PATOFYZIOLÓGIA AKI T. Baltesová Transplantačné centrum, I.chirurgická klinika UNLP Nefrologické sympózium, Martin 24. 26. október 2012
GFR prietok krvi obličkami (renal blood flow, RBF) efektívny cirkulujúci objem, srdcový výdaj vaskulárna rezistencia tónus aferentnej a eferentnej arterioly permeabilita glomerulovej bazálnej membrány
Autoregulácia GFR RBF je hlavným mechanizmom GFR a vývoja AKI
Faktory zvyšujúce citlivosť na hypoperfúziu ateroskeróza, hypertenzia NSAID CNI, kontrastné látky ACEi, ARB RBF aj pri MAP v rozmedzí autoregulačnej schopnosti Abuelo, N Engl J Med, 357, 2007, 797-805
Príčiny hypoperfúzie (ischémie) obličiek intravaskulárneho objemu krvácanie, straty z GITu, renálne straty, nefrotický syndróm, cirhóza, kapilárny leak srdcový výdaj kongestívne srdcové zlyhanie, kardiogénny šok, choroby perikardu, chlopňové chyby, choroby pľúc, sepsa systémová vazodilatácia cirhóza, anafylaxia, sepsa renálna vazokonstrikcia včasné štádium sepsy, hepatorenálny syndróm, hyperkalciémia, kontrastné látky, iné medikamenty noradrenalín, NSAID, inhibítory kalcineurínu
RBF v experimentálnom modeli sepsy hyperemická forma AKI apoptóza mikrocirkulačné poruchy v glomerulových a peritubulárnych kapilárach bunkové zmeny v dôsledku pôsobenia proinflamačných cytokínov oxidačný stres mitochondriálna dysfunkcia Langenberg, C. Intensive Care Med, 2007, 33, 1614-1618
Patogenéza AKI Sharfuddin, Nat Rev Nephrol, 7, 2011, 189-200
Poškodenie tubulárnych epitelových buniek nekróza apoptóza
Molitoris, J Am Soc Nephrol, 20, 2009, 1754-1764 Apoptóza programovaná smrť bunky kaskáda signálnych procesov aktivácia efektorov - kaspáz vonkajšia cesta (Fas, FADD) vnútorná cesta (Bcl-2 family) regulačné proteíny (NFκB, faktor p53) spúšťače apoptózy pri AKI TNFα, ROS, aktivácia p53... inhibícia aktivity kaspáz má protektívny efekt pri AKI (experimentálne dôkazy)
Poškodenie endotelových buniek
Zápal, zápalové bunky a mediátory kľúčová úloha pri poškodení epitelových a endotelových buniek včasná fáza AKI - Neu, Mo/Mφ, dendritické bunky, NK bb extenčná fáza AKI maturácia DC, proliferácia T lymfocytov rozsah ischemického poškodenia renálneho tkaniva v experimente pri deplécii neutrofilných leukocytov makrofágov dendritických buniek spojenou so signifikantným poklesom TNF, IL-6, MCP-1 a RANTES CD4+ a CD8+ lymfocytov spojenou so zníženou tvorbou IFN γ Kinsey, Nephron Exp Nephrol, 109, 2008 (4), 102-107
Tubulárne bunky a zápal aktívna participácia na zápalovej odpovedi sekrécia TNFα, MCP-1, IL-8, IL-6, IL-1β, TGF, RANTES... expresia Toll-like receptorov (TLR2, TLR4) exogénne ligandy (LPS, flagelín) endogénne ligandy (zložky poškodenej ECM heparánsulfát, hyaluronan, HSP, HMGB1...) tvorba cytokínov, akumulácia leukocytov, expresia HLA antigénov propagácia zápalu Akira, Nature Reviews Immunology 4, 499-511
Ischemicko-reperfúzne zmeny u TLR4-/- myší infiltrácie Neu a Mφ produkcie IL-6, MCP-1, IL-1β redukcia apoptózy redukcia tubulárnej atrofie Wu, J Clin Invest, 117, 2007, 2847-2859
Cytokíny Vrodená imunita IL-1 skupina: IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33 TNF skupina: TNF-α, LT-α, CD40L, CD30L, CD27L, Fas ligand TGF-β skupina: TGF, inhibín β, BMP2A, 2B, 4 Získaná imunita Cytokíny: IL-2, 4, 5, 6, 13 Chemokíny α (CXC) skupina: IL-8, NAP-2... Β (CC) skupina: MCP-1, 2, 3, MIP-1, RANTES CXC3CL1 (fractalkine) Hematopoetíny IL-3, 7, 9, EPO, GM-CSF, G-CSF, GH mediátory AKI a poškodenia vzdialených orgánov biomarkery AKI Lee, Clin Nephrol,, 76, 2011 (3), 165-173
Zmeny iných orgánov pri AKI organ crosstalk Ischemické poškodenie obličiek pľúca infiltrácia neutrofilmi, kapilárna permeabilita mediátor IL-6 myokard IL-1β, TNF apoptóza ovplyvniteľná anti-tnf protilátkou mozog vaskulárna permeabilita pečeň aktivita kaspázy-3 v hepatocytoch, TNF a IL-10 Kelly, J Am Soc Nephrol, 2003, 14, s. 1549-1558
Cytokíny ako potenciálne biomarkery IL-18 v moči AKI pri ARDS kardiochirurgické výkony oneskorený nástup funkcie tx obličky IL-6 predikcia mortality AKI pri sepse TNFα asociácia s negatívnou prognózou pacientov s AKI Simmons, Kidney Int, 2004, 65, s. 1357-1365
Reparácia poškodeného tkaniva závažnosť a dĺžka pôsobenia inzultu ochranné molekuly hemoxygenáza reparačné mechanizmy KIM-1 rastové faktory (IGF-1, HGF, BMP-7) kmeňové bunky
Záver patofyziológia AKI je komplexná vzájomne podmienené mechanizmy nové možnosti včasnej diagnostiky nové liečebné stratégie - ovplyvnenie zápalu, apoptózy, oxidačného stresu, vazokonstrikcie, fibrózy