ΚΕΧΑΓΙΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΑΘΗΝΑ, 16/11/10 A.M. : 2010336 ΕΡΓΑΣΙΑ ΓΙΑ ΤΟ Μ.Π.Σ. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΟΣΤΩΝ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ ΠΑΡΑΓΟΜΕΝΕΣ ΑΠΟ ΤΑ Τ-ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΠΟΥ ΕΜΠΛΕΚΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΟΣΤΕΟΚΛΑΣΤΟΓΕΝΕΣΗ Ο όρος Οστεοανοσολογία χρησιμοποιήθηκε πρώτη φορά το 2000 από τους Aaron και Choi, για να επισημάνει την αμφίδρομη επικοινωνία μεταξύ σκελετικού και ανοσοποιητικού συστήματος. Η στενή χωροταξική σχέση μεταξύ των Τ- λεμφοκυττάρων και των οστεοκλαστών από την μία, και ο κοινός πρόγονος των οστεοκλαστών με τα μακροφάγα και τα δενδριτικά από την άλλη, τα οποία είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με τα Τ-λεμφοκύτταρα, υποδηλώνει την επικοινωνία μεταξύ τους. Αυτή η επικοινωνία είναι αμφίδρομη και πραγματοποιείται μέσω κυτοκινών, υποδοχείς των οποίων εκφράζονται στην επιφάνεια και των Τ- λεμφοκυττάρων και των οστεοκλαστών. Τα Τ-λεμφοκύτταρα διαδραματίζουν είτε επαγωγικό είτε ανασταλτικό ρόλο στην οστική απώλεια ρυθμίζοντας κυρίως την οστεοκλαστογένεση 1. Οι κυτοκίνες που παράγονται από τα Τ-κύτταρα και επάγουν άμεσα και έμμεσα την οστεοκλαστογένεση είναι οι RANKL, M-CSF, TNF, IL-7, IL-1, IL-6, IL- 17 και IL-23 (εικόνα 1). Ο συνδέτης του ενεργοποιητή του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα kβ (RANKL) εκφράζεται από τα Τ-κύτταρα αλλά και από οστοεβλάστες, στρωματικά, μεσεγχυματικά και συνοβιακά κύτταρα, σαν απάντηση στην δράση διαφόρων παραγόντων, που είναι γνωστό ότι διεγείρουν τον σχηματισμό και την ενεργοποίηση των οστεοκλαστών. Ο RANKL έχει την ικανότητα να δρα με άμεσο και έμμεσο τρόπο στην οστεοκλαστογένεση. Άμεσα δρα συνδεόμενος με τον υποδοχέα των οστεοκλαστών RANK, που έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης TRAF-6, η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί τον πυρηνικό υποδοχέα kβ (NB-kB) και των ΜΑΡ-κινασών, οι οποίες τελικά δρουν επί γονιδίων που επάγουν την διαφοροποίηση, την δράση και την επιβίωση των οστεοκλαστών. Έμμεσα δρα μέσω ενεργοποίησης των οστεοβλαστών και περαιτέρω παραγωγής του RANKL. Αξίζει να
επισημάνουμε ότι ο RANKL είναι απαραίτητος μεσολαβητής για την φυσιολογική επιστράτευση, διαφοροποίηση και ωρίμανση των οστεοκλαστών 2. Ο παράγοντας διέγερσης αποικίας μακροφάγων ( M-CSF) παράγεται από οστεοβλάστες, μεσεγχυματικά και στρωματικά κύτταρα. Δρα συνεργιστικά με τον RANKL, καθώς η πρόσδεσή του στον υποδοχέα c-fms στις προγονικές οστεοκλάστες, τις διεγείρει να εκφράσουν RANK υποδοχείς στην επιφάνειά τους και έτσι διεγείρεται η διαφοροποίηση τους σε ώριμες οστεοκλάστες 1. Ο παράγοντας νέκρωσης όγκων α (TNF-α) επάγει την οστεοκλαστογένεση τόσο άμεσα όσο και έμμεσα. Άμεσα γιατί ο TNF-α διαφοροποιεί μέσω του υποδοχέα του τα πρώιμα αιμοποιητικά κύτταρα σε πρώιμες οστεοκλάστες και στην συνέχεια δρα σε αυτές και επάγει την ωρίμανσή τους, μόνο όμως με την παρουσία ικανών επιπέδων του RANKL. Αυτό το φαινόμενο είναι εντονότερο, όταν ο RANKL είναι παρών πριν και όχι μετά την έκθεση των πρώιμων οστεοκλαστών στον TNF-α 1. Επίσης, έχει βρεθεί ότι η δραστηριότητα των οστεοκλαστών εξαρτάται από την αλληλεπίδραση του TNF-α και της IL-1 3. Έμμεσα δρα, γιατί από την μία επάγει την έκφραση των RANKL, IL-6, M-CSF από στρωματικά κύτταρα και οστεοβλάστες και από την άλλη αποτελεί ισχυρό αποπτωτικό παράγοντα των οστεοβλαστών 1. Η ιντερλευκίνη 7 ( IL-7) παράγεται κυρίως από τα Β-λεμφοκύτταρα και ευαισθητοποιεί τα Τ-λεμφοκύτταρα να παράγουν οστεοκλαστογενετικούς παράγοντες όπως ο RANKL και ο TNF-α, επάγοντας με αυτόν τον τρόπο την ωρίμανση των οστεοκλαστών, ιδιαίτερα σε παθολογικές καταστάσεις 1. Η ιντερλευκίνη 1 (IL-1) είναι ένας ισχυρός διεγέρτης της οστικής απορρόφησης και δρα στις οστεοκλάστες άμεσα μέσω της παραγωγής και ενεργοποίησης του RANKL και έμμεσα μέσω της αύξησης της σύνθεσης προσταγλανδίνων στα οστά. Η σύνδεση της IL-1 με τον υποδοχέα της ενεργοποιεί ενδοκυττάριες κινάσες, οι οποίες σηματοδοτούν τα ίδια κυτταρικά μονοπάτια με τον RANKL και καταλήγουν στην ενεργοποίηση της TRAF-6 1. Η ιντερλευκίνη 6 ( IL-6) είναι μία κυτοκίνη, που παράγεται από πολλά κύταρα μεταξύ των οποίων και τα Τ-λεμφοκύτταρα. Αυτή ενισχύει την οστική απορρόφηση και μάλιστα αποκτά ιδιαίτερη σημασία σε παθολογικές καταστάσεις, όπως στην νόσο Paget, στην υπερασβεστιαιμία της κακοήθειας και στην ινώδη δυσπλασία. Η IL-6 δρα άμεσα στις οστεοκλάστες χρησιμοποιώντας την οδό της γλυκοπρωτεΐνης 130 (gp 130), που είναι η β-υπομονάδα του υποδοχέα των κυτοκινών αυτών (υποδοχέας JAK-STAT), για να οδηγήσει στην ενεργοποίηση του παράγοντα
NFATc1, ο οποίος επάγει την οστεοκλαστογένεση. Επίσης δρα έμμεσα μέσω της αύξησης της σύνθεσης προσταγλανδίνων στα οστά 1. Η ιντερλευκίνη 17 (IL-17) παράγεται από έναν υποπληθυσμό Τ- λεμφοκυττάρων, τα Τh17. Τα Τh17 προέρχονται από τα ίδια προγονικά κύτταρα των άλλων υποπληθυσμών μετά από δράση της ιντερλευκίνης 23 (IL-23). Η IL-17 είναι διεγέρτης της οστεοκλαστογένεσης και δρα άμεσα και έμμεσα. Άμεσα δρα στους οστεοκλάστες μέσω της σύνδεσης με τον υποδοχέα της, που έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της TRAF-6, του NB-kB και των ΜΑΡ-κινασών. Έμμεσα δρα αφενός μεν επί των οστεοβλαστών προκαλώντας παραγωγή προσταγλανδινών και RANKL, αφετέρου δε επί των μακροφάγων οδηγώντας στην παραγωγή IL-1, TNF-α και IL-6 1. Οι κυτοκίνες που παράγονται από τα Τ-λεμφοκύτταρα και αναστέλλουν την οστεοκλαστογένεση είναι οι OPG, GM-CSF, IL-3, IFNs, IL-10, IL-13 και IL-4 (εικόνα 1). Η οστεοπροτεγερίνη (OPG) έχει αντίθετη δράση από τον RANKL αναστέλλοντας την διαφοροποίηση των πρώιμων οστεοκλαστών σε ώριμες και επάγοντας την απόπτωσή τους. Η δράση της είναι κυρίως η εξωκυττάρια σύνδεσή της με τον RANKL, διακόπτοντας το οστεοκλαστογενετικό μονοπάτι RANKL/RANK. Πολλές έρευνες υποστηρίζουν ότι η αναλογία του RANKL/ OPG αποτελεί τον κύριο ρυθμιστή της οστικής μάζας 2. Ο παράγοντας διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF) επί απουσία RANKL προάγει τον πολλαπλασιασμό των προγονικών οστεοκλαστών, ενώ όταν συνυπάρχει με τον RANKL προάγει την διαφοροποίηση των προγονικών κυττάρων προς δενδριτικά κύτταρα, αναστέλλοντας την οστεοκλαστογένεση 1. Συνεργιστικό ρόλο φαίνεται να έχει και η ιντερλευκίνη 18 (IL-18), η οποία παράγεται από κύτταρα του μικροπεριβάλλοντος του οστού και συνδεόμενη με υποδοχείς της στα Τ-κύτταρα, διεγείρει την έκκριση του GM-CSF από αυτά. Ο εκκρινόμενος GM- CSF συνδέεται με τους υποδοχείς του στις πρώιμες οστεοκλάστες και αναστέλλει την διαφοροποίησή τους σε ώριμες οστεοκλάστες 4. Παρόμοιες ιδιότητες έχει και η ιντερλευκίνη 3 (IL-3), η οποία αναστέλλει την μεσολαβούμενη από τον RANKL οστεοκλαστογένεση, ενώ επίσης αναστέλλει την έκφραση του υποδοχέα του TNF στις πρώιμες οστεοκλάστες. Οι ιντερφερόνες α, β, γ (IFN-α, IFN-β, IFN-γ) θεωρούνται οι κατεξοχήν ανασταλτικές κυτοκίνες της ωρίμανσης των οστεοκλαστών. Οι IFN-α και IFN-β παράγονται από τα Τ-λεμφοκύτταρα αλλά και από τις ίδιες τις οστεοκλάστες με την
επίδραση του RANKL και αναστέλλουν την διαφοροποίηση των προγονικών μονοκυττάρων σε οστεοκλάστες. Μάλιστα η IFN-β φαίνεται ότι είναι 100 φορές περισσότερο δραστική από την IFN-α στην αναστολή της διαφοροποίησης των προγονικών μονοκυττάρων σε οστεοκλάστες. Η IFN-γ αναστέλλει άμεσα τον σχηματισμό των οστεοκλαστών μέσω του RANKL, καθώς προκαλεί ταχεία αποδόμηση της TRAF-6. Επίσης η IFN-γ επάγει την απόπτωση των προγονικών οστεοκλαστών, μειώνει την δραστηριότητα των ώριμων οστεοκλαστών και αυτό φαίνεται ότι γίνεται μέσω του ΝΟ. Από την άλλη όμως η IFN-γ επάγει την οσεοκλαστογένεση μέσω ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων και παραγωγής από αυτά RANKL και TNF-α 1. Η ιντερλευκίνη 10 (IL-10) αναστέλλει την οστεοκλαστογένεση τόσο άμεσα όσο και έμμεσα. Άμεσα το επιτυγχάνει αναστέλλοντας την έκφραση του m-rna του NFATc1 και την μεταφορά του στον πυρήνα με μηχανισμούς, που εμπλέκουν την κινητοποίηση ιόντων ασβεστίου. Έμμεσα δρα αυξάνοντας την έκφραση της OPG και μειώνοντας την παραγωγή του RANKL και του M-CSF 5. Οι ιντερλευκίνες 4 και 13 (IL-4, IL-13) δρουν ανασταλτικά στην οστεοκλαστογένεση. Ειδικότερα δρουν στους οστεοβλάστες αυξάνοντας την έκφραση της OPG και ελαττώνοντας την έκφραση του RANKL. Δρουν όμως και άμεσα στις πρώιμες οστεοκλάστες αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του NF-kB και την μετατροπή τους σε ώριμες οστεοκλάστες 1. Εικόνα 1. Οι κυτοκίνες που παράγονται από τα Τ-κύτταρα και επάγουν και αναστέλλουν την οστεοκλαστογένεση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Lorenzo J, Horowitz M, Choi Y. Osteoimmunology: interactions of the bone and immune system. Endocr Rev. 2008 Jun 29(4): 403-40. 2. Boyce BF, Xing L. Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling. Arch Biochem Biophys. 2008 May 15;473(2):139-46. 3. O Gradaigh D, Ireland D, Bord S, Compston JE. Joint erosion in rheumatoid arthritis: interactions between tumour necrosis factor alpha, interleukin1, and
receptor activator of nuclear factor kappab ligand (RANKL) regulate osteoclasts. Ann Rheum Dis. 2004 Apr;63(4):354-9. 4. Horwood NJ, et al. Interleukin 18 inhibits osteoclast formation via T cell production of granulocyte macrophage colony-stimulating factor. J Clin Invest. 1998 Feb 1;101(3):595-603. 5. Evans KE, Fox SW. Interleukin-10 inhibits osteoclastogenesis by reducing NFATc1 expression and preventing its translocation to the nucleus. BMC Cell Biol. 2007 Jan 19;8:4.