pirol, tiofen, furan in kondenzirani analogi) potekajo reakcije z elektrofili potekajo najlažje na obročnim ogljikovih atomih, saj so to mesta v obroču, ki imajo povečano elektronsko gostoto. Tipične reakcije so elektrofilne aromatske substitucije: nitriranje, halogeniranje, aciliranje, hidroksi- in aminoalkiliranje, ipd.

Reakcije z nukleofili Reakcije z nukleofili so značilne predvsem za sisteme s primanjkljajem elektronov (piridin, diazini, triazini in tetrazini) Zaradi delokalizacije elektronov (negativnega naboja) na obročni dušik so obročni ogljikovi atomi azinov elektronsko deficitarni in zato dovzetni za napad nukleofilov. Najbolj aktivirane pozicije so na položajih orto in para glede na obročni dušikov atom, kamor se po adiciji nukleofila lahko delokalizira negativni naboj :

Reakcije z nukleofili Najpogosteje uporabljana izstopajoča skupina je klorid, venda pa so uporabne tudi druge skupine, na primer sulfonska, metoksi, merkapto, ipd.:

Reakcije z nukleofili Tudi substitucija vodika (hidrida) z nukleofili poteka pri azinih z močnimi bazami. Tako lahko piridin in diazine aminiramo direktno z natrijevim amidom v amoniaku ali pa alkilliramo/ariliramo z organolitijevimi spojinami. Reakcija poteče pri piridinu pretežno na položaju 2, najverjetneje zaradi koordinacije reagentov z obročnim dušikom. Zaradi dodatne aktivacije sistema z drugim N-atomom potekajo adicije Grignardovih in organolitijevih reagentov na diazinih že pod blagimi pogoji. Nastali dihidro adukti se nato oksidativno aromatizirajo. Pri klorodiazinih reakcije z organokovinskimi nukleofili potečejo na ogljiku, na katerega ni vezan klorov atom (za razliko od reakcij drugih nukleofilov):

Sinteza heterocikličnih spojin Sinteza heterocikličnih sistemov temelji na reakciji ciklizacije ustreznih acikličnih gradnikov v obročni sistem. Večina sintez heterocikličnih obročev je eno-, dvo- ali trokomponentnih, kjer ustrezni heterocikel tvorimo bodisi z intramolekularno ciklizacijo acikličnega gradnika ali pa z intermolekularno reakcijo dveh oz. treh gradnikov. Na primer, če predpostavimo, da več kot trokomponentna sinteza ni več smiselna, imamo pri sintezi šestčlenskega heterocikla z enim heteroatomom na voljo štiri kombinacije prekurzorjev,: 6+0, 5+1, 4+2, 3+3, 2+2+2, 3+2+1, 4+1+1 :

Reakcije, ki jih uporabljamo za tvorbo heterocikličnega sistema so identične oz. analogne tistim v aciklični vrsti. Mehanistično gledano, poznamo naslednje splošne reakcijske principe heterociklizacij: a) Ciklosubstitucije potekajo predvsem na nasičenih sistemih, npr. po S N 2 mehanizmu) in se uporabljajo predvsem za sintezo nasičenih sistemov. Na primer: a) Cikloadicije potekajo bodisi kot intramolekularne adicije (npr. elektrociklizacije) ali pa kot inter molekularne (dvokomponentne) reakcije. Cikloadicije so zelo univerzalne, saj jih uporabljamo za pripravo nasičenih, nenasičenih in aromatskih heterociklov. Na primer: a) Ciklokondenzacije so dejansko cikloadicije s sledečo eliminacijo (npr. kondenzacije na karbonilni skupini), ki jih uporabljamo za sintezo nasičenih, nenasičenih in aromatskih heterociklov. Na primer:

Sinteza nekaterih osnovnih heterocikličnih sistemov (ciklokondenzacije)

Sinteza nekaterih osnovnih heterocikličnih sistemov (1,3-dipolarne cikloadicije)

Primeri nekaterih pomembnih heterocikličnih spojin

Heterocikli v bioloških sistemih: biosinteza citronske kisline iz Ac-SCoA in oksalocetne kisline.

Heterocikli v bioloških sistemih: biosinteza acetil koencima A (1. del)

Heterocikli v bioloških sistemih : biosinteza acetil koencima A (2. del)

Heterocikli v bioloških sistemih : transaminiranja s pomočjo piridoksala

Heterocikli v bioloških sistemih : NAD(P) + /NAD(P)H

Heterocikli v bioloških sistemih : flavinski koencimi

Heterocikli v bioloških sistemih : redoks kemija flavinskih koencimov

Heterocikli v bioloških sistemih : vloga flavinov v tvorbi hidroperoksidnega aniona

Heterocikli v bioloških sistemih : flavin-4a-hidroperoksidni ion kot nukleofilni oksidant

Heterocikli v bioloških sistemih : flavini v reakcijah dehidrogeniranja

Heterocikli v bioloških sistemih : Porfirinski in korinski koencimi

Heterocikli v bioloških sistemih : oksidacije s citokromom P450 (CYP)

Ogljikovi hidrati Ogljikovi hidrati predstavljajo naslednjo pomembno skupino organskih spojin. Kot že ime pove, gre za spojine, ki vsebujejo ogljik, vodik in kisik. Najbolj znan predstavnik ogljikovih hidratov je glukoza, C 6 H 12 O 6, ki vsebuje, ogljik, vodik in kisik v razmerju 1:2:1. To razmerje elementov je značilno za enostavne monosaharide, sicer pa ni nujno vedno tako. Poleg tega spojine iz skupine ogljikovih hidratov lahko vsebujejo tudi druge elemente, npr. dušik, žveplo, halogene, fosfor, itd. Primer je glukozamin (2-amino-2-deoksi glukoza), ki je monomerni gradnik hitina. Ogljikovi hidrati so bistven sestavni del živih organizmov: so vir energije, ki je potrebna za normalno delovanje celic (npr. glukoza), so material za gradnjo skeleta živih organizmov (npr. celuloza), so surovina za biosintezo drugih organskih spojin in, ne nazadnje, so bistven sestavni del DNA in s tem informacijskega sistema živih organizmov. Ogljikove hidrate delimo na tri osnovne skupine: a) Monosaharidi so osnovne (monomerne) strukturne enote b) Oligosaharidi so sestavljeni iz manjšega števila monomernih enot c) Polisaharidi pa so polimerne molekule, ki jih sestavlja veliko število monomernih enot 5.2.1. Struktura in lastnosti monosaharidov Monosaharidi so polihidroksi aldehidi (aldoze) in polihidroksi ketoni (ketoze):

D- oz. L-konfiguracijo monosaharida določa orientacija hidroksi skupine na najvišje oštevilčenem centru kiralnosti, oz. zadnjem centru kiralnosti, če se pomikamo od C=O skupine navzdol po Fisherjevi projekciji monosaharida. V primeru D-aldoz in ketoz je torej dotična OH skupina obrnjena v desno, pri L-monosaharidih pa v levo:

Splošna imena aldoz in ketoz so definirana s številom C-atomov: gliceraldehid (C 3 ), tetroze (C 4 ), pentoze (C 5 ), heksoze (C 6 ), heptoze (C 7 ), itd. S kemijsko-biološkega stališča so najpomembnejše pentoze in heksoze, sicer pa lahko vse aldoze in ketoze izpeljemo iz gliceraldehida z uvedbo ustreznega števila CH 2 OH enot. Izpeljava D-aldoz iz D-gliceraldehida:

Izpeljava D-ketoz iz 1,3-dihidroksiacetona:

Zaradi večjega števila funkcionalnih skupin in večjega števila centrov kiralnosti tako uporaba R in S oznak za konfiguracijo kot tudi stroga uporaba nomenklature po IUPACu nista smiselni, zato še vedno s pridom uporabljemo Fischerjevo D in L konvencijo, relativno konfiguracijo pa označimo s predpono, ki je izpeljana iz ustreznega imena, npr. D-gluko-, D-ribo-, itd. Večina monosaharidov previloma obstaja v termodinamsko stabilnejši ciklični polacetalni (polketalni) obliki. Petčlenske sisteme imenujemo furanoze (po furanu), šestčlenske pa piranoze (po piranu):

Šestčlenski polacetali in polketali (piranoze) so termodinamsko stabilnejši od ustreznih petčlenskih analogov (furanoze); glavni razlog za to pa je manjša napetost šestčlenskega obroča:

Pri ciklizaciji monosaharida v ciklični polacetal ali polketal nastane nov center kiralnosti. Zaradi ravnotežja med odprto in ciklično obliko je seveda možen nastanek obeh diastereomerov (epimerov) torej je konfiguracija na tem C-atomu v principu variabilna. Ta C-atom oz. center kiralnosti zato imenujemo anomerni C-atom oz. anomerni center, izomerizacijo na anomernem centru pa imenujemo anomerizacija oz. mutarotacija. Označevanje anomerov je definirano takole: - pri α-anomeru je anomerna OH skupina pod (za) ravnino obroča - pri β-anomeru je anomerna OH skupina nad (pred) ravnino obroča Mutarotacija D-glukoze poteče v vodni raztopini, katalizirajo jo kisline ali baze:

Anomerni efekt. Ugotovljeno je bilo, da so D-piranoze v raztopini zastopane kot zmes anomerov (z večinskim β-anomerom, čeprav bi zaradi termodinamsko ugodnejše ekvatorialne pozicije OH skupine pričakovali bistveno večji delež β-anomera. Na primer, razmerje pri D-glukopiranozi je 2:1 v prid β- anomera, medtem ko se pri derivatih D-glukopiranoze razmerje pogosto obrne v prid α-anomera: Pojav imenujemo anomerni efekt, razlagamo pa ga z interakcijo med aksialnima(= antiperiplanarno orientiranima) elektronskim parom obročnega kisika in protivezno σ* orbitalo anomerne C-O vezi. Taka stabilizacija σ* orbitale ni možna pri β-anomeru, ker omenjene orbitale niso vzporedne:

Through-bond orbitalne interakcije v nasičenih heterociklih: anomerni efekt Primerno orientiran prosti elektronski par se lahko pomeša med vezne in protivezne orbitale, ki so si blizu po energiji in s tem vpliva na jakost teh vezi. Najbolj znana interakcija te vrste je interakcija prostega elektronskega para z antiperiplanarno σ-vezjo na sosednjem atomu. Elektronski par atoma X lahko interagira s σ-vezno in σ*-protivezno orbitalo C Y vezi. Če pa je Y elektronegativen atom, potem prevladuje interakcija s σ*- protivezno orbitalo C Y vezi. Rezultat je prenos elektronske gostote s prostega elektronskega para na σ*- protivezno orbitalo. S tem se okrepi π-značaj C X vezi, ki se ojača hkrati pa oslabi C Y vez:

Through-bond orbitalne interakcije v nasičenih heterociklih: anomerni efekt Interakcije takšne vrste so bile najprej opažene pri tetrahidropiranih (heterociklični skeleti sladkorjev), kjer elektronegativni substituenti na položaju 2 praviloma raje zavzamejo aksialni položaj, čeprav je ta sterično manj ugoden. Ta fenomen so poimenovali anomerni efekt zaradi njegove povezave z ravnotežjem med anomernimi glikozidi, ki je odvisno od razlike med prostimi energijami anomernih glikozidov. Ta znaša 10-13 kj/mol za Cl in Br in 4-7 kj/mol za OR. Delež eksialnega konformera se zmanjšuje z naraščajočo s polarnostjo topila, saj so ekvatorialni anomeri praviloma polarnejši. Tudi topila, ki tvorijo vodikove vezi praviloma stabilizirajo ekvatorialni anomer.

Pretvorbe monosaharidov Oksidacija aldoz (aldehidov) do ustreznih karboksilnih kislin poteče z relativno blagimi oksidanti, na primer s Cu 2+ (Fehlingov reagent ), Ag + (Tollensov reagent), ali Br 2. Nastale aldonske kisline pogosto spontano ciklizirajo do ustreznih γ- in/ali δ-laktonov:

Pod enakimi pogoji se ketoze oksidirajo do 1,2-dikarbonilnih spojin: Pod ostrejšimi pogoji, na primer s segrevanjem v razredčeni HNO 3 lahko aldoze oksidiramo do terminalnih dikarboksilnih kislin (aldarnih kislin):

Na koncu velja omeniti še oksidativni razcep monosaharidov s perjodovo kislino (HIO 4 ), kjer poteče cepitev C-C vezi prek tvorbe cikličnega intermediata:

Redukcija monosaharidov vodi do ustreznih alditolov:

Derivatizacijo monosaharidov lahko izvedemo bodisi na karbonilni skupini in/ali na hidroksi skupinah. S fenilhidrazinom nastane fenilhidrazon, ki se s prebitkom fenilhidrazina pretvori v ustrezni fenilosazon: Esterifikacijo monosaharidov izvajamo s kislinskimi kloridi (ali anhidridi) v prisotnosti piridina:

Peracilirani (popolnoma acilirani) monosaharidi reagirajo s HBr v ocetni kislini, pri čemer nastanejo ustrezni 1-bromo derivati (peracilirani glikozil bromidi). Reakcija poteče kot S N 1 substitucija na anomernem centru in je zelo stereoselektivna nastanejo takorekoč izključno α-anomeri (brom je vezan aksialno):

Monosaharide lahko tudi O-alkiliramo, npr. metiliramo z dimetil sulfatom v prisotnosti NaOH. Metoksi skupina na anomernem centru je najbolj hidrolitsko labilna in jo lahko odstranimo pod blagimi kislimi pogoji. Monoalkiliranje monosaharidov na anomerni OH skupini (O-glikozidacijo) pa lahko enostavno izvedemo z alkoholi v prisotnosti katalitskih količin močne kisline.

Zadnja skupina pomembnih derivatov monosaharidov so ciklični acetali in ketali, ki so zelo pomembni sintezni derivati, saj so obstojni v prisotnosti oksidantov, reducentov, nukleofilov in baz. Zlahka pa razpadejo že pod kislo hidrolitskimi pogoji. Najpogosteje uporabljamo ketalizacijo z acetonom in acetalizacijo z benzaldehidom, v obeh primerih tvorbo katalizirajo močne kisline. Praviloma nastanejo petčlenski ketali in šestčlenski acetali, na nastanek izomernih produktov pa vplivajo reakcijski pogoji.

Sinteza monosaharidov temelji na homologizaciji, t.j. Podaljševanju začetne verige za en C-atom. Gre za ponavljajočo se sekvenco cianhidrinske reakcije, delne redukcije CN skupine do imina in hidrolize. Reakcijska sekvenca vodi do dveh diastereomernih homologov, ki jih je potrebno ločiti:

Degradacija aldoz temelji na primarni oksidaciji terminalne aldehidne skupine z bromom do ustrezne aldonske kisline. Enoelektronska oksidativna dekarboksilacija aldonske kisline z Fe 3+ v proisotnosti H 2 O 2 vodi do hidroksi substituiranega ogljikovega radikala, ki se nato oksidira do aldehida ( skrajšane aldoze). Postopek imenujemo Ruffova degradacija: Ruffova degradacija sintezno ni pomembna predvsem zaradi nizkih izkoristkov. Njena uporabnost se nahaja predvsem v strukturnih študijah oz. v kemijskih metodah za določanje relativne konfiguracije monosaharidov.

Disaharidi in polisaharidi so spojine, kjer sta dve ali več monosaharidnih enot povezani preko acetalne vezi. Primer povezave dveh glukoznih enot:

Primer povezave dveh različnih monosaharidnih enot:

Primer polimerne povezave več glukoznih enot v celulozi:

Primer polimerne povezave več glukoznih enot v škrobu:

Mono in polisaharidi z dušikovim atomom v molekuli

Nukleinske kisline so polimerni nosilci dednega (genetskega) zapisa živih organizmov. Monomerne enote so sestavljene iz sladkornega dela (riboza ali 2-deoksiriboza) in heterocikličnega dela (heterociklična baza), med seboj pa so povezane s fosfatnimi enotami. Poenostavljena shema strukture ribonukleinske kisline (RNA) in strukture enega pramena deoksiribonukleinske kisline (DNA) je naslednja:

Osnovni sestavni deli (gradniki) nukleinskih kislin so: D-riboza, 2-deoksi-D-riboza, fosforjeva(v) kislina in heterociklične baze adenin (A), gvanin (G), citozin (C), timin (T) in uracil (U).

Heterociklična baza je vezana na mesto 1 v 2-deoksi-D-ribozi in sicer kot β-anomer. Nastali β-nglikozidi se imenujejo nukleozidi, v kolikor pa je primarna hidroksi skupina na mestu 5 fosforilirana, se nastali fosforilirani derivati imenujejo nukleotidi:

Običajni 2 -deoksiribonukleotidi in ribonukleotidi Baza Ime Okrajšava Citozin (C) 2 -deoksicitidin-5 -monofosfat dcmp Citozin (C) citidin-5 -monofosfat CMP Adenin (A) 2 -deoksiadenozin-5 -monofosfat damp Adenin (A) adenozin-5 -monofosfat AMP Gvanin (G) 2 -deoksigvanozin-5 -monofosfat dgmp Gvanin (G) gvanozin-5 -monofosfat GMP Timin (T) 2 -deoksitimidin-5 -monofosfat dtmp Uracil (U) uridin-5 -monofosfat UMP

Sekundarno strukturo DNA sestavljata dva pramena (dve verigi), ki imata obliko dvojne vijačnice in sta povezana med seboj z vodikovimi vezmi med komplementarnimi pari heterocikličnih baz (nukleinskih baz):

Sekundarna struktura in dimenzije DNA: Vijačnica je desnosučna, korak zavoja znaša 3.4 nm (34 Å), en zavoj vsebuje 10 nukleotidnih enot. Fosfatni deli ležijo na površini namišljenega valja (oddaljeni ca 1 nm od osi vijačnice), medtem ko so nukleozidne enote orientirane v notranjost valja tako, da ležijo heterociklične baze v ravnini, ki je pravokotna na os vijačnice:

Sekundarna struktura DNA

Replikacija DNA

DNA je nosilec dednega (genetskega) zapisa živih organizmov. V bioloških procesih se te informacije izražajo v sintezi encimov, ki so potrebni za normalno delovanje organizma. Prenašalec te informacije pa je ribonukleinska kislina (RNA), ki v polinukleotidni verigi vsebuje ribozne namesto 2-deoksiriboznih enot:

Zaporedje nukleotidov v DNA določa zaporedje amino kislin pri sintezi beljakovin. Prenos informacije z DNA poteka tako, da najprej informacijska RNA (mrna) prepiše originalno informacijo (v smeri od 3 proti 5 vzdolž pramena DNA), pri čemer po uporabi po tri zaporedne nukleotidne enote (koda). Nastane komplementarna sekvenca nukleotidov, ki je sestavljena iz kodonov (trinukleotidnih sekvenc). Nato prenašalne RNA (trna) kodon za kodonom berejo informacijo mrna in na podlagi teh informacij ustrezne trna s komplementarnim antikodonom prinesejo zahtevane aktivirane amino kisline v ribosom za tvorbo peptidne vezi. Največji delež (ca. 80%) celotne celične RNA (mrna ~ 5%, trna ~ 15%) predstavlja ribosomska RNA (rrna), ki je glavna komponenta ribosomov, kjer poteka sinteza beljakovin. Pomembna je tudi biokatalitska aktivnost RNA. Gre za ribozime, t.j. molekule RNA, ki podobno kot klasični beljakovinski encimi katalizirajo kemijske pretvorbe.

Dejansko pa DNA sestavljata dva pramena (dve verigi), ki imata obliko dvojne vijačnice in sta povezana med seboj z vodikovimi vezmi med komplementarnimi pari heterocikličnih baz (nukleinskih baz):

Deoksiribonukleinska kislina (DNA) je polimerni nosilec dednega (genetskega) zapisa živih organizmov. V bioloških procesih se te informacije izražajo v sintezi encimov, ki so potrebni za normalno delovanje organizma. Prenašalec te informacije pa je ribonukleinska kislina (RNA), ki v polinukleotidni verigi vsebuje ribozne namesto 2-deoksiriboznih enot:

Sinteza oligonukleotidov na polimernem nosilcu - priprava primerno zaščitenih komponent

Sinteza oligonukleotidov na polimernem nosilcu - priprava nukleozidov Acetilne skupine odstranimo z amoniakom v vodi pri ~80 C. Na enak način pripravimo tudi 2-deoksinukleozide iz 2-deoksiriboze.

Sinteza oligonukleotidov na polimernem nosilcu - priprava nukleozidnih gradnikov

Sinteza oligonukleotidov na polimernem nosilcu

Amino kisline in peptidi Amino kisline so bi- in polifunkcionalne organske spojine, ki vsebujejo vsaj aminsko in karboksi skupino, poleg tega pa zvečine še en specifičen strukturni element. Pod pojmom amino kisline so poznane predvsem α-amino kisline kot osnovni gradniki oligopeptidov in polipeptidov oz. beljakovin; s strukturnega stališča so torej beljakovine biološki poliamidi, ki jih sestavlja 20 α-amino kislin, za katere je v genetskem kodu informacija za njihovo biosintezo. Te α-amino kisline imenujemo proteinogene amino kisline, skupna jim je L-konfiguracija oziroma S-konfiguracija na centru kiralnosti. Poleg tega pa poznamo še celo vrsto naravnih in sinteznih α-, β-, γ-, δ-amino kislin. V vrsti (več sto) naravnih neproteinogenih amino kislin, ki so jih izolirali predvsem iz rastlin in mikroorganizmov, gre predvsem za sestavne dele peptidnih učinkovin, metabolite, ter intermediate v biosintezi spojin. Med neproteinogenimi amino kislinami najdemo tudi številne D- amino kisline.

Večino proteinogenih amino kislin sintetizira organizem sam s transaminiranjem. Vseh potrebnih amino kislin pa organizem ni spodsoben sam sintetizirati in jih mora zato dobiti s hrano. Amino kisline, ki jih telo ne more sintetizirati, hkrati pa jih potrebuje za razvoj in delovanje imenujemo esencialne amino kisline (valin, levcin, izolevcin, fenilalanin, treonin, metionin, lizin, triptofan). Proteinogene amino kisline so prikazane na naslednji sliki:

Sinteza α-amino kislin Poznamo več splošnih metod za sintezo α-amino kislin, ki jih lahko razdelimo v tri skupine: - sinteze z uvedbo aminske skupine - sinteze z uvedbo aminske skupine in stranske verige - sinteze z uvedbo aminske in karboksi skupine - sinteze z uvedbo stranske verige Sinteze α-amino kislin z uvedbo aminske skupine delimo v dve skupini: a) sinteze z nuklefilnim aminiranjem α-halo kislin in b) Sinteze z reduktivnim aminiranjem α-keto kislin. Sinteza z nukleofilnim aminirianjem v bistvu temelji na S N 2 substituciji halogena α-halo kisline z amoniakom. Vendar je ta direktni pristop v sintezni praksi uporaben le za pripravo enostavnih amino kislin z manjšimi alifatskimi stranskimi verigami (glicin, alanin, itd.). Zato so bile razvite različice te metode, kjer namesto amoniaka uporabimo njegov sintezni ekvivalent (azid, ftalimid), ki ga kasneje v posebni stopnji pretvorimo v aminsko skupino. Pri azidih to storimo z redukcijo, na primer s katalitskim hidrogeniranjem (najbolj elegantno). Poleg katalitskega hidrogeniranja je v uporabi tudi redukcija azidov s trifenilfosfinom ali s H 2 S. Pri Gabrielovi sintezi aminski dušikov atom uvedemo s kalijevim ftalimidom, N-ftaloilno skupino pa na koncu odstranimo s hidrolizo. Druga sintezna varianta z reduktivnim aminiranjem α-keto kislin je biomimetska, saj temelji na enakem principu kot biosinteza α-amino kislin v bioloških sistemih. V sinezni praksi pretvorbe α- keto kislin izvedemo s katalitskim hidrogeniranjem v prisotnosti amonijevega acetata. Poleg katalitskega hidrogeniranja uporabljamo tudi redukcijo s kompleksnimi hidridi, npr. z NaBH 3 CN.

Sinteza α-amino kislin z uvedbo aminske skupine

Sinteza α-amino kislin z uvedbo aminske skupine in stranske verige izhaja iz diestra malonske kisline (propandiojske kisline), ki ga najprej elektrofilno bromiramo na aktivni metilenski skupini. Sledi uvedba aminske skupine s kalijevim ftalimidom, uvedba stranske verige z alkil halidom in na koncu še hidroliza s spremljajočo dekarboksilacijo. Pri drugi sintezni varianti prav tako izhajamo iz diestra malonske kisline, ki ga nitroziramo s HNO 2 do oksima. Sledi redukcija oksima do amina, N-aciliranje, uvedba stranske verige z alkil halidom in na koncu še hidroliza s spremljajočo dekarboksilacijo.

Sinteza α-amino kislin z uvedbo aminske in karboksi skupine v bistvu temelji na cianhidrinski reakciji. Izhaja iz aldehidov, ki jih z amonijevin cianidom pretvorimo v nitrile α-amino kislin, le-te pa hidroliziramo do α-amino kislin. Ta postopek je zelo splošen in ga imenujemo Streckerjeva sinteza. Zanimiva varianta Streckerjeve sinteze amino kislin je Buchererjeva sinteza hidantoinov. Gre za trokomponentno reakcijo aldehida, amonijevega karbonata in kalijevega cianida v alkoholu pod povišanim tlakom, ki vodi do imidazolidin-2,4-diona (hidantoina), tega pa nato hidroliziramo do amino kisline.

Sinteza α-amino kislin z uvedbo stranske verige je v bistvu derivatizacija glicina na C α -atomu. Pri Erlenmeyerjevi azlaktonski sintezi izhajamo iz glicina (ali iz N-acetiliranega glicina), ki ga z acetanhidridom pretvorimo v 2-metil -5(4H)-oksazolon. Kondenzacija tega močno C-nukleofilnega heterocikla z aldehidi ali ketoni (gre za Knoevenaglov tip reakcije) vodi do ustreznih azlaktonov, ki jih z redukcijo C=C vezi in sledečo hidrolizo pretvorimo v α-amino kisline. Ta postopek je primeren zlasti za sintezo aromatskih amino kislin (fenilalanin, tirozin, triptofan in analogi). Namesto s kondenzacijo, pa lahko stransko verigo uvedemo tudi z nukleofilno substitucijo (npr. z alkil halidom)

Razvitih je bilo več različic azlaktonske sinteze, omeniti pa velja varioanti, kjer kot C-nukleofilna heterocikla nastopata imidazolidin-2,4-dion (hidantoin) in piperazin-2,5-dioni (diketopiperazin). V obeh primerih stransko verigo praviloma uvedemo s kondenzacijo z aldehidom ali ketonom, včasih pa uporabimo tudi elektrofilno C-alkiliranje (npr. z alkil halidi):

Klasična sinteza peptidov: zaščitne skupine omogočajo selektivnost spajanja amino kislin

Klasična sinteza peptidov: zaščita aminske skupine (N-zaščitne skupine)

Klasična sinteza peptidov: zaščita karboksi skupine (C-zaščitne skupine)

Klasična sinteza peptidov: zaščita funkcionalnih skupin stranske verige

Klasična sinteza peptidov: aktivacijski reagenti za direktno spajanje zmesi amina in kisline

Klasična sinteza peptidov: aktivacijski reagenti za tvorbo aktiviranih derivatov in situ

Sinteza peptidov na polimernem nosilcu (SPS): priprava funkcionaliziranega polistirena

Sinteza peptidov na polimernem nosilcu (SPS): tipični funkcionalizirani polimeri

Sinteza peptidov na polimernem nosilcu (SPS): princip praktične izvedbe SPS

Sinteza peptidov na polimernem nosilcu (SPS): princip praktične izvedbe SPS a,b) reakcijske posodice; c) polimerni nosilec; d) frita (steklen filter); e) iztok

Sinteza peptidov na polimernem nosilcu (SPS): Boc strategija

Sinteza peptidov na polimernem nosilcu (SPS): Fmoc strategija

Sinteza peptidov na polimernem nosilcu (SPS): prednosti in slabosti Prednosti: -izognemo se izolaciji/čiščenju (= izgubam) po vsaki stopnji -sintetiziramo lahko oligopeptide, ki vsebujejo do 100 amino kislinskih enot -omogoča avtomatizirano kombinatorno sintezo knjižnic različnih peptidov Slabosti: -težavna kontrola in spremljanje (monitoring) reakcij v posameznih stopnjah -agregacija naraščajoče peptidne verige s polimernim nosilcem in/ali s sosednjimi peptidnimi verigami na nosilcu (odprava te težave zahteva dodantno N- alkiliranje/dealkiliranje) -stranska posledica uporabe velikega prebitka reagentov je slaba izkoriščenost (dragih) reagentov, ki jih je potrebno regenerirati ali ustrezno uničiti -pri spiranju nosilca dobimo velike volumne odpadnih topil, ki jih je treba bodisi regenerirati ali pa ustrezno uničiti

Struktura peptidov in beljakovin Strukturo peptidov delimo na več stopenj : - primarna struktura opiše amino kislinsko sestavo in zaporedje v peptidni verigi - sekundarna struktura opiše konformacijske značilnosti osnovne peptidne verige - terciarna struktura opiše prostorsko razporeditev stranskih verig peptidnega skeleta - kvarterna struktura pa opiše intermolekularne (supramolekularne) interakcije molekul peptida

Osnovni strukturni element peptida je amidna (peptidna) vez. Zaradi delnega prekrivanja π- elektronov C=O vezi s prostim elektronskim parom amidnega dušika, t.j. zaradi resonančne delokalizacije elektronskega para dušika v amidni vezi ima C-N vez amida delni značaj dvojne vezi: Posledica tega je, da vrtljivost okrog amidne C-N vezi ni prosta, in da atomi vezani na amidno C-N vez ležijo v isti ravnini, konformacijsko gibljivost peptidov zato določajo le rotacije okrog C-C in aminske C-N vezi. Osnovni peptidini skelet je planarne cik-cak oblike s stranskimi verigami, ki so vezane izmenjaja v ene in druge strani:

Sekundarna struktura peptidov in proteinov je določena s konformacijo ogrodja. Strukture proteinov so zelo kompleksne, vendar pa vsebujejo dva značilna strukturna elementa: a) linearne vzporedne verige, β-ravnine, ki jih povezujejo t. i. β-zavoji in b) verige v obliki vijačnice (podobno kot pri DNA). V obeh primerih sekundarno strukturo proteinov inducirajo intramolekularne vodikove vezi. Pomemben strukturni element, ki povezuje posamezne dele beljakovine so t.i. disulfidni mostički S-S-, ki nastanejo z oksidativno povezavo SH skupin dveh cisteinskih preostankov. α-vijačnica. Njen potek je določen v smeri od dušika proti ogljiku (N C), in sicer tako, da se začne z N-terminalom prve amino kisline in konča s C-terminalom zadnje. N-H prve amino kisline (i) je z vodikovo vezjo povezan s C=O pete amino kisline (i+4) itd. V α-heliksu naredi 18 amino kislin 5 zavojev, kar znese 3.6 amino kisline na zavoj. Korak zavoja je 5.4 Å.

Sekundarna struktura peptidov in proteinov: α-vijačnica 5.4 Å i+3 i+4 i i+2 i+1

Desnosučna α-vijačnica

β-zavoj in β-ravnine. T.i. β-ravnine nastanejo, ko se posamezni cik-cak prameni osnovnega skeleta beljakovine povežejo preko N-H O=C vodikovih vezi. Povezava posameznih pramenov je lahko paralelna ali anti-paralelna: Paralelna povezava Anti-paralelna povezava

Predele, kjer peptidna veriga obrne smer, imenujemo zavoje. Poznamo različne tipe zavojev, ki so v osnovi definirani s številom aminokislin, ki so potrebne za vzpostavitev intramolekularne N-H O=C vodikove vezi, ki stabilizirajo zavoj. β-zavoj

Najpogostejši zavoj je β-zavoj, ki nastane s C=O H-N povezavo prve (i) in četrte amino kisline (i+3). Centralni amino kislini (i+1 in i+2) sta praviloma prolin in glicin:

Sekundarna struktura peptidov in proteinov: β-zavoj in β-ravnine

RSCB Protein Databank (http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do) je prostodostopna baza (banka) podatkov o strukturi znanih proteinov. Primer je struktura kompleksa visoko afinitetnega inhibitorja človeškega trombina z omenjenim encimom (PDB koda: 3UTU): http://www.rcsb.org/pdb/explore/jmol.do?structureid=3utu α-vijačnica β-ravnina inhibitor β-zavoj

Določanje amino kislinskega zaporedja v peptidih in beljakovinah: določitev N-terminalne amino kisline z 2,4-dinitrofluorobenzenom (Sangerjev reagent): - Karboksipeptidaze cepijo C-terminalne amino kisline iz peptidov na: določitev C-terminalne amino kisline - Cianogen bromid cepi peptid na C-terminalnem koncu metionina

Določanje amino kislinskega zaporedja v peptidih in beljakovinah: uporaba kimotripsina in tripsina Določanje amino kislinskega zaporedja v peptidih in beljakovinah: Edmanova degradacija

Kombinatorna sinteza peptidov: primer molekulske različnosti (molecular diversity) Primer molekulske različnosti hipotetičnega tetrapeptida A-B-C-D: Iz 20 naravnih L-amino kislin lahko sintetiziramo 20 4 = 160.000 različnih tetrapeptidov! Če dodamo še 19 D-amino kislin, dobimo skupaj 39 različnih amino kislin, iz katerih lahko potem sintetiziramo 39 4 = 2.300.000 različnih tetrapeptidov!! Če k temu dodamo še samo 20 nenaravnih amino kislin (njihovo absolutno število je sicer znatno višje), dobimo skupaj 59 različnih amino kislin, iz katerih lahko potem sintetiziramo 59 4 = 12.000.000 različnih tetrapeptidov!!! Kombinatorna kemija se ukvarja z razvojem metod visoke učinkovitosti za pripravo knjižnic sorodnih spojin za različna testiranja (biološka aktivnost, kataliza, materiali, ipd.). Za sintezo kombinatornih knjižnic peptidov se uporablja skoraj izključno sinteza na polimernem (trdnem) nosilcu. Za sintezo knjižnic malih organskih molekul pa se uporabljata obe metodi, sinteza na trdnem nosilcu in sinteza v raztopini.

Kombinatorna sinteza peptidov: razcepno-združevalna sinteza (split & combine synthesis) Primer split & combine sinteze knjižnice tripeptidov iz amino kislin A-I (1. del):

Kombinatorna sinteza peptidov: razcepno-združevalna sinteza (split & combine synthesis) Primer split & combine sinteze knjižnice tripeptidov iz amino kislin A-I (2. del):

Kombinatorna sinteza peptidov: dekonvolucija knjižnice (deconvolution of the library) Primer dekonvolucije knjižnice tripeptidov iz amino kislin A-I (1. del):

Kombinatorna razcepno-združevalna sinteza peptidov na polimernem nosilcu (SPS): prednosti in slabosti Prednosti: -avtomatizirana kombinatorna sinteza velikih knjižnic različnih peptidov Slabosti: -dekonvolucija knjižnice je delovno intenziven in zamuden proces -izmerjena aktivnost knjižnice je dejansko kombinacija aktivnosti posameznih spojin -celokupna aktivnost knjižnice je odvisna od števila (in s tem koncentracije) aktivnih spojin, kar lahko vodi do napačnih zaključkov: večje število srednje aktivnih spojin ene knjižnice lahko premaga majhno število visoko aktivnih spojin druge, celokupno manj aktivne knjižnice -aktivnost knjižnice je lahko posledica prisotnosti ene same visoko aktivne spojine, ki pa je stranski produkt Omenjene slabosti lahko rešimo s sistemom kodiranja vzorcev, ki pa je spet zamudno in v večini primerov zahteva dodatno sofisticirano opremo za kodiranje.

Kombinatorna sinteza v raztopini Čeprav je bil pojem kombinatorne sinteze še pred desetletjem takorekoč sinonim za sintezo na trdnem nosilcu (SPS), se je zaradi objektivnih slabosti SPS metodologije (težaven monitoring reakcij, neželene cepitve linkerjev in kontaminacija produktov) zlasti v sintezah nepeptidnih in nenukleotidnih knjižnic malih organskih molekul uveljavila kombinatorna sinteza v raztopini. Glavni problem raztopinske sinteze predstavlja učinkovita paralelna izolacija čistih spojin. Ta problem rešimo na več načinov: -filtracija produktov pride v poštev, kadar pri reakciji nastanejo netopni produkti, stranski produkti pa ostanejo raztopljeni -uparevanje reakcijskih zmesi izvajamo, kadar potekajo reakcije kvantitativno in so vsi stranski produkti hlapnimi stranskimi produkti -ekstrakcija na trdnem nosilcu (SPE solid phase extraction) je metoda, kjer uporabimo t.i. lovilce prebitnih reagentov, ki so vezani na polimerni nosilec (npr. s polimerno vezanim aminom, lahko odstranimo prebitno acilirno ali alkilirno sredstvo). Uporabljamo za odstranjevanje nehlapnih primesi, končna stopnja izolacije pa jeuparevanje -kratkopotna kromatografija (filtracija skozi nosilec) je sorodna SPE, le da bazira na nekovalentnih interakcijah med nosilcem, topilom in spojinami v zmesi. Pravilom na ta način odstranimo močno polarne nehlapne primesi s filtracijo skozi nosilec (npr. silikagel, fluorisil, aluminijev oksid). Na koncu sledi uparevanje očiščenih reakcijskih zmesi. -preparativna tekočinska kromatopgrafija visoke ločljivosti (prep-hplc)

Polimerizacije (sintezni polimeri) Glavna sestavina večina snovi, ki nas obdajajo, so polimerni materiali: koža, lasje, oblačila, papir, škrob, beljakovine, les, plastične mase, itd. Polimerne molekule so torej večje molekule, ki jih tvori več enakih ali različnih med seboj (kovalentno) povezanih manjših molekul (monomernih molekul. Pojav dimerizacije in polimerizacije je precej običajen marsikatere male molekule se med seboj povezujejo v večje oligomerne enote. Primeri:

Strukturno gledano ločimo pri sinteznih polimerih med linearnimi polimeri in zamreženimi polimeri. Linearni polimeri nastanejo pri linearnem povezovanju monomernih enot, medtem ko so monomerne enote zamreženih polimerov povezane ne samo linearno temveč tudi prečno:

Polimerizacije s substitucijo na karbonilni skupini Pri sintezi poliamidov gre za polikondenzacijo med dikarboksilno kislino in diaminom (npr. sinteza Naylona 6,6 iz diklorida heksandikarboksilne kisline in heksan 1,6-diamina:

Poseben primer je sinteza poliamidov iz difunkcionalne monomerne enote (laktama), ki vsebuje tako karboksilni kot tudi aminski strukturni element. Primer je sinteza Nylona 6 iz kaprolaktama:

Na analogen način lahko sintetiziramo poliestre, če izvedemo polikondenzacijo med dikarboksilno kislino in diolom (npr. sinteza poliestra iz tereftalne kisline in etilenglikola (etan-1,2-diola):

Polikarbonate pripravljamo s polikondenzacijo bisfenola s fosgenom (X = Cl) ali karbonatom (X = OR):

Polimerizacije s elektrofilno aromatsko substitucijo Na ta način pripravljamo polimere, ki ki sodijo v skupino fenol-formaldehidnih polimerov (smol). Glavni predstavnik te vrste polimerov je bakelit. Pri sintezi teh polimerov gre za kombinacijo hidroksimetiliranja in alkiliranja fenolov:

Polimerizacije z alifatsko nukleofilno S N 2 substitucijo Polimerizacija na osnovi S N 2 substitucije je metoda za pripravo polietrov (epoksidnih smol). Pri sintezi teh polimerov gre torej za bazno katalizirano polimerizacijo epoksidov (oksiranov): Analogna je metoda za pripravo polisililetrov (silikonskih polimerov). Pri tej sintezi gre za reakcijo dimetilsilil diklorida s hidroksidnim ionom, nastali hidroksi intermediat reagira z novo molekulo dimetilsilil diklorida, in tako naprej..:

Polimerizacije z adicijo na izocianate Ta metoda se uporablja predvem za sintezo poliuretanov:

Polimerizacije alkenov Radikalska polimerizacija je univezalna reakcija, ki jo lahko uporabljamo za polimerizacijo vseh vrst alkenov :

Anionska polimerizacija je primerna predvsem za polimerizacijo elektronsko revnih alkenov: Kationska polimerizacija je primerna predvsem za polimerizacijo elektronsko bogatih alkenov, ki lahko tvorijo stabiliziran karbokation:

Sinteza zamreženih polimerov

- UV/VIS (UV: 200-400 nm, VIS: 400-700 nm) vzbujanje elektronov iz osnovnega stanja S 0 oz. T 0 v vzbujeno stanje S 0* oz. T 0* oz. fotokemična aktivacija. Poznamo naslednje prehode: - σ σ* (alkani) -n σ* (alkoholi, amini, etri, halogenidi, itd.) -π π* (alkeni, alkini, C=O in C=N spojine, itd.) -n π* (C=O in C=N spojine, itd.). Pri obsevanju vez ali elektronski par absorbira en kvant energije in preide v vzbujeno stanje. Pri relaksaciji vzbujenih elektronov v osnovno stanje pa se absorbirana energija lahko sprosti v obliki toplotne emisije ali vidne svetlobe (fluorescenca, fosforescenca).

Korelacija med strukturo in barvo spojin: Pri obsevanju z vidno ali ultravijolično svetlobo molekula absorbira kvant energije, ki povzroči prehod elektronov in osnovnega v vzbujeno stanje (π π* in n π*). Pri večini organskih spojin se tako prehodi zgodijo v ultravijoličnem delu spektra (200 400 nm) zato so te spojine brezbarvne. V kolikor pa se prehod zgodi v vidnem delu spektra (400 700 nm) pa spojino zaznamo kot obarvano. Ne vidimo barve valovne dolžine svetlobe, ki jo je spojina absorbirala temveč komplementarno barvo, t.j. valovno dolžino svetlobe, ki jo spojina odbije. Korelacija med valovno dolžino absorbirane svetlobe, barvo svetlobe in komplementarno barvo λ (nm) barva komplementarna barva 400 430 vijolična zelenorumena 430 480 modra rumena 480 490 zelenomodra oranžna 490 510 modrozelena rdeča 510 530 zelena škrlatnordeča 530 570 rumenozelena vijolična 570 580 rumena modra 580 600 oranžna zelenomodra 600-680 rdeča modrozelena 680 700 škrlatnordeča zelena