DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timişoara, Tel/Fax: +40 256 493085 CURS 10 FIZIOPATOLOGIA CARDIOMIOPATIILOR Definiție: afecțiuni primare ale miocardului caracterizate prin anomalii structurale şi funcționale ale muşchiului cardiac, în absența bolii coronariene, a hipertensiunii arteriale, a valvulopatiilor şi a bolilor cardiace congenitale capabile de producerea acestor leziuni. Clasificare: 1. Cardiomiopatia hipertrofică (CMH) 2. Cardiomiopatia dilatativă (CMD) 3. Cardiomiopatia restrictivă (CMR) 4. CMP aritmogenă de ventricul drept 5. CMP neclasificate fiecare fiind subclasificate ȋn: - forme familiale (genetice) şi - forme non-familiale (non-genetice) 1. Cardiomiopatia hipertrofică (CMH) Definiție: afecțiune miocardică, frecvent familială, caracterizată prin prezența hipertrofiei ventriculare stângi şi a disfuncției diastolice în absența condițiilor asociate care ar putea fi responsabile de inducerea hipertrofiei (ex., HTA, stenoza aortică). Denumiri vechi: stenoză hipertrofică subaortică idiopatică, hipertrofie septală asimetrică Forma familială, cea mai frecventă afecțiune c.v. cu transmitere genetică (transmitere autosomal dominantă cu penetranță incompletă şi dependentă de vârstă): 1. CMH forma sarcomerică: - mutații ale genelor ce codifică proteinele sarcomerului (lanțul greu al β- miozinei, α-tropomiozina, troponinele, actina) 2. CMH forma non-sarcomerică: 1
- mutații ale genelor ce codifică proteine ale citoscheletului (proteina C de legare a miozinei, titina) - afecțiuni metabolice (deficitul de carnitina, glicogenozele) - citopatii mitocondriale Forma non-familială dt. de: - obezitate - cordul atletic Patogeneză: ipoteza deficitului contractil: mutațiile genelor ce codifică proteinele sarcomerice contractilității & stress-ului parietal eliberarea de factori trofici responsabili de: - hipertrofia cardiomiocitelor şi dezorganizarea arhitecturii miocardice! hipertrofie septală asimetrică - creşterea cantității de colagen şi fibroza interstițială dezorganizarea arhitecturii funcționale miocardice risc de moarte subită - ȋngroşarea mediei arterelor coronare mici intramurale cu ischemie miocardică - anomalii structurale ale valvei mitrale (elongarea uneia/ambelor cuspe)! ipoteza deficitului energetic: anomalii la nivelul proceselor de sinteză, transfer, reglare şi consum al ATPului expresiei şi activității ATPazei dependente de calciu (SERCA) şi a recaptării ionilor de calciu la nivelul RS. Consecinte functionale: Obstrucție la nivelul tractului de ejecție al ventriculului stâng ȋn condițiile mişcării sistolice anterioare a valvei mitrale oboseala musculară şi sincopa la efort Disfuncție ventriculară diastolică prin complianței şi a relaxării ventriculare presiunilor de umplere ventriculară dispnee de diferite intensități, ortopnee Ischemie miocardică cronică prin: - ȋngustarea lumenului arterelor coronare intramurale - densității capilare (comparativ cu masa ventriculară) - rezervei dilatatorii coronariene - compresiunea sistolică a coronarelor durere toracică, risc de moarte subită 2
Hipertrofia miocitelor Obstrucţia dinamică la ejecţie Dezorganizarea miocitelor HVS presiunea sistolica i.v. Regurgitare mitrală Cresterea insuficienta a debitului cardiac la efort Aritmii ventriculare Disfuncţie diastolică Consumul miocardic de O 2 PTD Moarte subita Sincopa Dispnee Angina 2.Cardiomiopatia dilatativă (CMD) Definiție: cardiomiopatia caracterizată prin prezența dilatării ventriculului stâng şi a disfuncției sistolice ventriculare în absența condițiilor anormale de supraîncărcare de presiune sau volum (hipertensiunea arterială, valvulopatii) sau a bolii coronariene. Poate fi prezentă dilatarea şi disfuncția ventriculului drept, dar nu este necesară pentru diagnostic. 1. Forma familială (primară) dt. de - mutații ale genelor ce codifică: proteine sarcomerului: - contractile (actina, lanțul greu al β-miozinei) - reglatoare (α-tropomiozina, troponinele T si C) - din discurile Z (α-actinina) proteine citoscheletului (desmina, distrofina, laminina) ce conectează sarcomerele cu sarcolema - citopatii mitocondriale 2.Forma non-familială (secundară): - Inflamatorie - Infecțiile virale (v. Coxsackie grup B), parazitare (b. Chagas) 3
- Noninfecțioase - Colagenoze - Cardiomiopatie peripartum - Sarcoidoza - Toxică - Agenți chemoterapeutici (antraciclinele) - Alcoolismul cronic - Metabolică - Hipotiroidism - Deficiențele nutriționale (carnitina, tiamina, seleniu) - Neuromusculară - Distrofii musculare - Miotonia Patogeneza: ipoteza deficitului contractil: mutațiile genelor ce codifică proteinele sarcomerice dt. contractilității & stress-ului parietal cu: eliberării de factori trofici (AII, citokinele inflamatorii) hipertrofie miocitară & fibroza interstițială remodelarea patologică a structurilor miocardice apoptozei cardiomiocitare ipoteza deficitului funcției respiratorii mitocondriale alterarea homeostaziei calciului ( expresiei şi activității SERCA) ipoteza răspunsului imun/autoimun: similaritatea structurală dintre antigenele virale şi unele proteine miocardice sau modificarea peptidelor miocardice sub acțiunea factorului etiologic dt declanşarea unui răspuns imun La pacienții cu CMD s-au identificat ȋn circulație autoanticorpi ȋmpotriva unor structuri miocardice (rec. beta-adrenergici, actina, miozina, troponinele, SERCA) fără fi ȋnsă precizat dacă aceştia sunt cauza sau consecința bolii. Consecințele funcționale: contractilității ventriculului stâng DC Disfuncție sistolică şi ulterior diastolică a ventriculului stâng creşterea presiunilor telediastolice ventriculare stângi dilatarea importantă a cavităților inimii ± insuf. mitrală funcțională 4
Injuria miocitelor contractilităţii volumului sistolic Congestie pulmonară Dispnee Ortopnee Raluri presiunii de umplere ventric. Congestie sistemică Congestia jugularelor Hepatosplenomegalie Edeme Dilatarea cavitatii ventric. Regurgitare mitrală debitului cardiac Fatigabilitate Slabiciune musculară 3. Cardiomiopatia restrictivă (CMR) Definiție: cardiomiopatia caracterizată prin creşterea rigidității miocardului şi disfuncție ventriculară diastolică responsabilă de creşteri marcate ale presiunii ventriculare la creşteri mici ale volumului. Forma familială Mutații ale genelor care codifică proteinele sarcomerice (troponina I, lanțurile uşoare ale miozinei) Amiloidoza ereditară Desminopatia Hemocromatoza Glicogenoze Forma familială cu defect genetic necunoscut Forma non-familială Amiloidoza dobandită Cardiomiopatia din sclerodermie Cardiomiopatie postiradiere Cardiomiopatie toxic-medicamentoasă (antracicline) Sindromul carcinoid cardiac Tumori metastatice Fibroza endomiocardică: - din sindromul hipereozinofilic - idiopatică 1. Afectare miocardică: Cardiomiopatii neinfiltrative Idiopatică Sclerodermie 5
Cardiomiopatii infiltrative Amiloidoză Sarcoidoză Boala Gaucher Boli de depozitare Hemocromatoză Boala Fabry Glicogenoze 2. Afectare endomiocardică: Cardiomiopatii obliterante Fibroza endomiocardică Sindromul hipereozinofilic Cardiomiopatii infiltrative Sindromul carcinoid Infiltrarea malignă Cauze iatrogene (radiații, medicamente) Consecințe funcționale: Ventriculii sunt mici şi rigizi cu: Umplere ventriculară restrictionată incapacitatea DC la efort Creşterea presiunilor atriale congestie venoasă pulmonară sau sistemică dilatarea atriilor 4. Cardiomiopatia aritmogenă de ventricul drept (CAVD) Definiție: înlocuirea segmentară/difuză, non-inflamatorie a cardiomiocitelor VD prin țesut fibro-adipos şi care evoluează progresiv dinspre straturile subepicardice spre endocard cu subțierea peretelui ventricular. CAVD dt 20% din cazurile de moarte subită cardiacă (! atleți tineri). Forma familială Mutații ale genelor ce codifică proteinele desmozomului (plakoglobina, desmoplakina) Mutații ale genei ce codifică TGFβ3 (transforming growth factor β3) Forma familială cu defect genetic necunoscut Forma non-familială Afecțiune în care este implicată inflamația (posibil) 6
Patogeneza: teoria genetică (defectele desmozomilor afectează funcția joncțiunilor gap) teoria apoptotică (nivel crescut) teoria infecțioasă (postmiocardita, prezența infiltratelor inflamatorii & ARN viral) teoria transdiferențierii (posibilitatea transformării cardiomiocitelor ȋn adipocite, sugerată de prezența unor celule de tranziție care exprimau atât desmina, prezența ȋn cardiomiocite, cât şi vimentina, marker caracteristic adipocitelor) Consecințe funcționale - prezența ȋn biopsiile de miocard a 3% țesut fibros şi 40% țesut adipos determină: Apariția insulelor de țesut miocardic separate de țesut fibroadipos constituie substratul anatomic al macrocircuitelor de reintrare responsabile de apariția tahiaritmiile maligne riscul de moarte subită la pacienții cu CAVD ECG: apariția undelor epsilon ȋn V1-V3 = potențiale tardive de mică amplitudine la sfârşitul QRS corespunzătoare zonelor de conducere ȋncetinită Atrofia miocardică progresivă dt. subțierea şi dilatarea VD disfuncție globală/regională a ventriculului drept cu sau fără afectarea celui stâng afectarea şi a VS ȋn evoluție cu disfuncție biventriculară 5. Cardiomiopatiile neclasificate Cardiomiopatia Tako-Tsubo (cardiomiopatia de stress, sdr. de balonizare apicală) Definiție: cardiomiopatie dobândită caracterizată prin disfuncție sistolică acută apicală tranzitorie, reversibilă a VS cu păstrarea contractilității normale la nivel bazal şi care prezintă tablou clinico-biologic şi aspect ECG de sdr. coronarian acut ȋn absența leziunilor obstructive coronariene. stress emoțional sau fizic asociat cu durere intensă (ex. intervenție chirurgicală) care ȋn > 80% din cazuri apare la femei ȋn perioada postmenopauză. Patogeneza: excesivă a stimulării simpato-adrenergice dt. o disfuncție contractilă tranzitorie ( miocard şocat ) mediată via acțiunea inotrop negativă a epinefrinei la nivelul receptorilor β2- adrenergici cuplați cu proteinele Gi a căror densitate este mai mare la nivel apical (vs. cea a receptorilor β1- adrenergici cuplați cu 7
proteinele Gs aflați ȋn număr crescut la nivel bazal, unde mediază efectul inotrop pozitiv al stimulării simpato-adrenergice). Consecințe funcționale: - hipo/akinezia segmentelor apicale şi medii şi funcție normală a regiunii bazale ȋn cursul sistolei vs. inima normală şi care este rapid reversibilă (zile). FIZIOPATOLOGIA VALVULOPATIILOR 1. STENOZA MITRALĂ - reumatismală (majoritatea cazurilor) - congenitală sau degenerativă (rareori) Fiziopatologie: reducerea cu > 50% a orificiului mitral (v.n. = 4 6 cm 2 ) are următoarele consecințe hemodinamice: (1) presiunii atriale stângi (pentru a asigura umplerea ventriculară normală) + hipertrofia şi dilatarea atriului stâng (contracția atrială va contribui cu mai mult de 20% din VTD) presiunii atriale stângi determină stază + congestie în circulația venoasă pulmonară cu presiunii venoase pulmonare presiunii hidrostatice în capilarele pulmonare edem pulmonar acut arterioloconstricție pulmonară reflexă rezistenței vasculare pulmonare hipertensiune arterială pulmonară (cu timpul se organicizează) suprasolicitare hemodinamică de presiune a VD hipertrofia VD şi cu timpul apare insuficiență ventriculară dreaptă (dilatarea VD poate determina insuficiență tricuspidiană secundară) (2) debitului cardiac datorită - umplerii ventriculare când stenoza este foarte strânsă - insuficienței ventriculare drepte Manifestări clinice 1. Dispnee, ortopnee, hemoptizie dt de staza retrogragă 2. Palpitații dilatarea AS + staza fibrilație atrială 8
3. Semne neurologice - dt de trombembolismul sistemic indus de staza şi tromboza din AS (favorizată de fibrilația atrială, vârsta inaintată, stenoza severă) - AS dilatat poate comprima nervul laringian recurent răguşeală = sindromul Ortner 4. Zgomote ascultatorice suflu diastolic (uruitură telediastolică precedată de un clacment de deschidere) raluri pulmonare (acumularea de lichid intra-alveolar) Complicații: fibrilația atrială, embolie sistemică, edem pulmonar, infecții pulmonare, insuficiență ventriculară dreaptă, endocardită infecțioasă 2. INSUFICIENȚA MITRALĂ - reumatismală (50%) - funcțională (dilatarea VS cu dilatarea inelului valvei mitrale: cardiomiopatie dilatativă, miocardită, insuficiență ventriculară stângă) - denerativă (prolaps de valvă mitrală) - congenitală (sindrom Marfan) - rupturi ale aparatului valvular (endocardită bacteriană, infarct miocardic acut) Fiziopatologie: Consecințele hemodinamice ale insuficienței mitrale, pe lângă modul de instalare, depind de: - gradul regurgitării - complianța atriului stâng - performanța ventricului stâng (1) În regurgitarea acută: - de obicei gradul regurgitării este mare, iar complianța atriului stâng este normală marcat presiunea în atriul stâng stază şi congestie în circulația pulmonară edem pulmonar; - deşi VS se goleşte mai mult (contractilitate normală, postsarcină scăzută) debitul sistolic efectiv şi cel cardiac sunt uneori scăzute. (2) În regurgitarea cronică: - inițial gradul regurgitării nu este mare, dar el creşte progresiv (supraîncărcarea de volum a VS determină o hipertrofie dilatativă dilatarea inelului valvei mitrale gradul regurgitării supraîncărcarea 9
suplimentară a VS) conform aforismului regurgitarea mitrală dă naştere la regurgitare mitrală ; - deoarece apare compensator o hipertrofie dilatativă a AS, complianța acestuia este crescută, astfel că o regurgitare chiar marcată nu determină o creştere importantă a presiunii în atriul stâng; - până în anumite limite ale dilatării ventriculare (când aceasta este compensată prin creşterea grosimii peretelui ventricular), contractilitatea VS se menține relativ normală; peste această limită contractilitatea este alterată, datorită dezechilibrului ofertă-necesar de O 2 se instalează insuficiența ventriculară stângă cu toate consecințele sale (congestie şi stază venoasă pulmonară). Manifestări clinice 1. Semne de congestie venoasă pulmonară: - regurgitarea mitrală acută dispnee, ortopnee, dispnee paroxistică nocturnă, edem pulmonar - regurgitarea mitrală cronică simptome la efort 2. Fatigabilitate datorită fluxului sanguin înspre țesuturi 3. Palpitații dt de fibrilația atrială indusă de dilatarea AS risc crescut de embolii sistemice 4. Zgomote ascultatorice: suflu holosistolic de intensitate constantă 3. STENOZA AORTICĂ - reumatismală - congenitală - degenerativă (ateroscleroza) Fiziopatologie: - când orificiul aortic se îngustează sub 0,75 cm 2 apar fenomene hemodinamice semnificative gradient mare de presiune sistolică între VS şi aortă suprasolicitare de presiune a VS hipertrofie concentrică a VS complianței ventriculare (apare o reducere a performanței diastolice înainte ca performanța sistolică fie alterată) stază şi congestie venoasă pulmonară. - în efort pentru a putea asigura un debit corespunzător ar trebui ca ventriculul să genereze o presiune intraventriculară la care contracția sa este izometrică (fără scurtare) nu poate fi crescut DC în efort (apar lipotimii, crize anginoase). 10
- în timp apare insuficiența ventriculului stâng datorită dezechilibrului ofertănecesar de O 2 (necesarul de O 2 este crescut secundar creşterii tensiunii parietale sistolice şi hipertrofiei, iar oferta de O 2 este scăzută prin scurtarea diastolei datorită alungirii timpului de ejecție ventriculară şi prin creşterea presiunii diastolice ȋn VS, secundar scăderii compliantei ventriculare). Manifestări clinice 1. Angină pectorală dt de: - necesarului de oxigen (hipertrofie ventriculară) & aportului de oxigen (compresie pe coronare) - ½ dintre pacienți prezintă concomitent b. coronariană - emboli obstrucție coronariană (rară) 2. Sincopă (principala cauză este DC!!!) dt de: - perfuziei cerebrale (în caz de obstrucție fixă) - aritmii atriale tranzitorii (anularea contribuției atriale la umplerea ventriculară) - aritmii ventriculare maligne 3. Semne de congestie venoasă pulmonară - complianța VS Presiunea end-diastolică a VS Presiunea venoasă pulmonară edem pulmonar 4. INSUFICIENȚA AORTICĂ - reumatismală - aortită luetică - endocardită infecțioasă - congenitală - funcțională (dilatări marcate ale aortei) Fiziopatologie: - în majoritatea cazurilor regurgitarea aortică are o evoluție cronică - supraîncărcarea de volum a VS hipertrofie excentrică a VS (complianța ventriculară este crescută, astfel că în acest stadiu nu apar fenomene congestive) când dilatarea depăşeşte anumite limite apare insuficiență ventriculară stângă (toleranța este mai proastă decât în insuficiența mitrală) cu consecințele sale retrograde şi anterograde; - TA sistolică (expulzarea unui volum sistolic crescut) + TA diastolică (o parte din sângele din aortă regurgitează în VS). 11
Manifestări clinice 1. Dispnee - în regurgitarea acută edem pulmonar (nu există timp pentru compensare) 2. Puls hiperdinamic - puls Corrigan = presiune a pulsului mare - semnul De Musset = pulsații ritmice ale capului - semnul Muller = pulsații sistolice ritmice ale uvulei - puls Quincke = pulsații arteriale în patul unghial 3. Zgomote ascultatorice - Suflu protodiastolic regurgitare ȋn VS - Zgomot Austin-Flint stenoză mitrală funcțională - Suflu sistolic crescendo-descrescendo volumului bătaie prin valva aortică 12