Νέα θεραπευτική προσέγγιση: Από το the lower the better στο Lowest is best

Νέα θεραπευτική προσέγγιση: Από το the lower the better στο Lowest is best Κωνσταντίνος Τζιόμαλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Τμήμα Ιατρικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ Με την ευγενική υποστήριξη της Amgen

Σύγκρουση συμφερόντων Speaker Honoraria : Angelini, Astra Zeneca, Elpen, Lilly, MSD, Mylan, Sanofi, Winmedica Advice and counseling : Astra Zeneca, MSD, Sanofi, Vianex

Στόχοι υπολιπιδαιμικής αγωγής Σε ΟΛΟΥΣ τους ασθενείς, πρωτεύων στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι η LDL χοληστερόλη Μοναδική εξαίρεση αποτελούν οι ασθενείς με τριγλυκερίδια > 440-500 mg/dl όπου πρώτος στόχος είναι η ελάττωση των τριγλυκεριδίων για την αποτροπή οξείας παγκρεατίτιδας Atherosclerosis 2016;253:281-344

Καθορισμός στόχου LDL-C Ο στόχος της LDL-C εξαρτάται από τον καρδιαγγειακό κίνδυνο Ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου: Τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσος, κλινικά (στεφανιαία νόσος, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή περιφερική αρτηριακή νόσος) ή απεικονιστικά (σημαντική στεφανιαία ή καρωτιδική πλάκα) Σακχαρώδης διαβήτης με βλάβη οργάνων-στόχων (π.χ. λευκωματινουρία) ή με ένα ή περισσότερους μείζονες παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση) Χρόνια νεφρική νόσος σταδίου 4-5 (GFR < 30 ml/min/1,73m 2 ) LDL-C < 70 mg/dl ή σε ασθενείς με LDL-C μεταξύ 70-135 mg/dl ελάττωση της LDL-C > 50% Atherosclerosis 2016;253:281-344

Στόχοι της LDL-C (ΙΙ) Ασθενείς υψηλού κινδύνου: Σακχαρώδης διαβήτης χωρίς βλάβη οργάνων-στόχων Χρόνια νεφρική νόσος σταδίου 3 (GFR 30-60 ml/min/1,73m 2 ) Ασθενείς με ένα μεμονωμένο παράγοντα κινδύνου αλλά ιδιαίτερα παθολογικό (π.χ. ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία) LDL-C < 100 mg/dl ή σε ασθενείς με LDL-C μεταξύ 100-200 mg/dl ελάττωση της LDL-C > 50% Atherosclerosis 2016;253:281-344

Ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία 1:250 στο γενικό πληθυσμό Άτομα με LDL-C > 190 mg/dl θεωρείται ότι πάσχουν από ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ανεξαρτήτως της παρουσίας ατομικού ή οικογενειακού ιστορικού πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου ή ευρημάτων από την κλινική εξέταση Eur Heart J 2011;32:1769-818

SCORE Στα άτομα χωρίς καρδιαγγειακή νόσο, σακχαρώδη διαβήτη ή χρόνια νεφρική νόσο, συνιστάται ο υπολογισμός του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου με το SCORE Το SCORE υπολογίζει το 10ετή κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο λαμβάνοντας υπόψη τα εξής : Ηλικία Φύλο Ολική χοληστερόλη Συστολική αρτηριακή πίεση Κάπνισμα (ναι/όχι) Hellenic J Cardiol 2007;48:55-63 Ασθενείς με στεφανιαία νόσο έχουν 10ετή κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο 10% συνεπώς, άτομα με SCORE 10% έχουν τον ίδιο καρδιαγγειακό κίνδυνο με τους ασθενείς με στεφανιαία νόσο και επομένως έχουν και τον ίδιο στόχο LDL-C Atherosclerosis 2016;253:281-344

Hellenic J Cardiol 2007;48:55-63

SCORE Ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό (πρώτη εμφάνιση στεφανιαίας νόσου σε άνδρα συγγενή πρώτου βαθμού < 55 ετών ή σε γυναίκα συγγενή πρώτου βαθμού < 65 ετών) έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο από τον υπολογιζόμενο με το SCORE (x 2 στους άνδρες και x 1,7 στις γυναίκες) Ασθενείς με παχυσαρκία, μειωμένη σωματική δραστηριότητα, αυξημένα τριγλυκερίδια ή χαμηλή HDL έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο από τον υπολογιζόμενο με το SCORE Atherosclerosis 2016;253:281-344

Στόχοι της LDL-C στην πρωτογενή πρόληψη SCORE 10% : πολύ υψηλός καρδιαγγειακός κίνδυνος LDL-C < 70 mg/dl ή σε ασθενείς με LDL-C μεταξύ 70-135 mg/dl ελάττωση της LDL-C > 50% SCORE 5-9% : υψηλός καρδιαγγειακός κίνδυνος LDL-C < 100 mg/dl ή σε ασθενείς με LDL-C μεταξύ 100-200 mg/dl ελάττωση της LDL-C > 50% SCORE 1-4% : μέτριος καρδιαγγειακός κίνδυνος LDL-C < 115 mg/dl Atherosclerosis 2016;253:281-344

LDL-C : the lower the better Μελέτες παρατήρησης (Ι) J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6

LDL-C : the lower the better Μελέτες παρατήρησης (ΙΙ) Μετα-ανάλυση 61 προοπτικών μελετών παρατήρησης σε υγιείς ενήλικες (n=892.237) Lancet 2007;370:1829-39

Επιλογή υπολιπιδαιμικής αγωγής Φάρμακο εκλογής για την επίτευξη του στόχου της LDL χοληστερόλης είναι οι στατίνες Οι στατίνες πρέπει να χορηγηθούν έως την μέγιστη επιτρεπτή ή ανεκτή δόση για την επίτευξη του στόχου της LDL-C, πριν προστεθεί δεύτερο υπολιπιδαιμικό φάρμακο Στους ασθενείς πολύ υψηλού και υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, η χορήγηση στατίνης πρέπει να αρχίζει άμεσα με τη διάγνωση, σε συνδυασμό με υγιεινοδιαιτητικά μέτρα Atherosclerosis 2016;253:281-344 Οι μόνες στατίνες που μπορούν να επιτύχουν ελάττωση της LDL-C > 50% είναι η ατορβαστατίνη 40-80 mg (ως 53%) και η ροσουβαστατίνη 20-40 mg (ως 59%) Am J Cardiol 2010;105:69-76

Οφέλη από την ελάττωση της LDL-C με στατίνη Μετα-ανάλυση 26 μελετών με στατίνες σε 169.138 ασθενείς Για κάθε ελάττωση της LDL-C κατά 39 mg/dl, οι στατίνες ελάττωσαν τη θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο κατά 20% (p<0,0001) τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κατά 16% (p<0,0001) την ολική θνησιμότητα κατά 10% (p<0,0001) Αναμενόμενη ελάττωση της LDL σε ασθενή με LDL 130 mg/dl : Με ατορβαστατίνη 40 mg με ροσουβαστατίνη 40 mg Lancet 2010;376:1670-81 61 mg/dl 77 mg/dl Am J Cardiol 2010;105:69-76

LDL-C : the lower the better Παρεμβατικές μελέτες με στατίνες (Ι) Μετα-ανάλυση 26 μελετών με χορήγηση στατίνης n = 169.138 Lancet 2010;376:1670-81

LDL-C : the lower the better Παρεμβατικές μελέτες με στατίνες (ΙΙ) Μετα-ανάλυση 8 μελετών με χορήγηση στατίνης (n = 64.323) J Am Coll Cardiol 2014;64:485-94

PROVE-IT (n=4.162) TNT (n=10.001) SPARCL (n=4.731) SATURN (n=1.039) JUPITER (n=17.802) Αύξηση SGPT > 3 ULN Αύξηση CPK > 10 ULN Ατορβαστατίνη 80 mg 3,3% NR Πραβαστατίνη 40 mg 1,1% NR Ατορβαστατίνη 80 mg 1,2% 0 Ατορβαστατίνη 10 mg 0,2% 0 Ατορβαστατίνη 80 mg 2,2% 0,1% Placebo 0,5% 0 Ατορβαστατίνη 80 mg 2,1% 0,6% Ροσουβαστατίνη 40 mg 0,7% 0,1% Ροσουβαστατίνη 20 mg 0,3% NR Placebo 0,2% NR

Ασφάλεια των χαμηλών επιπέδων LDL-C Στις μελέτες PROVE-IT και JUPITER (ατορβαστατίνη 80 mg και ροσουβαστατίνη 20 mg αντίστοιχα), τα ποσοστά εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών δε διέφεραν μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν επίπεδα LDL-C < 40 και < 50 mg/dl, αντίστοιχα, και των ασθενών που πέτυχαν υψηλότερα επίπεδα LDL-C, με την εξαίρεση αυξημένης συχνότητας αιματουρίας στην μελέτη JUPITER (1,3 έναντι 1,0%) J Am Coll Cardiol 2005;46:1411-6 J Am Coll Cardiol 2011;57:1666-75 Στην μελέτη JUPITER, τα ποσοστά εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών δε διέφεραν μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν επίπεδα LDL-C < 30 mg/dl κι εκείνων που πέτυχαν υψηλότερα επίπεδα LDL-C, με την εξαίρεση αυξημένης συχνότητας αϋπνίας (1,5 έναντι 1,2%) και αιματουρίας (1,9 έναντι 1,1%) Am J Cardiol 2014;114:1682-9

Επιλογές σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν το στόχο της LDL-C (I) Σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν το στόχο της LDL-C παρά τη χορήγηση της μέγιστης επιτρεπτής ή ανεκτής δόσης ισχυρής στατίνης (ατορβαστατίνη 40-80 mg ή ροσουβαστατίνη 20-40 mg), πρέπει να εκτιμάται το ενδεχόμενο προσθήκης εζετιμίμπης Atherosclerosis 2016;253:281-344 Η προσθήκη εζετιμίμπης σε οποιαδήποτε στατίνη αναμένεται να ελαττώσει την LDL-C κατά 24% Am J Cardiol 2009;103:369-74

LDL-C : the lower the better Παρεμβατικές μελέτες με εζετιμίμπη Μελέτη IMPROVE-IT (18.144 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο τις τελευταίες 10 μέρες και LDL-C 94 mg/dl) Σιμβαστατίνη 40 mg σε συνδυασμό με εζετιμίμπη ή placebo για 6 έτη LDL-C στο τέλος της μελέτης: 69 και 54 mg/dl, αντίστοιχα N Engl J Med 2015;372:2387-97

Giugliano RP et al. ESC 2015

Giugliano RP et al. ESC 2015

Ασφάλεια χαμηλών επιπέδων LDL-C N Engl J Med 2015;372:2387-97

Giugliano RP et al. ESC 2015

Giugliano RP et al. ESC 2015

Επιλογές επί μη επίτευξης του στόχου της LDL-C (ΙΙ) Σε ασθενείς που δεν πετυχαίνουν το στόχο της LDL-C παρά τη χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης ισχυρής στατίνης (δηλ. ατορβαστατίνη 40-80 mg ή ροσουβαστατίνη 20-40 mg) σε συνδυασμό με εζετιμίμπη, θα μπορούσε να προστεθεί αναστολέας της PCSK9 Atherosclerosis 2016;253:281-344 Η προσθήκη αναστολέα της PCSK9 σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό στατίνης και εζετιμίμπης ελαττώνει την LDL-C κατά 60% Lancet 2015;385:331-40

LDL-C : Lowest is best Παρεμβατικές μελέτες με αναστολείς της PCSK9 (I) Μελέτη FOURIER 27.564 ασθενείς 40-85 ετών με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (έμφραγμα μυοκαρδίου, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, συμπτωματική περιφερική αρτηριακή νόσος) LDL > 70 mg/dl υπό στατίνη (70% υπό ατορβαστατίνη 40-80 mg ή ροσουβαστατίνη 20-40 mg) Evolocumab (140 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 420 mg κάθε μήνα) ή placebo N Engl J Med 2017;376:1713-22

Χαρακτηριστικά των ασθενών (Ι) N Engl J Med 2017;376:1713-22

Χαρακτηριστικά των ασθενών (ΙΙ) N Engl J Med 2017;376:1713-22

Επίδραση του evolocumab στην LDL-C (I) Παρόμοια αποτελεσματικότητα των 2 δοσολογικών σχημάτων N Engl J Med 2017;376:1713-22

Επίδραση του evolocumab στην LDL-C (II) Στους ασθενείς που έλαβαν evolocumab: το 87% των ασθενών πέτυχε LDL-C < 70 mg/dl το 67% (n = 9.235) πέτυχε LDL-C < 40 mg/dl το 42% (n = 5.789) πέτυχε LDL-C < 25 mg/dl N Engl J Med 2017;376:1713-22

LDL-C : Lowest is best Διάρκεια παρακολούθησης 2,2 έτη N Engl J Med 2017;376:1713-22

LDL-C : Lowest is best N Engl J Med 2017;376:1713-22

LDL-C : Lowest is best N Engl J Med 2017;376:1713-22

LDL-C : Lowest is best Lancet 2017;390:1962-71

Επίδραση του evolocumab στα καρδιαγγειακά συμβάματα N Engl J Med 2017;376:1713-22

Ασφάλεια χαμηλών επιπέδων LDL-C (I) N Engl J Med 2017;376:1713-22

Ασφάλεια χαμηλών επιπέδων LDL-C (II) Lancet 2017;390:1962-71

Ασφάλεια αναστολέων PCSK9 Προκαθορισμένη ανάλυση της μελέτης FOURIER Η ελάττωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου με τη χορήγηση evolocumab ήταν παρόμοια στους διαβητικούς ασθενείς (n = 11.031) και στους μη διαβητικούς ασθενείς (n = 16.533) (κατά 17% και 13% αντίστοιχα) Η χορήγηση evolocumab δεν αύξησε τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη σε ασθενείς χωρίς διαβήτη Η χορήγηση evolocumab δεν είχε επίδραση στα επίπεδα σακχάρου και HbA 1c σε ασθενείς με διαβήτη, με προδιαβήτη ή χωρίς διαβήτη Lancet Diabetes Endocrinol 2017 Sep 14 [Epub ahead of print]

LDL-C : Lowest is best Παρεμβατικές μελέτες με αναστολείς της PCSK9 (II) Μελέτη ODYSSEY LONG TERM (2.341 ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου υπό μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης) Alirocumab 150 mg κάθε 2 εβδομάδες ή placebo για 78 εβδομάδες Τα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια στους ασθενείς (n=575) που πέτυχαν επίπεδα LDL-C < 25 mg/dl και στους ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα LDL-C N Engl J Med 2015;372:1489-99

LDL-C : Lowest is best Παρεμβατικές μελέτες με αναστολείς της CETP Μελέτη HPS-3/TIMI55-REVEAL 30.449 ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (87,5% με στεφανιαία νόσο) υπό ατορβαστατίνη και μέση τιμή LDL-C 61 mg/dl Anacetrapib ή placebo Μέση διάρκεια παρακολούθησης : 4,1 έτη N Engl J Med 2017;377:1217-27

N Engl J Med 2017;377:1217-27

N Engl J Med 2017;377:1217-27

Ασφάλεια χαμηλών επιπέδων LDL-C N Engl J Med 2017;377:1217-27

Evolocumab: Θεραπευτικές Ενδείξεις 1 Υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία Το evolocumab ενδείκνυται σε ενήλικες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) ή μικτή δυσλιπιδαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας: σε συνδυασμό με μία στατίνη ή συνδυασμό με στατίνη και άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς στους οποίους δεν μπορούν να επιτευχθούν οι στόχοι της LDL- C με τη μέγιστη ανεκτή δόση μιας στατίνης, ή μόνο ή σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες ή στους οποίους αντενδείκνυνται οι στατίνες. Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία Το evolocumab ενδείκνυται σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες. 1. Repatha (Evolocumab), Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, 2016

Evolocumab: Προφίλ Ασφάλειας 1 Κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC) σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA Ανεπιθύμητες ενέργειες Κατηγορία συχνότητας Γρίπη Συχνές Ρινοφαρυγγίτιδα Συχνές Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Λοίμωξη του ανώτερου Συχνές αναπνευστικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Εξάνθημα Συχνές Όχι συχνές Κνίδωση Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Ναυτία Συχνές Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του Οσφυαλγία Συχνές συνδετικού ιστού Αρθραλγία Συχνές Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Αντιδράσεις της θέσης ένεσης Συχνές 1. Repatha (Evolocumab), Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, 2016

Συμπεράσματα Μεγάλος αριθμός μελετών καταδεικνύει ότι όσο χαμηλότερα επίπεδα LDL χοληστερόλης επιτυγχάνονται με χορήγηση στατίνης, τόσο μεγαλύτερη η ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, χωρίς να αυξάνονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες Η περαιτέρω ελάττωση της LDL χοληστερόλης με χορήγηση εζετιμίμπης ή αναστολέων PCSK9 ελαττώνει ακόμη περισσότερο τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθυμήτων ενεργειών Μέχρι σήμερα δεν έχει διαπιστωθεί όριο επιπέδων LDL χοληστερόλης κάτω από το οποίο αυξάνει ο κίνδυνος ανεπιθυμήτων ενεργειών ή μειώνεται το καρδιαγγειακό όφελος

SC-GR-AMG145-00222 Approved August 2017