ΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΒΑΣΙΚΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 ΠΟΣΟ GOLD ΕΙΝΑΙ ΤΟ STANDARD?

ΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΒΑΣΙΚΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 ΠΟΣΟ GOLD ΕΙΝΑΙ ΤΟ STANDARD? Αλέξανδρος Κόκκινος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, ΓΝΑ «Λαϊκό» Διευθυντής: Καθηγητής Πέτρος Π. Σφηκάκης 31 ο Ετήσιο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελληνικής Εταιρείας Μελέτης & Εκπαίδευσης για το Σακχαρώδη Διαβήτη Θεσσαλονίκη, 9 Νοεμβρίου 2017

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ (Disclosures) Συμβουλευτικές υπηρεσίες/διαλέξεις/ερευνητική υποστήριξη την τελευταία διετία ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ, SANOFI-AVENTIS, NOVO NORDISK, MSD, ASTRA ZENECA, ΕΛΠΕΝ, OREXIGEN, BOEHRINGER-INGELHEIM, GALENICA

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

GLARGINE U100 VS U300

HbA1c 7.0% - 11% Τυχαιοποίηση 1:1 Διακοπή SU και μεγλιτινίδης Στόχος: γλυκόζη νηστείας 80-100 mg/dl Πρωτεύον σημείο: μεταβολή HbA1c τον 6 ο μήνα Bolli GB et al, Diabetes Obes Metab 2015;17:386-394

Bolli GB et al, Diabetes Obes Metab 2015;17:386-394

GLARGINE U100 VS DEGLUDEC

HbA1c 7.0% - 10% Τυχαιοποίηση 3:1 Διακοπή όλων των OADs πλην μετφορμίνης (ελάχιστοι DPP4-inh) Στόχος: γλυκόζη νηστείας 70-90 mg/dl Πρωτεύον σημείο: μεταβολή HbA1c στις 52 εβδ Zinman B et al, Diabetes Care 2012;35:2464-2471

Zinman B et al, Diabetes Care 2012;35:2464-2471

Zinman B et al, Diabetes Care 2012;35:2464-2471

Rodbard HW et al, Diabet Med 2013;30:1298-1304

HbA1c 7.0% - 10% Τυχαιοποίηση 2:1 Διακοπή όλων των OADs πλην μετφορμίνης Στόχος: γλυκόζη νηστείας 70-90 mg/dl Πρωτεύον σημείο: μεταβολή HbA1c στις 26 εβδ Δύο τρίτα των ασθενών από την Κίνα Pan C et al, Drugs R D 2016;16:239-249

Pan C et al, Drugs R D 2016;16:239-249

GLARGINE U100 VS U300 ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ

Σύγκρουση συμφερόντων Κάλυψη εξόδων για συμμετοχή σε ιατρικά συνέδρια, αμοιβή για συμμετοχή σε κλινικές μελέτες και τιμητική αμοιβή για παρουσιάσεις σε δορυφορικές διαλέξεις από τις εταιρείες: Astra-Zeneca, Boeringer, MSD, Novartis, Novo Nordisc, Sanofi, Φαρμασερβ Lilly, ELPEN

Μοτίβο έκκρισης της ινσουλίνης Είσοδος της γλυκόζης στα κύτταρα Καταστολή ηπατικής παραγωγής γλυκόζης (νηστεία) 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8

Βασική ινσουλίνη Ζητούμενες ιδανικές ιδιότητες Σταθερότητα επιπέδων ινσουλίνης στο αίμα Επαναληψιμότητα Ενδοατομική/δι-ατομική Μικρότερη διακύμανση Λιγότερες υπογλυκαιμίες Καλύτερη ρύθμιση Διάρκεια τουλάχιστον 24ωρη Πιο φιλική για τον ασθενή

Σύγκριση φαρμακοδυναμικής νεότερων βασικών ινσουλινών U100 Degludec U300 Μέση ημίσεια ζωή U100 Degludec U300 12.5 h 25.4 h 18-19 SPC Glargine U100, Glargine U300, Degludec

Ενδοατομική διακύμανση Degludec vs. Glargine U100 CV= SD m Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859 64 Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 859 864, 2012

Η φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική των νεότερων αναλόγων ικανοποιεί περισσότερο τα ζητούμενα χαρακτηριστικά

Κλινική σύγκριση της των βασικών ινσουλινών Χαρακτηριστικά των μελετών Treat to target: χορήγηση της βασικής ινσουλίνης και τιτλοποίηση μέχρι να επιτευχθεί ο τιθέμενος στόχος για τη γλυκόζη νηστείας Κατά κανόνα επιτυγχάνεται με όλες τις βασικές ινσουλίνες Στρατηγική σύγκρισης Υπογλυκαιμίες Δόση ινσουλίνης Σωματικό βάρος Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες Ποιότητα ζωής ασθενών Για παρόμοια γλυκαιμική ρύθμιση

Glargine U100 vs. Glargine U300

Συνολικά επιβεβαιωμένα υπογλυκαιμικά επεισόδια (<70mg/dl) Μελέτες EDITION 1-2-3 15.22 with Gla-300 and 17.73 with Gla-100 rate ratio 0.86, 95% CI 0.77 0.97; p=0.0116 Κέρδος: 2.5 επεισόδια/ασθενή/έτος 2.10 vs 3.06, rate ratio 0.69,95% CI 0.57 0.84; p=0.0002 Κέρδος: 1 επεισόδιο/ασθενή/έτος Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 859 867, 2015.

Στο μυαλό του Α. Κόκκινου Εάν αντιμετωπιστεί πλήρως η παχυσαρκία ο διαβήτης αρκετά συχνά υποστρέφει Εάν αντιμετωπιστεί (έστω και) μερικώς η παχυσαρκία ο διαβήτης βελτιώνεται ΚΑΝΕΙΣ ΔΕΝ ΔΙΑΦΩΝΕΙ Ναι αλλά εδώ κύριε Λιάτη συμπεριλαμβάνετε μελέτες που δεν είναι σε έναρξη ινσουλίνης

Έναρξη ινσουλίνης Glargine U100 vs. Glargine U300 Επίπτωση σοβαρής ή επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας < 55mg/dl 45% 45% Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 386 394, 2015 Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 386 394, 2015

Kg Δόση ινσουλίνης και σωματικό βάρος Δόση ινσουλίνης Σωματικό βάρος 0,8 0,6 0,4 0,2 0 U100 U300 Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 386 394, 2015

Glargine U100 vs. Degludec

Glargine U100 vs. Degludec

Diabet. Med. 33, 478 487 (2016) Glargine U100 vs. Degludec Μετα-ανάλυση

Glargine U100 vs. Degludec Μελέτη BEGIN Once Long Diabet. Med. 33, 478 487 (2016) Τύπος υπογλυκαιμίας Degludec Glargine U100 p Επεισόδια/ασθενή/έτος (< 55mg/dl) Σοβαρή 0.003 0.023 0.03 Επιβεβαιωμένη 1.52 1.85 0.10 Νυκτερινή επιβεβαιωμένη 0.25 0.39 0.03 Επιβεβαιωμένη μετά την τιτλοποίηση 1.60 2.09 0.07 Νυκτερινή μετά την τιτλοποίηση 0.27 0.50 0.004

Ποσοστό ασθενών εντός στόχου γλυκόζης νηστείας χωρίς υπογλυκαιμία Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2015) 25, 898e905

Σωματικό βάρος και δόση ινσουλίνης Δεν υπήρχε διαφορά στην πρόσληψη σωματικού βάρους Δεν υπήρχε διαφορά στην δόση των δύο ινσουλινών Συμπέρασμα: η ινσουλίνη Degludec συνδυάστηκε με λιγότερα επεισόδια νυκτερινής υπογλυκαιμίας επιτυγχάνοντας ελαφρώς χαμηλότερη γλυκόζη νηστείας, χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους και με παρόμοια δόση

Επιπτώσεις της υπογλυκαιμίας Οξύ επεισόδιο Υποτροπιάζοντα επεισόδια Άμεσα ΚΝΣ Καρδιαγγειακό σύστημα Έμμεσα Τραυματισμοί Φόβος επικείμενης υπογλυκαιμίας Ποιότητα ζωής Γλυκαιμική ρύθμιση Γνωσιακές διαταραχές (;) Συσχέτιση με άνοια (;)

Η αποφυγή ακόμη και ενός επεισοδίου υπογλυκαιμίας αποτελεί σημαντικό κέρδος για έναν ασθενή με σακχαρώδη διαβήτη

Bolli GB et al, Diabetes Obes Metab 2015;17:386-394

Bolli GB et al, Diabetes Obes Metab 2015;17:386-394

Bolli GB et al, Diabetes Obes Metab 2015;17:386-394

Confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) Nocturnal hypoglycaemia HbA 1c (%) FPG (mmol/l) Insulin-naïve ΣΔτ2: BEGIN ONCE LONG 2 έτη 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 Treatment difference: non-inferior HbA 1c Treatment difference: 0.12%-points (ns) 5,5 Core Extension 5,5 5,0 0.0 0.0 5,0 0 4 8 1216202428323640444852 26 525660646872768084889296100104 65 79 91 104 Time (weeks) 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 HbA 1c (%) 11 10 9 8 7 6 5 Treatment difference: 0.43 mmol/l, p=0.005 FPG Treatment difference: 0.38 mmol/l, p=0.019 4 Core Extension 4 03 03 0 4 8 1216202428323640444852 26 525660646872768084889296100104 65 79 91 104 Time (weeks) 11 10 9 8 7 6 5 FPG (mmol/l) 5 4 3 2 1 0 Confirmed hypoglycaemia 18% lower rate with IDeg (ns) 16% lower rate with IDeg (ns) Core Extension 0 0 13 26 39 52 65 78 91 104 Time (weeks) 5 4 3 2 1 Confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Nocturnal confirmed hypoglycaemia 36% lower rate with IDeg, p=0.038 43% lower rate with IDeg, p=0.002 Core Extension 0,0 0 13 26 39 52 52 65 78 91 104 Time (weeks) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Nocturnal confirmed hypoglycaemia IDeg OD IGlar OD Zinman et al. Diab Care 2012;35:2464 71; Rodbard et al. Diabetic Med 2013;30:1298 304

Overall confirmed hypoglycemia (cumulative episodes per patient) Overall confirmed hypoglycemia (cumulative episodes per patient) Overall confirmed hypoglycemia in insulinnaïve T2DM patients a BEGIN Once 1 BEGIN Once Long 2 0.5 0.4 IDeg U100 (n=555) IGlar U100 (n=278) 2.0 1.6 IDeg U100 (n=766) IGlar U100 (n=257) 0.3 1.2 0.2 0.1 ERR = 0.80 (95% CI 0.59 1.10; P=NS) 0.8 0.4 ERR = 0.82 (95% CI 0.64 1.04; P=NS) 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Time (weeks) 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Time (weeks) IDeg IGlar ERR IDeg/IGlar Patients Episodes Rate b Patients Episodes Rate b (95% CI) BEGIN Once 1 128 (23.1%) 228 0.85 79 (28.4%) 130 0.97 0.80 (0.59 1.10) NS BEGIN Once Long 2 356 (46.5%) 1014 1.52 119 (46.3%) 403 1.85 0.82 (0.64 1.04) 0.106; NS No statistically significant difference in the rate of overall confirmed hypoglycemia with IDeg versus IGlar in insulin-naïve T2DM patients P value a Episodes confirmed by plasma glucose <3.1 mmol/l (56 mg/dl) and severe episodes; b Episodes per patient-year of exposure ERR, estimated rate ratio

Nocturnal confirmed hypoglycemia (cumulative episodes per patient) Nocturnal confirmed hypoglycemia (cumulative episodes per patient) Nocturnal confirmed hypoglycemia in insulin-naïve T2DM patients a BEGIN Once 1 BEGIN Once Long 2 0.15 0.10 IDeg U100 (n=555) IGlar U100 (n=278) 0.40 0.32 0.24 IDeg U100 (n=766) IGlar U100 (n=257) 0.05 0.00 ERR = 0.77 (0.43 1.37; P=NS) 0 2 4 6 8 10 12 1416 18 20222426 Time (weeks) 0.16 0.08 0.00 ERR = 0.64 (0.42 0.98; P=0.04) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Time (weeks) IDeg IGlar ERR IDeg/IGlar Patients Episodes Rate b Patients Episodes Rate b (95% CI) BEGIN Once 1 40 (7.2%) 58 0.22 25 (9.0%) 32 0.24 0.77 (0.43 1.37) NS BEGIN Once Long 2 106 (13.8%) 169 0.25 39 (15.2%) 84 0.39 0.64 (0.42 0.98) 0.04 In insulin-naïve T2DM patients, rates of nocturnal confirmed hypoglycemia were not statistically different after 26 weeks in BEGIN Once, but were lower with IDeg versus IGlar after 52 weeks in BEGIN Once Long P value a Episodes confirmed by plasma glucose <3.1 mmol/l (56 mg/dl) and severe episodes occurring between 00:01 and 05:59; b Episodes per patient-year of exposure

Όφελος: - Degludec: 7 σοβαρά επεισόδια σε 766 ασθενείς στα 2 έτη - Glargine: 8 επεισόδια σε 257 ασθενείς στα 2 έτη (x3 = 24 επεισόδια σε 766 ασθενείς στα 2 έτη) - 17 λιγότερα επεισόδια ανά 766 ασθενείς στα 2 έτη - 0.011 λιγότερα επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας ανά ασθενή (ένα επεισόδιο λιγότερο ανά 100 ασθενείς ανά έτος)

ΕΠΙΣΤΡΕΦΟΝΤΑΣ ΣΤΟΥΣ ΚΙΝΕΖΟΥΣ ΦΙΛΟΥΣ ΜΑΣ P = NS P = NS Pan C et al, Drugs R D 2016;16:239-249

ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑ

Ινσουλίνη και καρδιαγγειακά επεισόδια Μελέτες ΩRIGIN και DEVOTE ΩRIGIN (Glargine vs. συνήθης αγωγή) 12537 ασθενείς με πρώιμο ΣΔ-2 (IFG/IGT ) και υψηλό ΚΔ κίνδυνο (60% με ΚΔ νόσημα)) DEVOTE (Degludec vs Glargine σε basal-bolus) 7600 Ασθενείς υψηλού ΚΔ κινδύνου N Engl J Med 2012;367:319-328 N Engl J Med. 2017;377:723-732 Λιγότερα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια με την Degludec

ΑΛΛΑ ΘΕΜΑΤΑ

Συμμόρφωση Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά στο σακχαρώδη διαβήτη Χρόνια νόσος μακροχρόνια λήψη φαρμάκων εφ όρου ζωής Πολυφαρμακία Ασυμπτωματική κατάσταση Συχνή η πρωτογενής πρόληψη Ανάγκη μετρήσεων σακχάρου Ανάγκη τακτικών εργαστηριακών εξετάσεων (HbA1c κλπ) Πίεση για αλλαγή του τρόπου ζωής Λήψη ινσουλίνης Ενέσιμη Προκατάληψη

13 φάρμακα 18 λήψεις

Number of patients Συμμόρφωση των ασθενών με διαβήτη που λαμβάνουν ινσουλίνη Poor adherence Good adherence 67% of patients 33% of patients Donnelly et al. Q J Med 2007;100:345 50 Level of adherence (% doses taken)

Οι ασθενείς δυσκολεύονται να συμμορφωθούν με την ινσουλινοθεραπεία τους Λόγοι που χάνουν τη δόση: Απλά το ξέχασα Είμαι πολυάσχολος Percentage of physicians who agree with the statement Percentage of patients who agree with the statement Δυσκολία στην ώρα λήψης της ινσουλίνης Το 1/3 των ασθενών ανέφερε παράλειψη τουλάχιστον μίας ένεσης τον τελευταίο μήνα Ταξίδι/αλλαγή στην καθημερινότητα Peyrot et al. Diabetic Medicine 2012;29:682 9; Peyrot et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A225

Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος Glargine U100 Glargine U300 Degludec http://www.ema.europa.eu Glargine U100 Glargine U300 Degludec

Στο μυαλό του Α. Κόκκινου Εάν αντιμετωπιστεί πλήρως η παχυσαρκία ο διαβήτης αρκετά συχνά υποστρέφει ΝΑΙ ΑΛΛΑ Η DEGLUDEC ΕΙΝΑΙ ΠΟΛΥ ΑΚΡΙΒΗ Εάν αντιμετωπιστεί (έστω και) μερικώς η παχυσαρκία ο διαβήτης βελτιώνεται ΚΑΝΕΙΣ ΔΕΝ ΔΙΑΦΩΝΕΙ

Η ινσουλίνη degludec έχει υψηλότερη τιμή Πράγματι Η διαφορά είναι μηδαμινή για τη συμμετοχή του ασθενούς Η διαφορά είναι σημαντική για τα ασφαλιστικά ταμεία Το κόστος ενός επεισοδίου υπογλυκαιμίας είναι σημαντικό Απαιτούνται μελέτες cost-effectiveness στο ελληνικό σύστημα υγείας

ΕΝΙΟΤΕ: ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΑ = ΜΕΙΩΣΗ ΕΥΕΛΙΞΙΑΣ Προγραμματισμένα χειρουργεία Νοσηλεία Νηστεία Γαστρο- ή κολονοσκόπηση

«Γράφτηκα σε γυμναστήριο» «Θα κάνω αερόβια, λίγα βαράκια και τρέξιμο ΔΕ-ΤΕ-ΠΑ» «Πόση ινσουλίνη να κάνω εκείνες τις ημέρες;»

ΚΟΣΤΟΣ

Δόση βασικής ινσουλίνης το Μήνα 6 Μέση ημερήσια δόση βασικής ινσουλίνης, U/kg EDITION 1 EDITION 2 EDITION 3 EDITION 4 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 Στην Έναρξη 0,67 0,67 0,64 0,66 0,19 0,19 0,32 0,32 Μήνας 6 0,98 0,88 0,93 0,85 0,62 0,53 0,47 0,40 Σχετική διαφορά για Gla-300 έναντι Gla-100,% +11,55 +10,44 +16,58 +15,98 Data on file, E19_Insulin dose_absolute and Relative differences_m12_2014-09-03.doc, pg 6, 12, 14, 22; Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38:637-43; Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43; Riddle MC et al. Diabetes Care. 2014;37:2755-62; Bolli GB et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:386-94; Home PD et al. Diabetes Care. 2015 Jun 17. pii: dc150249. [Epub προ δημοσίευσης] 61

Τιμές αναλόγων βασικής ινσουλίνης σε μορφή προγεμισμένης πένας Ονομασία, Μορφή, Περιεκτικότητα Λιανική τιμή ΤΙΜΗ/Unit ΚΟΣΤΟΣ/ΗΜΕΡΗΣΙΑΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (40u/d) % ΔΙΑΦΟΡΑΣ ΤΙΜΗΣ/ΗΜΕΡΗΣΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ABASAGLAR INJ.SOL 100U/ML 2 BTx5 PF.PEN KwikPen x 3MLπολυσυσκευασία 85,05 0,028 1,13 LANTUS INJ.SOL 100 IU/ML BTx10 PF PEN (SOLO STAR) x 3 ML 98,92 0,033 1,32 16% LANTUS INJ.SOL 100 IU/ML BTx3 PF PEN (SOLO STAR) x 3 ML 32,15 0,036 1,43 26% LEVEMIR IN.SO.PF.P 100 U/ml FLEXPEN 5 PF.PEN X 3 ML 63,74 0,042 1,70 50% TOUJEO IN.SO.PF.P 300 Units/ml BTx3 PF.PENS (Solostar) x1,5ml 50,63 0,038 1,73* 52% TRESIBA INJ.SOL 100U/ML 5 PF.PEN - γυαλί (Flex Touch) x 3ML 86,05 0,057 2,29 102% *Με υπολογισμό 15% αύξησης των μονάδων που απαιτούνται για ημερήσια χορήγηση Π.Χ.Π. Toujeo 300 μονάδες/ml Δεδομένα από την ηλεκτρονική βάση του ΕΟΠΥΥ

ΤΙ ΓΙΝΕΤΑΙ ΑΛΛΟΥ; Γερμανία: Degludec: δεν αποζημιώνεται, δεν διατίθεται Γαλλία: Degludec: δεν αποζημιώνεται UK: Διαφοροποίηση της Σκωτίας

ΤΟ ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΟ ΠΟΥ ΘΑ ΜΟΥ ΑΡΕΣΕ ΝΑ ΕΧΩ 3.0 TDI Quattro

ΤΟ ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΟ ΠΟΥ ΕΧΩ 1400 cc, Μάιος 2008, 80.000 km

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Και οι τρεις διαθέσιμες βασικές ινσουλίνες (Glargine, U300, Degludec) είναι αποτελεσματικές και ασφαλείς Η Glargine U100 εξακολουθεί να είναι το gold standard στην έναρξη ινσουλινοθεραπείας στο ΣΔτ2 Δεν υπάρχουν ουσιαστικές διαφορές στις υπογλυκαιμίες μεταξύ U300 και Glargine U100 Η Degludec υπερέχει της Glargine U100 μόνο στις νυκτερινές υπογλυκαιμίες, σε βαθμό όμως που σπάνια δικαιολογεί το περαιτέρω κόστος