σύγχρονη ουρολογία Urinating man, engraving by Rembrandt van Rijn, 1631 Περιοδική Τριµηνιαία Έκδοση Μάρτιος 2009 www.urology.edu.gr/contemporary-urology >19
editorial Φρ. Σοφράς Dr. Donald F. Gleason died on Dec. 28 in Edina, Minn. He was 88. Οι σηµαντικοί σταθµοί στην εξέλιξη των µελών ΕΠ είναι οι κρίσεις τους από τους οµοίους τους (peers). Το ζητούµενο σε αυτές τις κρίσεις είναι να αναδειχθεί η συνολική προσωπικότητα του υποψηφίου για µια θέση στο Πανεπιστήµιο που σηµαίνει ότι µε κάποιο τρόπο θα πρέπει να αξιολογηθεί το κλινικό, ερευνητικό, διδακτικό και διοικητικό έργο του υποψηφίου. Ιδιαίτερα για τις ανώτερες βαθµίδες ο νόµος απαιτεί ο υποψήφιος να έχει διεθνή αποδοχή. Σε όλες τις περιπτώσεις η δουλειά της τριµελούς εισηγητικής επιτροπής είναι ιδιαίτερα δύσκολη αφού θα πρέπει να σταθµίσει πολλά µετρήσιµα, αλλά και µη, στοιχεία (το κλινικό έργο π.χ.) του υποψηφίου ώστε να παραδώσει στο εκλεκτορικό σώµα µια έκθεση που να αξιολογεί τη συνολική προσωπικότητα του υποψηφίου. Ένα από τα µετρήσιµα στοιχεία είναι ο αριθµός των εργασιών που ο υποψήφιος έχει δηµοσιεύσει αλλά είναι γνωστό ότι όλες οι δηµοσιεύσεις δεν είναι ίδιες. Άλλη βαρύτητα έχει µια δηµοσίευση σ' ένα µικρό περιφερικό περιοδικό και άλλη στο European Urology και η βαρύτητα αυτή αντανακλάται στο Impact Factor. Η ιδέα µέτρησης της βαρύτητας ενός περιοδικού ξεκίνησε από τον Eugene Garfield, βιβλιοθηκονόµο και γλωσσολόγο στο Πανεπιστήµιο της Pennsylvania ο οποίος και τελικά εµπορευµατοποίησε την ιδέα του, δηµιουργώντας το Genetics Citation Index που µετεξελίχθηκε στο Science Citation Index. Η αποδοχή του Impact Factor στην ακαδηµαϊκή κοινότητα είναι αναµφισβήτητα γενικευµένη. Αυτό όµως δεν σηµαίνει ότι το IF είναι τέλειο (ως εργαλείο) και τελευταία έχουν αρχίσει να υπάρχουν άρθρα σε περιοδικά µε υψηλό IF (!) για τη χρησιµότητά του. Σε Editorial του BMJ (IF=9) αναφέρονται απόψεις για αυτό το δείκτη που κυµαίνονται από ένας πίνακας που µόνο ένας βλάκας θα έπαιρνε σοβαρά µέχρι άχρηστο εργαλείο. Ήδη από το 1997 το BMJ δηµοσίευσε ένα άρθρο µε τίτλο "Why the impact factor of journals should not be used for evaluating research"[1] όπου αναλύονται όλες οι ιδιοµορφίες, στρεβλώσεις και προβλήµατα που ανακύπτουν όταν ο IF χρησιµοποιείται για την επιστηµονική ποιότητα ενός άρθρου. Ας µην ξεχνάµε ότι ο είκτης Βαρύτητας είναι ο δείκτης βαρύτητας του περιοδικού και όχι του επιστήµονα που δηµοσιεύει. Ο πρωταρχικός δε σκοπός µιας δηµοσίευσης είναι να φέρει στο φως µια επιστηµονική ανακάλυψη, όχι να ρίξει τα φώτα της δηµοσιότητας στον Επιστήµονα. Το ερώτηµα που παραµένει είναι, αν δεν χρησιµοποιήσουµε αυτό το δείκτη µε τι θα τον αντικαταστήσου- µε; Η-index, y-factor, immediacy index, cited half life? Χωρίς αµφιβολία όλοι αυτοί οι εναλλακτικοί δείκτες έχουν τα δικά τους προβλήµατα και σε τελική ανάλυση µια κρίση πάντα θα έχει και το στοιχείο της υποκει- µενικότητας του κριτή. Σαφώς και δεν νοείται, όσο καλός κλινικός κι αν είναι κάποιος, να µπορεί να εκλεγεί ως µέλος ΕΠ ενός Πανεπιστηµίου χωρίς ένα minimum εργασιών σε περιοδικά που αναφέρονται στο ISI και η επιστηµονική του δουλειά να έχει αναφερθεί και από άλλους επιστήµονες του χώρου του. Όµως, και κατά τη ρύση (που αποδίδεται στον Einstein) not everything that can be counted counts, and not everything that counts can be counted ίσως πρέπει να βρούµε κάτι καλύτερο για την αξιολόγηση της ποιότητας της έρευνας. Μέχρι τότε θα πρέπει να δεχτούµε ότι το υψηλό IF ενός περιοδικού σηµαίνει και δυσκολότερη κρίση και εποµένως καλύτερη ερευνητική ποιότητα. 1. http://www.bmj.com/cgi/content/full/314/7079/497 συνεργάτες ταυτότητα Μ. Μελέκος Καθ. Ουρολογίας Πανεπιστηµίου Θεσσαλίας. Μητρόπουλος Αν. Καθ. Ουρολογίας Πανεπιστηµίου Αθηνών Γ. Αλιβιζάτος Αν. Καθ. Ουρολογίας Πανεπιστηµίου Αθηνών Γ. Μουτζούρης Επικ. Καθ. Ουρολογίας Πανεπιστηµίου Θεσσαλίας. Xατζηχρίστου Καθ. Ουρολογίας Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης Σ. Γιαννακόπουλος Λέκτορας Ουρολογίας Πανεπιστηµίου Θράκης Κ. Χατζηµουρατίδης Επικ. Καθ. Ουρολογίας Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης Σ. Γιαρµενίτης Επικ. Καθ. Ακτινοδιαγνωστικής Πανεπιστηµίου Κρήτης Ιδιοκτησία Pavlopoulou Group Ι. Παυλοπούλου & ΣΙΑ ΟΕ Εκδότης - ιευθυντής Ι. Παυλοπούλου Art Department Χρυσίνη Χατζηιωάννογλου Εκτύπωση Εκδόσεις Media Press Επικοινωνία Παναγιώτου 63, 156 69 Παπάγου, Τηλ.: 210 6516914, Fax.: 210 6535998, info@pavlopouloug.com www.pavlopouloug.com
περιεχόµενα ΜΑΡΤΙΟΣ 2009 16 22 08 24 42 editorial best of the best 03 Journal of Urology 08 BJU International 10 European Urology 12 Sexual Dysfunction 14 short news Ριζική νεφρεκτοµή µε ή χωρίς λεµφαδενεκτοµή. Τελικά αποτελέσµατα της µελέτης EORTC 30881 (φάση 3).// Radical Nephrectomy with and without Lymph-Node Dissection: Final Results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Randomized Phase 3 Trial 30881. Ενδοκυστικές ενέσεις της αλλαντικής τοξίνης (Botulinum A Toxin) σε ασθενείς µε το σύνδροµο επώδυνης κύστης: 1-έτος παρακολούθησης. // Botulinum A Toxin Intravesical Injection in Patients With Painful Bladder Syndrome: 1-Year Followup. 16 Η επίδραση της χορήγησης αντιβιοτικών σε ασυµπτωµατικούς άνδρες µε αυξηµένο ειδικό προστατικό αντιγόνο. // Effectiveness of antibiotics given to asymptomatic men for an increased prostate specific antigen. Κλινική χρησιµότητα του PCA3 στα ούρα σε Ευρωπαίους άνδρες που προγραµµατίζονται για επαναληπτική βιοψία. // Clinical utility of the PCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy. 18 Οι ενδοκυστικές ενέσεις της αλλαντικής τοξίνης (botulinum toxin A) ίσως ωφελούν τους ασθενείς µε ακτινική κυστίτιδα και χηµική κυστίτιδα.// Bladder botulinum toxin A injection can benefit patients with radiation and chemical cystitis. 20 Η αρχιτεκτονική του όγκου είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας στην έκβαση µετά από νεφροουρητηρεκτοµή. Μια πολυκεντρική ανάλυση 1363 ασθενών. // Tumour architecture is an independent predictor of outcomes after nephroureterectomy: a multiinstitutional analysis of 1363 patients. 21 N ανασκοπήσεις 01//H χορήγηση τεστοστερόνης προκαλεί καρκίνο του προστάτη; 24 02//Βασική επιδηµιολογική µεθοδολογία και στατιστική αξιολόγηση έρευνας. Μέρος Γ' 30 Στοκχόλµη 34 ebm guidelines 38 βιβλιοανασκόπηση «Ο δρόµος για την αναγέννηση του ελληνικού πανεπιστηµίου» 40 internet 42
06-07 best of the best 01. Journal of Urology 08-09 02. BJU International 10-11 03. European Urology 12-13 04. Sexual Dysfunction 14-15 08-15
08-09 best of the best 01. Journal of Urology. Μητρόπουλος Active surveillance of renal masses in elderly patients. Abouassaly R, Lane BR, Novick AC. J Urol. 2008 Aug;180(2):505-8 Το παραπάνω άρθρο από την Cleveland Clinic, κέντρο µε µακρόχρονη εµπειρία αλλά και πρωτοποριακή έρευνα στον καρκίνο του νεφρού δηµοσιεύθηκε τον Αυγουστο 2008. υστυχώς, ο επικεφαλής του κέντρου και ένας εκ των συγγραφέων του άρθρου (Andrew Novick) απεβίωσε τον Οκτώβριο. Η δηµοσίευση αυτή ας θεωρηθεί και σαν απότιση φόρου τιµής στον πρωτοπόρο αυτό χειρουργό στον οποίο θα πρέπει να αναγνωρισθεί, µεταξύ άλλων, και η ιδιαίτερη προσφορά του στον τοµέα της χειρουργικής του νεφρού. Dr. Andrew Novick Cleveland Clinic Στο άρθρο παρουσιάζεται η εµπειρία του κέντρου από την παρακολούθηση µιάς σειράς ασθενών τρίτης ηλικίας στους οποίους είχε διαγνωσθεί τυχαία όγκος του νεφρικού παρεγχύµατος. Το σκεπτικό γιά την πραγµατοποίηση της µελέτης ήταν ότι η χειρουργική επέµβαση (ακόµη και η εφαρµογή κάποιας ελάχιστα επεµβατικής τεχνικής) θα µπορούσε να είναι επικίνδυνη γιά την συγκεκριµένη οµάδα ασθενών που κατά κανόνα έχει σηµαντική συνοδό νοσηρότητα. Η έννοια της ενεργητικής παρακολούθησης (active surveillance) διαφέρει εκείνης της παθητικής στο ότι διατηρείται η δυνατότητα λήψης απόφασης γιά θεραπευτική παρέµβαση αν αυτό απαιτηθεί στην πορεία της νόσου. Στόχος της µελέτης ήταν επίσης η διερεύνηση ύπαρξης παρα- µέτρων χρήσιµων γιά την πρόγνωση της εξέλιξης της νόσου. Στο συγκεκριµένο κέντρο αντιµετωπίσθηκαν µέσα σε 7 χρόνια 997 ασθενείς µεγαλύτεροι των 75 ετών µε ύποπτη κακοήθειας µάζα νεφρού, εκ των οποίων 110 ετέθησαν, τουλάχιστον αρχικά, σε συστηµατική παρακολούθηση. Από την µελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς µε µεταστατική νόσο, καρκινώµατα της αποχετευτικής µοίρας και κυστικά µορφώµατα (εξαιρουµένων των κατά Bosniak IV). H ηλικία των ασθενών κυµάνθηκε από 76-95 έτη (διάµεση 81 έτη) και ο δείκτης Charlson (προτυποποιηµένος δείκτης συνοδού νοσηρότητας) από 0-7 (διάµεση 2), ενώ το 38% είχε κάποιο βαθµό νεφρικής ανεπάρκειας (διάµεση τιµής κρεατινίνης 1.8 mg/dl). Στο 91% των περιπτώσεων ο όγκος (-οι) ανακαλύφθηκαν τυχαία, στο 6% είχε αντιµετωπισθεί όγκος νεφρού στο παρελθόν, το 8% είχε µονήρη νεφρό και στο 20% οι όγκοι ήταν πολλαπλοί. Στο 96% η
best of the best// 01. Journal of Urology µάζα ήταν συµπαγής και το µέγεθός της κυµαίνετο από 0,9-11,2 cm (διάµεση 2,5 cm). Bιοψία της µάζας έγινε µόνο στο 5%. Η παρακολούθηση έγινε µε αξονική τοµογραφία ανά 6µηνο, ενώ στην περίπτωση που η µάζα παρέµενε σταθερή γιά τουλάχιστον 2 έτη γινόταν σε ετήσια βάση. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 1-90 µήνες (διάµεση 24 µήνες). Η στατιστική ανάλυση αφορούσε την σύγκριση των χαρακτηριστικών των ασθενών στους οποίους η µάζα παρέµεινε σταθερή σε σχέση µε εκείνους στους οποίους είχε αυξητική τάση, αλλά και µεταξύ εκείνων που ζούσαν ή είχαν πεθάνει µε την ολοκλήρωση της µελέτης. Η µάζα αυξήθηκε από 0-3,26 cm ανά έτος (µέση και διάµεση τιµή αντιστοίχως: 0,26 cm και 0,08 cm ανά έτος). Αύξηση παρατηρήθηκε, ακτινολογικά, στο 57% των περιπτώσεων στις οποίες η µέση και διάµεση τιµή ετήσιας αύξησης ήταν, αντίστοιχα, 0,56 cm και 0,31 cm. Τα δηµογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών στους οποίους η µάζα παρέµεινε σταθερή δεν διέφεραν εκείνων στους οποίους αυξήθηκε. Το αρχικό µέγεθος της µάζας δεν είχε σχέση µε τον ρυθµό της τυχόν περαιτέρω αύξησης. Ενδιαφέρον ήταν το γεγονός ότι ο ρυθµός αύξησης ήταν µεγαλύτερος στους καπνιστές (0,47 cm έναντι 0,22 cm µε σχετικά στοιχεία διαθέσιµα γιά το 47% των ασθενών). Στην πορεία της παρακολούθησης υπήρξε θεραπευτική παρέµβαση σε 4 ασθενείς (4%): λαπαροσκοπική νεφρεκτοµή σε 2 (βιοψία: νεφροκυτταρικό θηλώδες καρκίνωµα και ογκοκύτωµα αντίστοιχα) και κρυοπηξία σε 2 (διεγχειρητική βιοψία: διαυγοκυτταρικό αδενοκαρκίνωµα και κυτταρική ατυπία, αντίστοιχα). Στο τέλος της συγκεκρι- µένης περιόδου είχε πεθάνει το 31% των ασθενών µε αιτία θανάτου µη συνδεόµενη µε την µάζα του νεφρού, γεγονός που είχε σαν αποτέλεσµα 100% επιβίωση σχετιζόµενη µε την νόσο. Η συνολική επιβίωση δεν διέφερε, στατιστικά, µεταξύ της οµάδας µε σταθερή και εξελίξιµη νόσο. την επιβίωση. Το πλεονέκτηµα της µελέτης έγκειται στο ότι γιά πρώτη φορά υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία γιά την συνοδό νοσηρότητα και µάλιστα ποσοτικοποιηµένα (Charlson index). Ενδιαφέρον είναι και το γεγονός ότι η µέση τιµή αύξησης (0,26 cm) ήταν παρόµοια εκείνης (0,28 cm) που υπολογίσθηκε σε µετα-ανάλυση 234 περιπτώσεων άλλων µικρότερων µελετών ενώ σχετικά υψηλό είναι και το ποσοστό των περιπτώσεων που η µάζα παραµένει αναλλοίωτη. Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν σαν µειονέκτηµα της µελέτης το γεγονός ότι δεν υπήρχε βιοψία της µάζας που πιθανόν να επηρρέαζε την απόφαση γιά παρακολούθηση όπως επίσης το ότι δεν υπήρχε συγκριτική οµάδα ελέγχου. Η ενεργητική παρακολούθηση φαίνεται ότι αποτελεί επιλογή, τουλάχιστον γιά επιλεγµένους ασθενείς µεγαλύτερης ηλικίας, στους οποίους µάλιστα η θεραπευτική παρέµβαση ενέχει σηµαντικό βαθµό επικινδυνότητας λόγω της συνοδού νοσηρότητας. Αποτελεί επίσης παράδειγµα γιά το πως η σύγχρονη ιατρική όταν βασίζεται στις αρχές της EBM (Evidence Based Medicine) µπορεί να ακολουθεί, επιβεβαιώνοντας, τις Ιπποκράτειες αρχές, µε πρωταρχική εκείνη του ωφελέειν και µη βλάπτειν. Στην ηλικία των 81 ετών το µέσο αναµενόµενο προσδόκιµο επιβίωσης είναι λιγότερο από 10 χρόνια, γεγονός που καθιστά απίθανο ένας µικρών διαστάσεων όγκος νεφρού να επηρρεάσει αρνητικά
10-11 best of the best 02. BJU International Γ. Μουτζούρης The efficacy and safety of degarelix: a 12- month, comparative, randomized, openlabel, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer L. Klotz, L. Boccon-Gibod, N.D. Shore, C. Andreou, B-E. Persson, P. Cantor, J-K. Jensen, T.K.Olesen and F. Schreder BJU International 2008;102:1531-1538 Study Type-Therapy (RCT) Level of Evidence 1b τις σηµαντικότερες µελέτες που δηµοσιεύθηκαν στο Μιααπό BJU International του τελευταίου τριµήνου του 2008 είναι η πολυκεντρική, συγκριτική, τυχαιοποιηµένη µελέτη φάσης ΙΙΙ που αναφέρεται στη δραστικότητα και στην ασφάλεια χορήγησης του degarelix, ενός νέου GnRH ανταγωνιστή (blocker) σε ασθενείς µε καρκίνο του προστάτη. Σκοπός της µελέτης είναι να εκτιµηθεί αν η χορήγηση του degarelix µπορεί να διατηρήσει για ένα χρόνο την τεστοστερόνη του πλάσµατος σε επίπεδα ευνουχισµού (< 0,5 ng/ml) σε σύγκριση µε το GnRH αγωνιστή Leuprolide. Οι GnRH ανταγωνιστές αποτελούν µία νέα οµάδα φαρµάκων, που άµεσα δεσµεύουν τους υποδοχείς GnRH µε αποτέλεσµα ταχεία πτώση της τεστοστερόνης του πλάσµατος. Σε αντίθεση η χορήγηση των GnRH αγωνιστών προκαλεί προσωρινή αύξηση της τεστοστερόνης του πλάσµατος µε αποτέλεσµα επιδείνωση της κλινικής συµπτω- µατολογίας, και για την αποφυγή του φαινοµένου αυτού είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση αντιανδρογόνου. Πολλοί GnRH ανταγωνιστές έχουν δοκιµασθεί σε κλινικές µελέτες αντιµετώπισης του καρκίνου του προστάτη χωρίς όµως επί του παρόντος να χρησιµοποιούνται στη καθηµερινή κλινική πράξη. Oι κυριότεροι λόγοι της µη κλινικής εφαρµογής είναι ότι προκαλούν αλλεργικές αντιδράσεις λόγω έκλυσης ισταµίνης, και ότι η δραστικότητά τους δεν διατηρείται µακρόχρονα. Το abarelix, το οποίο έχει δοκιµασθεί και σε µελέτες φάσης ΙΙΙ µπορούσε να διατηρήσει επίπεδα ευνουχισµού (τεστοστερόνη < 0,5 ng/ml) µόνο στο 62-71% των περιπτώσεων, µετά από ένα έτος χορήγησης. Από το µηχανισµό δράσης τους οι GnRH ανταγωνιστές είναι ιδιαίτερα ενδιαφέροντες σε καταστάσεις όπου χρειαζόµαστε άµεση πτώση της τεστοστερόνης (π.χ. επαπειλούµενη παραπληγία, αποφρακτική ουροπάθεια κλπ). Αυτό δεν µπορούµε να το επιτύχουµε µε τα GnRH ανάλογα αλλά µόνο µε την υποκάψια ορχεκτοµή. Κάθε νέος GnRH ανταγωνιστής µε δυνατότητες εφαρµογής στη κλινική πράξη παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Οι ερευνητές της πολυκεντρικής αυτής µελέτης τυχαιοποίησαν 610 ασθενείς µε καρκίνο του προστάτη (πρόοδος µετά ριζική θεραπεία, τοπικά προχωρηµένος και µεταστατικός καρκίνος του προστάτη) διάµεσης ηλικίας 72 έτη, µε διάµεση τεστοστερόνη 3,93 ng/ml, διάµεσο PSA 19 ng/ml σε τρεις οµάδες θεραπείας. Η πρώτη οµάδα έλαβε αρχική δόση 240 mg degarelix υποδορίως και συνέχισε µε 80 mg µηνιαίως για ένα χρόνο, η δεύτερη οµάδα την ίδια δόση έναρξης και συνέχισε µε 160 mg µηνιαίως και η τρίτη οµάδα έλαβε ενδο- µυικά Leuprolide 7,5 mg µηνιαίως (διπλάσια δόση από αυτή που χρησιµοποιείται στην Ευρώπη). Η διάρκεια θεραπείας ήταν ένα έτος. Στην οµάδα της Leuprolide γινόταν προσθήκη αντιανδρογόνου κατά τη κρίση του θεράποντος Ο πρωτεύον τελικός στόχος της µελέτης ήταν η καταστολή της τεστοστερόνης του πλάσµατος σε επίπεδα ευνουχισµού (< 0,5 ng/ml) σε όλες τις µηνιαίες µετρήσεις από την 28η ηµέρα έως την 364η καθορίζοντας έτσι την ανταπόκριση στη
best of the best// 02. BJU International θεραπεία. Αυτό επιτεύχθηκε στο 97,2%, 98,3% και στο 96,4% στις οµάδες αντίστοιχα.(μη στατιστική σηµαντική διαφορά). Επίπεδα τεστοστερόνης <0,5 ng/ml την 3η ηµέρα µετά την έναρξη της θεραπείας διαπιστώθηκαν στο 96,1% και 95,5% στις δύο οµάδες του degarelix και σε κανένα ασθενή της οµάδας της Leuprolide. Τα διάµεσα επίπεδα του PSA την 14η και 28η ηµέρα ήταν σηµαντικά χαµηλότερα στις οµάδες του degarelix από την οµάδα της Leuprolide (P<0.001). Οι ορµονικές ανεπιθύµητες ενέργειες ήταν παρόµοιες και στις τρεις οµάδες και ανάλογες µε τις γνωστές του ανδρογονικού αποκλεισµού. Η υποδόρια χορήγηση του degarelix σχετίστηκε µε υψηλότερο ποσοστό δερ- µατικών αντιδράσεων στο σηµείο της ένεσης από την ενδοµυική χορήγηση Leuprolide (40% vs <1% αντίστοιχα). ιαφορές επίσης παρατηρήθηκαν στις ουρολοιµώξεις (3% vs 9%, p<0.01), στις αρθραλγίες ( 4% vs 9%, p<0.05) και στα φρίκια (4% ως 0%,Π < 0.01). εν παρατηρήθηκαν συστη- µατικές αλλεργικές αντιδράσεις µε τη χορήγηση του degarelix. Συµπερασµατικά το degarelix δεν είναι κατώτερο της Leuprolide στη διατήρηση της τεστοστερόνης σε επίπεδα ευνουχισµού κατά τη διάρκεια της θεραπείας ενός έτους. Προκαλεί ταχύτερη καταστολή της τεστοστερόνης και του PSA από τη Leuprolide. Η ταχεία δράση του παρέχει ασφαλώς πλεονεκτήµατα σε περιπτώσεις που χρειαζόµαστε άµεση πτώση των επιπέδων τεστοστερόνης του πλάσµατος. Φαίνεται να έχει σαφή πλεονεκτήµατα στις περιπτώσεις που χρειαζόµαστε εισαγωγική ορµονοθεραπεία ή όταν επιλέγουµε διακοπτόµενο ανδρογονικό αποκλεισµό και ασφαλώς δεν χρειάζεται να χορηγούνται αντιανδρογόνα για την πρόληψη της πιθανής επιδείνωσης της συµπτωµατολογίας από την προσωρινή αύξηση της τεστοστερόνη που προκαλούν τα ανάλογα.
12-13 best of the best 03. European Urology Σ. Γιαννακόπουλος Long-term rates of undetectable PSA with initial observation and delayed salvage radiotherapy after radical prostatectomy. Stacy Loeb, Kimberly A. Roehl, Davis P. Viprakasit, William J. Catalona European Urology 2008; 54: 88-96 Παρά τη διάγνωση του προστατικού καρκίνου σε πρωι- µότερα στάδια, χάρη στην ευρεία χρήση του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA), µια σηµαντική µερίδα ασθενών που υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτοµή εµφανίζει δυσµενείς προγνωστικούς παθολογοανατο- µικούς παράγοντες (θετικά χειρουργικά όρια, εξωκαψική επέκταση ή διήθηση των σπερµατοδόχων κύστεων). Η ιδανική µετεγχειρητική αντιµετώπιση αυτών των ασθενών εξακολουθεί να αποτελεί αντικείµενο συζήτησης, µε δεδοµένο βέβαια ότι η παρουσία των δυσµενών παθολογοανατοµικών παραγόντων σηµατοδοτεί για µεγάλο ποσοστό αυτών των ασθενών κακή πρόγνωση. Τυχαιοποιηµένες µελέτες έχουν δείξει βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης χωρίς βιοχηµική υποτροπή για αυτήν την κατηγορία ασθενών, µε τη χρήση άµεσης επικουρικής ακτινοβολίας [1]. Ωστόσο, πολύ λιγότερα είναι γνωστά για τα πλεονεκτήµατα και µειονεκτήµατα της τακτικής που περιλαµβάνει, αρχικά παρακολούθηση των ασθενών και στη συνέχεια ακτινοβολία διάσωσης µετά τη βιοχηµική υποτροπή. Το άρθρο που επέλεξα για το τρίτο τρίµηνο του 2008, είναι µια µελέτη που εξετάζει τα αποτελέσµατα της δεύτερης αυτής τακτικής (παρακολούθηση/ακτινοβολία διάσωσης), σε ασθενείς µε δυσµενείς παθολογοανατοµικούς παράγοντες από µια µεγάλη σειρά ριζικών προστατεκτοµών ενός χειρουργού, του γνωστού σε όλους µας W. J. Catalona. Μεταξύ 1983 και 2005 >4000 ασθενείς υποβλήθηκαν σε ριζική προστατεκτοµή από τον W.J. Catalona. Από αυτούς 1060 παρουσίασαν στο παρασκεύασµα της ριζικής προστατεκτοµής θετικά χειρουργικά όρια (ΘΧΟ)/εξωκαψική επέκταση (ΕΚΕ) ή διήθηση των σπερ- µατοδόχων κύστεων ( ΣΚ) ή όλα τα προηγούµενα. Από τους 1060 οι 859 µπήκαν σε πρόγραµµα παρακολούθησης που περιελάµβανε µέτρηση του PSA ανά 6µηνο και δακτυλική εξέταση ανά έτος. Για αυτή την οµάδα (859), υπολογίστηκαν τα ποσοστά ασθενών χωρίς βιοχηµική υποτροπή στα 7 έτη (biochemical progressionfree survival, PFS), η ειδική της νόσου επιβίωση (cancerspecific survival, CSS) και η συνολική επιβίωση (overall survival, OS), σε συνάρτηση µε τις παθολογοανατοµικές παραµέτρους χρησιµοποιώντας τη µέθοδο Kaplan- Meier. Σε αυτή την οµάδα των 859 ασθενών χρησιµοποιήθηκε ακτινοβολία διάσωσης (Α ) µε µέση δόση 6300Gy, για όσους ασθενείς εµφάνισαν στην πορεία τιµές PSA 0,2ng/ml. Για αυτούς που έλαβαν Α, υπολογίστηκε το ποσοστό ασθενών που διατήρησαν µη ανιχνεύσιµα (undetectable) επίπεδα PSA, για 5 έτη µετά την ακτινοβολία. Στη συνέχεια, µε τη χρήση µαθη- µατικού τύπου, υπολογίστηκε το συνολικό ποσοστό ασθενών που διατήρησε µη ανιχνεύσιµα επίπεδα PSA σε µακροχρόνια βάση µε την τακτική «παρακολούθηση/α», αθροίζοντας το ποσοστό αυτών µε µη ανιχνεύσιµο PSA (χωρίς βιοχηµική υποτροπή) κατά τη φάση της παρακολούθησης και το ποσοστό αυτών που διατήρησαν µη ανιχνεύσιµα επίπεδα PSA µετά την Α. Επειδή ορισµένοι ασθενείς έλαβαν στη διάρκεια της τακτικής «παρακολούθηση/α» και ορµονική θεραπεία, η ίδια ανάλυση έγινε για µια υποοµάδα 716 ασθενών (από τους 859), που δεν έλαβαν καµία ορµονική θεραπεία. Κατά την εκτέλεση της ριζικής προστατεκτοµής η µέση ηλικία ήταν 62 έτη και το 94% ήταν λευκοί. Η διάµεση τιµή για το PSA ήταν 6,6ng/ml και το 97% είχε κλινικό στάδιο T1c ή Τ2. Στη διάρκεια της αρχικής παρακολούθησης µετά την επέµβαση, τα ποσοστά PFS στα 7 έτη, CSS και OS ήταν 62%, 98% και 93% αντίστοιχα για τους ασθενείς µε ΘΧΟ/ΕΚΕ και για διάµεση τιµή followup 66 µήνες (0-233 µήνες). Τα αντίστοιχα ποσοστά για τους ασθενείς µε ΣΚ ήταν 32%, 87% και 75%, µε διά- µεση τιµή follow-up 71 µήνες (0-213 µήνες).
best of the best// 03. European Urology Από τους 859 ασθενείς υποβλήθηκαν σε Α οι 192. Η διάµεση τιµή PSA κατά τη χρονική στιγµή της ακτινοβολίας ήταν 0,7 ng/ml (0,2-13,6ng/ml). Από αυτούς µε ΘΧΟ/ΕΚΕ το 56% διατήρησε µη ανιχνεύσι- µα επίπεδα PSA στα επόµενα 5 έτη, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό για αυτούς µε ΣΚ ήταν 26%. Από αυτούς που υποβλήθηκαν σε Α µε τιµές PSA<1ng/ml, το 58% διατήρησε µη ανιχνεύσιµα επίπεδα PSA στην 5ετία έναντι 29% αυτών που υποβλήθηκαν σε Α µε τιµές PSA>1ng/ml. Το συνολικό ποσοστό ασθενών σε αυτή την οµάδα των 859 µε µη ανιχνεύσιµα επίπεδα PSA, υπολογίστηκε αθροίζοντας το ποσοστό αυτών που παρέµειναν χωρίς βιοχηµική υποτροπή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης και το ποσοστό αυτών που αντιµετωπίστηκαν επιτυχώς µε την Α. Το συνολικό ποσοστό ασθενών ελεύθερων βιοχηµικής υποτροπής σε µακροχρόνια βάση, ήταν 83% για αυτούς µε ΘΧΟ/ΕΚΕ και 50% για αυτούς µε ΣΚ. Για την υποοµάδα των 716 ασθενών που δεν έλαβαν σε καµία χρονική στιγµή ανδρογονικό αποκλεισµό, τα ποσοστά ασθενών χωρίς βιοχηµική υποτροπή ήταν 91,3% και 75,4% για αυτούς µε ΘΧΟ/ΕΚΕ και ΣΚ αντίστοιχα. Παρά την ύπαρξη τριών πολυκεντρικών, τυχαιοποιη- µένων µελετών φάσης ΙΙΙ, που υποστηρίζουν τη χρήση της άµεση επικουρικής ακτινοβολίας σε ασθενείς µε δυσµενείς παθολογοανατοµικούς παράγοντες στο παρασκεύασµα της ριζικής προστατεκτοµής [1-3], δεν πρέπει κανείς να παραγνωρίζει το γεγονός, ότι για κάποιους ασθενείς αυτή η τακτική αποτελεί υπερθεραπεία, καθότι δεν θα υποτροπιάσουν ποτέ. Επιπρόσθετα το ποσοστό παρενεργειών από την ακτινοβολία (επιδείνωση ακράτειας ή de novo ακράτεια, στυτική δυσλειτουργία, στενώµατα ουρήθρας, ορθική βλάβη) είναι αξιόλογο και µπορεί να «καταστρέψει» το άριστο (από άποψη ποιότητας ζωής) µετεγχειρητικό αποτέλεσµα, µιας άψογα εκτελεσµένης ριζικής προστατεκτοµής µε ή χωρίς διατήρηση των αγγειονευρωδών δεµατίων. Στη µελέτη του Southwest Oncology Group (SWOG), για παράδειγµα, το ποσοστό παρενεργειών µετά την άµεση επικουρική ακτινοβολία ανήλθε στο 28,8% [2]. Η παρούσα µελέτη δίνει σαφώς επιπρόσθετα επιχειρήµατα υπέρ της επιλογής για αρχική παρακολούθηση αυτών των ασθενών και χρήση της Α µόνο όταν στην πορεία απαιτηθεί. Η µελέτη παρουσιάζει κάποια αδύναµα σηµεία που αφαιρούν µέρος της αξιοπιστίας της, όπως απουσία τυχαιοποίησης, χρήση ορµονικής θεραπείας σε κάποιους ασθενείς, µη επιβεβαιωµένη ακρίβεια του µαθηµατικού τύπου για τον υπολογισµό του ποσοστού ασθενών χωρίς υποτροπή, απουσία κεντρικής παθολογοανατοµικής εξέτασης των παρασκευασµάτων και ελλιπή δεδοµένα για την Α κυρίως από την άποψη των παρενεργειών. Ωστόσο, τα συµπεράσµατα (άµεσα και έµµεσα) που προκύπτουν από τη µελέτη είναι ενδιαφέροντα και κατά την άποψή µου, κάποια από αυτά, ιδιαίτερα χρήσιµα για την κλινική µας πράξη: 1. Επιβεβαιώνεται ότι γενικώς η πρόγνωση των ασθενών µε ΣΚ είναι χειρότερη αυτών µε ΘΧΟ/ΕΚΕ ανεξαρτήτως θεραπείας. 2. Τα ποσοστά ασθενών χωρίς βιοχηµική υποτροπή είναι καλύτερα, όταν η Α χορηγείται πριν οι τιµές PSA ξεπεράσουν το 1ng/ml 3. Το ποσοστό 83% των ασθενών µε µη ανιχνεύσιµο PSA σε µακροχρόνια βάση για αυτούς µε ΘΧΟ/ΕΚΕ, κάνει την αρχική παρακολούθηση ακολουθούµενη από Α, εφόσον χρειαστεί, µια εξαιρετική στρατηγική για αυτή την κατηγορία ασθενών. Το αντίστοιχο ποσοστό 50% για αυτούς µε ΣΚ κρίνεται ικανοποιητικό, µε δεδοµένη την κακή γενικώς πρόγνωση που έχουν αυτοί οι ασθενείς. 4. Ο τελικός «νικητής» ανάµεσα στη χρήση άµεσης επικουρικής ακτινοβολίας ή ακτινοβολίας διάσωσης, ως καλύτερη τακτική για ασθενείς µε δυσµενείς παθολογοανατοµικές παραµέτρους µετά τη ριζική προστατεκτοµή, θα αναδειχτεί µόνο µέσα από προοπτικές τυχαιοποιηµένες µελέτες, που ευελπιστούµε να δούµε στο µέλλον. Βιβλιογραφία 1. Bolla et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomized controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366: 572 2. Thompson Jr IM et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2006; 296: 2329 3. Wiegel T et al. Phase III results of adjuvant radiotherapy versus wait and see in patients with pt2 prostate cancer following radical prostatectomy. J Clin Oncol Suppl 2005; 23: 4513
14-15 best of the best 04. Sexual Dysfunction Κ. Χατζηµουρατίδης. Χατζηχρίστου How Much Physical Activity Is Needed To Maintain Erectile Function? Results of the Androx Vienna Municipality Study Kratzik CW, Lackner JE, Märk I, Rücklinger E, Schmidbauer J, Lunglmayr G, Schatzl G. Eur Urol 2009, 55:509-517 Η στυτική δυσλειτουργία (Σ ) είναι µια από τις συχνότερες σεξουαλικές δυσλειτουργίες στον άντρα (η άλλη είναι η πρόωρη εκσπερµάτιση). Οι παράγοντες κινδύνου εµφάνισης της Σ είναι σήµερα γνωστοί. Η υπέρταση, ο διαβήτης, η υπερλιπιδαιµίες, το κάπνισµα, η παχυσαρκία, η κατάθλιψη αποτελούν µερικούς από τους συχνότερους παράγοντες κινδύνου. Παρά το γεγονός αυτό ελάχιστες µελέτες στη διεθνή βιβλιογραφία αναφέρονται σε έναν από τους σηµαντικότερους τοµείς στην ιατρική: την πρόληψη! Έτσι είναι πραγµατικά ελάχιστες οι µελέτες που αναφέρονται στην τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου εµφάνισης Σ ή ακόµα και στην τροποποίηση των παραγόντων αυτών µετά την εµφάνιση Σ [1,2]. Ας µην ξεχνάµε ότι ασθενείς µε Σ που ανταποκρίνονται στη θεραπευτική χορήγηση ενός αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 αρχικά, µπορεί αργότερα να χρειάζονται αύξηση δόσης ή ακόµα και να µην ανταποκρίνονται καθόλου όταν η αρτηριακή παροχή στα σηραγγώδη σώµατα µειωθεί ή αυξηθεί η φλεβική διαφυγή διότι δεν αντιµετωπίστηκαν έστω και εκ των υστέρων οι παράγοντες κινδύνου. Η φυσική δραστηριότητα είναι ίσως το σηµαντικότερο προληπτικό µέτρο καθώς έχει ευεργετικές συνέπειες στους περισσότερους από τους παράγοντες κινδύνου εµφάνισης Σ. Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν µελέτες που δείχνουν ότι η φυσική δραστηριότητα µπορεί να εµποδίσει τη Σ ιδιαίτερα στις µεγαλύτερες ηλικίες, το ερώτηµα είναι η ποσοτικοποίηση της. Χρειαζόµαστε ιδιαίτερη σωµατική άσκηση (πρωταθλητισµό!) ή αρκεί και το απλό περπάτηµα; Η παρούσα µελέτη ασχολείται µε αυτό ακριβώς το πρόβληµα. Το υλικό της µελέτης αποτέλεσαν άντρες 45-60 ετών, υγιείς εθελοντές στη Βιέννη [3]. Η στυτική λειτουργία αξιολογήθηκε µε το ιεθνή είκτη Στυτικής Λειτουργίας (IIEF-5). Η φυσική δραστηριότητα αξιολογήθηκε µε τη βαθµολογία Paffenbarger [4,5]. Η βαθµολογία αυτή µετράει τη φυσική δραστηριότητα σε kilojoules ανά εβδοµάδα (4,2 kj = 1 kcal) υπολογίζοντας διάφορες παραµέτρους όπως την απόσταση που διανύθηκε µε περπάτηµα (km/ηµέρα), τον αριθµό των πατωµάτων που ανέβηκε, τα σπορ ή τις άλλες φυσικές δραστηριότητες. Επιπρόσθετα αναλύθηκε η ένταση κάθε δραστηριότητας µε βασικό µεταβολικό ρυθµό (MET). Έτσι όλες οι δραστηριότητες αθροίστηκαν και κατηγοριοποιήθηκαν στις εξής οµάδες: <500, 500-999, 1.000-1.999, 2.000-2.999, 3.000-3.999 και >4.000 kcal/εβδοµάδα. Επιπρόσθετα αναλύθηκε το ορµονικό προφίλ κάθε άντρα (τεστοστερόνη, SHBG, FSH, LH, προλακτίνη). Η τελική ανάλυση περιέλαβε δεδοµένα από 674 άντρες. Τα αποτελέσµατα ήταν οµολογουµένως εντυπωσιακά. Η βαθµολογία IIEF-5 αυξάνει όσο η βαθµολογία Paffenbarger αυξάνει, µε όριο τις 4.000 kcal/εβδοµάδα (εικόνες 1 και 2). Με άλλα λόγια, η αύξηση της φυσικής δραστηριότητας βελτιώνει τη στυτική λειτουργία αλλά έχει ένα όριο. Όταν η κατανάλωση ενέργειας υπερβαίνει τις 4000 kcal/εβδοµάδα, δεν παρατηρείται περαιτέρω βελτίωση. Η περαιτέρω ανάλυση έδειξε σηµαντική µείωση του κινδύνου εµφάνισης σοβαρής Σ (IIEF-5 < 8) όταν η βαθµολογία Paffenbarger score ήταν πάνω από τις 3.000 kcal/εβδοµάδα. εν υπήρχαν άντρες µε βαθµολογία Paffenbarger πάνω από τις 4.000 kcal/εβδοµάδα και σοβαρού βαθµού Σ. Είναι επίσης αξιοσηµείωτο ότι δεν παρατηρήθηκαν µεταβολές στο ορµονικό προφίλ που να δικαιολογούν τα αποτελέσµατα αυτά.
best of the best// 04. Sexual Dysfunction Τα αποτελέσµατα της µελέτης αυτής δείχνουν ότι ακόµα και φυσική δραστηριότητα που συνοδεύεται από ενεργειακή κατανάλωση 1.000 kcal/εβδοµάδα µειώνει σηµαντικά τον κίνδυνο Σ. Αυτό πρακτικά µεταφράζεται σε άσκηση που περιλαµβάνει ποδηλασία για 6,4 km σε 15 λεπτά της ώρας, χορός για 30 λεπτά, τζόκινγκ για 2,4 km σε 15 λεπτά ή κηπουρική για 30-45 λεπτά της ώρας [6]. Και όλα αυτά µέσα σε µία ολόκληρη εβδοµάδα. Η ιδιαίτερα έντονη σωµατική δραστηριότητα βελτιώνει τη στυτική λειτουργία περαιτέρω, έχοντας όµως ένα όριο: τις 4.000 kcal/εβδοµάδα. Από εκεί και πέρα δεν φαίνεται να υπάρχει σηµαντική περαιτέρω βελτίωση. Εποµένως δεν χρειαζό- µαστε πρωταθλητισµό αλλά απλά έναν πιο υγιεινό τρόπο ζωής. Γενικά είναι ευρέως γνωστό ότι η φυσική δραστηριότητα αποτελεί αναπόσπαστο µέρος ενός υγιεινού τρόπου ζωής. Το µεγαλύτερο πρόβληµα όµως είναι το γεγονός ότι οι περισσότεροι δεν ακολουθούν ένα αντίστοιχο πρόγραµµα συστηµατικά. Ίσως τα νεότερα δεδοµένα που αφορούν την πρόληψη της Σ να αποτελέσουν ένα επιπλέον κίνητρο αύξησης της φυσικής δραστηριότητας στον αντρικό πληθυσµό. Εικόνα 1 Η αύξηση της φυσική δραστηριότητας συνοδεύεται από αύξηση της βαθµολογίας IIEF-5. Εικόνα 2 Συσχέτιση µεταξύ της βαθµολογίας Paffenbarger και IIEF-5 Βιβλιογραφία 1. Bacon CG, Mittleman MA, Kawachi I, Giovannucci E, Glasser DB, Rimm EB. A prospective study of risk factors for erectile dysfunction. J Urol 2006, 176:217-221. 2. Ponholzer A, Temml C, Mock K, Marszalek M, Obermayr R, Madersbacher S. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in 2869 men using a validated questionnaire. Eur Urol 2005, 47:80-85; discussion 85-86. 3. Kratzik CW, Schatzl G, Lackner JE, Lunglmayr G, Brandstatter N, Rucklinger E, et al. Mood changes, body mass index and bioavailable testosterone in healthy men: results of the Androx Vienna Municipality Study. BJU Int 2007, 100:614-618. 4. Sesso HD, Paffenbarger RS, Jr., Lee IM. Physical activity and coronary heart disease in men: The Harvard Alumni Health Study. Circulation 2000, 102:975-980. 5. Cheng JY, Ng EM, Ko JS, Chen RY. Physical activity and erectile dysfunction: meta-analysis of population-based studies. Int J Impot Res 2007, 19:245-252. 6. Jones DA, Ainsworth BE, Croft JB, Macera CA, Lloyd EE, Yusuf HR. Moderate leisure-time physical activity: who is meeting the public health recommendations? A national cross-sectional study. Arch Fam Med 1998, 7:285-289.
16-17 short news Γ. ασκαλόπουλος Ριζική νεφρεκτοµή µε ή χωρίς λεµφαδενεκτοµή. Τελικά αποτελέσµατα της µελέτης EORTC 30881 (φάση 3). Radical Nephrectomy with and without Lymph-Node Dissection: Final Results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Randomized Phase 3 Trial 30881. Jan H.M. Blom, et al. European Urology 2009; 55: 28-34. 01 Εξαιρετικά σηµαντική δηµοσίευση από το EORTC Genitourinary Tract Cancer Group, που δίνει µάλλον την τελική απάντηση στο ερώτηµα της αναγκαιότητας ή όχι της λεµφαδενεκτοµής στο νεφροκυτταρικό καρκίνωµα, που έως σήµερα παρέµενε υπό συζήτηση. Ο σκοπός της µελέτης ήταν να εκτιµηθεί αν ο πλήρης λεµφαδενικός καθαρισµός σε συνδυασµό µε ριζική νεφρεκτοµή, υπερτερεί έναντι της ριζικής νεφρεκτοµής. Ήταν µια µεγάλη τυχαιοποιηµένη µελέτη φάσης 3 που ξεκίνησε το 1988. Όλοι οι ασθενείς προεγχειρητικά σταδιοποιήθηκαν ως Ν0Μ0 µε εξαιρέσιµο όγκο. Συνολικά τυχαιοποιηµένα 383 ασθενείς υποβλήθηκαν σε ριζική νεφρεκτοµή σε συνδυασµό µε λεµφαδενικό καθαρισµό και 389 µόνο σε ριζική νεφρεκτοµή. Η µέση παρακολούθηση ήταν 12,6 έτη (µέγιστη 17,2 έτη). Η µέση επιβίωση ήταν 15 έτη και συνολικά µόνο το 17,5% των ασθενών και στα 2 groups πέθανε λόγω του καρκίνου του νεφρού. Το 96% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε λεµφαδενικό καθαρισµό δεν είχαν παθολογανατοµικά διηθηµένους λεµφαδένες. Το ποσοστό επιπλοκών δεν διέφερε σηµαντικά στις 2 οµάδες και δεν παρατηρήθηκαν σηµαντικές διαφορές στη συνολική επιβίωση, στο χρόνο ως την εξέλιξη της νόσου, ή στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου. Τα συµπεράσµατα είναι ότι µε σωστό προεγχειρητικό staging, η πιθανότητα λεµφαδενικών µεταστάσεων είναι πολύ µικρή (4%) και δεν υπάρχει όφελος στην επιβίωση των ασθενών που υποβάλλονται σε πλήρη λεµφαδενικό καθαρισµό, πιθανώς λόγω αυτού του µικρού ποσοστού. Ενδοκυστικές ενέσεις της αλλαντικής τοξίνης (Botulinum A Toxin) σε ασθενείς µε το σύνδροµο επώδυνης κύστης: 1-έτος παρακολούθησης. Botulinum A Toxin Intravesical Injection in Patients With Painful Bladder Syndrome: 1-Year Followup. Antonella Giannantoni, et al. The Journal of Urology 2009; 179: 1031-1034. Στη µελέτη αυτή εκτιµήθηκε η αποτελεσµατικότητα και η ανοχή της αλλαντικής τοξίνης, ένα έτος µετά την ενδοκυστική χορήγησή της σε ασθενείς µε σύνδροµο επώδυνης κύστης που σχετιζόταν µε έντονη συχνουρία, µη ανταποκρινόµενη στη συνήθη αγωγή. 02 Περιελήφθησαν 3 άνδρες και 12 γυναίκες, στους οποίους υπό γενική αναισθησία χορηγήθηκαν υποβλεννογόνια 200 µονάδες αλλαντικής τοξίνης αραιωµένης σε 20 ml 0,9 % NaCl. Οι ενέσεις έγιναν µε κυστεοσκόπηση σε προσχεδιασµένες θέσεις: στο κυστικό τρίγωνο και στα πλάγια τοιχώµατα της κύστης. Για την αξιολόγηση των αποτελεσµάτων χρησιµοποιήθηκαν ηµερολόγια ούρησης, οπτική κλίµακα πόνου και διενεργήθηκε ουροδυναµική µελέτη προ θεραπείας και 1, 3, 5 και 12 µήνες µετά. Στα αποτελέσµατα καταγράφεται αντικειµενική βελτίωση σε 13 ασθενείς (86,6%) στους επανελέγχους του 1ου και 3ου µήνα. Ο µέσος όρος της οπτικής κλίµακας του πόνου, η συχνουρία και νυκτουρία ελαττώθηκαν σηµαντικά (p < 0.05, < 0.01 και < 0.05, αντίστοιχα). Στην 5µηνη παρακολούθηση τα ευεργετικά οφέλη παρέµειναν στο 26,6% των περιπτώσεων, αλλά αυξήθηκε η συχνότητα των ουρήσεων (πρωί και βράδυ) καθώς επίσης και το σκορ της οπτικής κλί- µακας του πόνου. Μετά από 12 µήνες ο πόνος επανεµφανίστηκε σε όλους τους ασθενείς. Εννέα (9) ασθενείς παραπονέθηκαν για δυσουρία ένα µήνα µετά τη θεραπεία. Η δυσουρία παρέµεινε σε 4 ασθενείς µετά από 3 µήνες και σε 2 µετά από 5µηνο παρακολούθησης. Συµπερασµατικά, η ενδοκυστική χορήγηση αλλαντικής τοξίνης είναι αποτελεσµατική για µικρό χρονικό διάστηµα στη θεραπεία ασθενών µε σύνδροµο επώδυνης κύστης, που δεν ανταποκρίνονται σε άλλα συντηρητικά µέσα. Έτσι η επαναλαµβανόµενη χορήγηση της νευροτοξίνης είναι απαραίτητη για την αποτελεσµατική αντιµετώπιση των ασθενών µε τη νόσο.
18-19 short news Author Η επίδραση της χορήγησης αντιβιοτικών σε ασυµπτωµατικούς άνδρες µε αυξηµένο ειδικό προστατικό αντιγόνο. Effectiveness of antibiotics given to asymptomatic men for an increased prostate specific antigen. Baltaci S, et al. Journal of Urology 2009; 181(1): 128-132. 03 Αρκετοί ουρολόγοι στην καθηµερινή πρακτική χορηγούν αντιβιοτικά πριν από τη βιοψία προστάτη, σε άνδρες που εµφανίζουν για πρώτη φορά αύξηση του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA). Επειδή υπάρχουν διάφορες απόψεις γιαυτό το θέµα, µια οµάδα Τούρκων ουρολόγων διερεύνησαν την επίδραση των αντιβιοτικών πριν τη βιοψία, σε ασυµπτωµατικούς άνδρες στους οποίους το PSA βρέθηκε για πρώτη φορά αυξηµένο. Συγκεκριµένα, µελετήθηκαν οι µεταβολές του total PSA στον ορό, του free PSA, του percent free PSA και του PSA density, σε 100 άνδρες µε τιµή PSA 4-10 ng/ml και φυσιολογική δακτυλική εξέταση (χρονικό διάστηµα: Μάιος 2006-Απρίλιος 2008). Επίσης, διερευνήθηκε η επίπτωση του καρκίνου του προστάτη µετά τη λήψη αντιβιοτικών µε τη διενέργεια διορθικής καθοδηγούµενης βιοψίας προστάτη σε όλους τους άνδρες, ανεξάρτητα από την τιµή που είχε το PSA µετά τη λήψη των αντιβιοτικών. Ολοι οι ασθενείς έλαβαν 400 mg Ofloxcacin ανά ηµέρα, για 20 ηµέρες και επανελέχθηκαν µετά το τέλος της θεραπείας. Συνολικά βρέθηκαν 23 (23%) περιπτώσεις προστατικού καρκίνου. Η µέση τιµή του total PSA, του free PSA και του PSA density µειώθηκε µετά τη λήψη της αντιβίωσης στους ασθενείς µε ή χωρίς προστατικό καρκίνο. Αυτή η µείωση δεν ήταν στατιστικά σηµαντική µεταξύ των δύο οµάδων. Αντίθετα, οι αλλαγές του percent free PSA στις δύο οµάδες ασθενών είχαν στατιστική σηµαντικότητα (p=0.015). Ενα ενδιαφέρον εύρηµα ήταν ότι σε 17 από τους 100 ασθενείς η τιµή του total PSA ήταν µικρότερη από 4 ng/ml µετά τη λήψη αντιβίωσης και από αυτούς τους ασθενείς οι 5 (29,4%) είχαν προστατικό καρκίνο. Σύµφωνα µε τα παραπάνω ευρήµατα, οι συγγραφείς καταλήγουν στο συµπέρασµα ότι παρά το γεγονός ότι η αντιβιοτική αγωγή γενικά µπορεί να µειώσει την τιµή του total PSA, δεν µειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου ακόµα κι αν η τιµή του PSA πέσει σε επίπεδα µικρότερα του 4 ng/ml. Εποµένως, η χορήγηση αντιβιοτικών σε ασυµπτωµατικούς άνδρες που εµφανίζουν για πρώτη φορά αύξηση του PSA, ίσως δεν είναι η πλέον κατάλληλη µέθοδος αντιµετώπισης. Κλινική χρησιµότητα του PCA3 στα ούρα σε Ευρωπαίους άνδρες που προγραµµατίζονται για επαναληπτική βιοψία. Clinical utility of the PCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy. Haese A, et al. European Urology 2008; 54(5): 1081-1088. 04 Υπάρχουν προκαταρκτικά στοιχεία από µελέτες που προτείνουν τη χρήση PDE5 inh για θεραπεία των LUTS. Η εξέταση PCA3 είναι ένα νέο τεστ βασισµένο στην έκφραση του γονιδίου PCA3 (m RNA), που φαίνεται ότι µπορεί να βοηθήσει στην διάγνωση του καρκίνου του προστάτη και στον προσδιορισµό των αντρών που έχουν υψηλή πιθανότητα θετικής (επαναληπτικής) βιοψίας. Ο Haese και οι συνεργάτες του παρουσιάζουν τα αποτελέσµατα µιας πολυκεντρικής, προοπτικής µελέτης, που είχε σκοπό να διερευνήσει την κλινική αξία του PCA3 στα ούρα στη διάγνωση του προστατικού καρκίνου σε Ευρωπαίους άνδρες, που υποβλήθηκαν σε επαναληπτική βιοψία του προστάτη. Στην µελέτη εντάχτηκαν άνδρες µε 1 ή 2 αρνητικές βιοψίες, οι οποίοι είχαν προγραµµατιστεί για επαναληπτική βιοψία προστάτη. Εγινε προσδιορισµός του total PSA και του %fpsa, ενώ η βιοψία προστάτη περιλάµβανε λήψη τουλάχιστον 10 ιστοτεµαχίων από κάθε προστατικό λοβό. Μετά από δακτυλική εξέταση (3 µαλάξεις ανά προστατικό λοβό), έγινε συλλογή ούρων για τον προσδιορισµό της συγκέντρωσης του PCA3
20-21 short news συνέχεια 04 mrna και τη µέτρηση του βαθµού του PCA3 (PCA3 score). Ο βαθµός του PCA3 συγκρίθηκε µε τα αποτελέσµατα της βιοψίας, ενώ η διαγνωστική ακρίβεια του PCA3 συγκρίθηκε µε το %fpsa. Επί συνόλου 463 ανδρών, το ποσοστό της θετικής επαναληπτικής βιοψίας ήταν 28%. Οσο υψηλότερος ήταν ο βαθµός του PCA3, τόσο µεγαλύτερη ήταν η πιθανότητα θετικής επαναληπτικής βιοψίας. Ο βαθµός του PCA3 (cut-off 35) είχε µεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια, σε σχέση µε το %fpsa (cut-off 25). Επιπλέον, ο βαθµός του PCA3 ήταν σηµαντικά υψηλότερος: στους άνδρες µε υψηλού βαθµού ενδοπροστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (HGPIN) σε σχέση µε αυτούς χωρίς HGPIN, στους άνδρες µε νόσο κλινικού σταδίου Τ2 σε σχέση µε αυτούς που είχαν νόσο κλινικού σταδίου Τ1, στους άνδρες µε Gleason score 7 σε σχέση µε αυτούς µε Gleason score < 7 και στους άνδρες που είχαν κλινικά σηµαντικό καρκίνο σε σχέση µε αυτούς που είχαν λανθάνοντα (indolent) καρκίνο (κλινικό στάδιο T1c, PSA density < 0,15 ng/ml, Gleason score στη βιοψία 6 και ποσοστό θετικών ιστοτεµαχίων στη βιοψία 33%). Επίσης βρέθηκε ότι ο βαθµός του PCA3 ήταν ανεξάρτητος από τον αριθµό των προηγούµενων βιοψιών, την ηλικία, από τη συνολική µάζα του προστάτη και από την τιµή του total PSA. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συµπέρασµα ότι, όσο υψηλότερος είναι ο βαθµός του PCA3, τόσο πιθανότερο είναι η επαναληπτική βιοψία να είναι θετική. Επίσης, ο βαθ- µός του PCA3 παρουσιάζει µεγαλύτερη προγνωστική ικανότητα ως προς την πιθανότητα εύρεσης καρκίνου στην επαναληπτική βιοψία σε σχέση µε το %fpsa, ενώ είναι ενδεικτικός του κλινικού σταδίου και της σηµαντικότητας του προστατικού καρκίνου. 05 Οι ενδοκυστικές ενέσεις της αλλαντικής τοξίνης (botulinum toxin A) ίσως ωφελούν τους ασθενείς µε ακτινική κυστίτιδα και χηµική κυστίτιδα. Bladder botulinum toxin A injection can benefit patients with radiation and chemical cystitis. Yao-Chi Chuang, et al. BJU International 2008; doi:1111/j.1464-410x.2008.07740.x Η ακτινοθεραπεία στην ελάσσονα πύελο οδηγεί συχνά σε ακτινική κυστίτιδα, που εκδηλώνεται µε έντονα συµπτώµατα ερεθιστικού τύπου από την ούρηση. Επίσης, η ενδοκυστική χορήγηση BCG (bacillus Galmette- Guerin) για την αντιµετώπιση επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης µπορεί να προκαλέσει BCG κυστίτιδα. Ο σκοπός της παρούσης αναδροµικής µελέτης ήταν να διερευνήσει την πιθανή χρησιµότητα των ενδοκυστικών ενέσεων της αλλαντικής τοξίνης (BoNT-A) σε ασθενείς µε ακτινική κυστίτιδα και BCG κυστίτιδα, όσον αφορά στην ύφεση των συµπτωµάτων και στην βελτίωση της ποιότητας ζωής. Είναι η πρώτη κλινική χρήση της BoNT- A που δηµοσιεύεται στην βιβλιογραφία, για την αντιµετώπιση των παραπάνω µορφών κυστίτιδας. Οι συγγραφείς µελέτησαν αναδροµικά 6 ασθενείς µε ακτινική κυστίτιδα, στους οποίους έγινε ενδοκυστική ένεση 200 U BoNT-A και 2 ασθενείς µε BCG κυστίτιδα, στους οποίους χορηγήθηκαν 100 U BoNT-A αραιωµένης σε 10-20 ml ορού. Οι ασθενείς είχαν µέσης έως βαριάς έντασης συµπτώµατα αποθήκευσης (συχνουρία, επιτακτικότητα, πόνο στη κύστη), στα οποία δεν υπήρξε ύφεση µε την χορήγηση αντιχολινεργικών. Οι ενδοκυστικές ενέσεις έγιναν υποβλεννογόνια µέσω του κυστεοσκοπίου σε 20 σηµεία στο οπίσθιο και στα πλάγια τοιχώµατα της ουροδόχου κύστης, υπό τοπική αναισθησία ή καταστολή. Η αξιολόγηση των αποτελεσµάτων έγινε µε τη χρήση ηµερολογίων ούρησης. εν αναφέρθηκαν παρενέργειες ή επίσχεση ούρων µετά τη χορήγηση του BoNT-A. Σε 5 από τους 6 ασθενείς µε ακτινική κυστίτιδα υπήρξε µέση έως σηµαντική βελτίωση µια εβδοµάδα µετά τη θεραπεία. ύο µήνες µετά τη θεραπεία η µέση χωρητικότητα
short news συνέχεια 05 της ουροδόχου κύστης αυξήθηκε από 105 ml σε 250 ml και η συχνουρία µειώθηκε από 14 σε 11 επεισόδια ηµερησίως. Οι δύο ασθενείς µε BCG κυστίτιδα ανέφεραν σηµαντική βελτίωση των συµπτωµάτων. Η µέση χωρητικότητα της ουροδόχου κύστης αυξήθηκε από 110 ml σε 230 ml και η συχνουρία µειώθηκε από 16 σε 12 επεισόδια ηµερησίως, ενώ µε τη χρήση οπτικής κλίµακας πόνου παρατηρήθηκε µείωση του score πόνου από 8 σε 2. εν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στο υπόλειµµα ούρων πριν και µετά τη θεραπεία και στις 2 οµάδες ασθενών. Σύµφωνα µε τα αποτελέσµατα της πρώτης δηµοσιευµένης κλινικής χρήσης της BoNT-A σε περιπτώσεις ακτινικής κυστίτιδας και BCG κυστίτιδας, οι συγγραφείς αναφέρουν ότι η χρήση του BoNT-A είναι µια υποσχόµενη θεραπευτική επιλογή. Φυσικά απαιτούνται περισσότερες παρόµοιες µελέτες µε µεγαλύτερο αριθµό ασθενών. Η αρχιτεκτονική του όγκου είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας στην έκβαση µετά από νεφροουρητηρεκτοµή. Μια πολυκεντρική ανάλυση 1363 ασθενών. Tumour architecture is an independent predictor of outcomes after nephroureterectomy: a multi-institutional analysis of 1363 patients. Mesut Remzi, et al. BJU International 2008; 103(3): 307-311. 06 Πρόκειται για µια πολυκεντρική µελέτη, που έγινε σε 12 κέντρα της Ευρώπης και των ΗΠΑ. Η µελέτη επιχειρεί να διερευνήσει αν η αρχιτεκτονική του όγκου µπορεί να συµβάλει στη βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών µε καρκίνωµα του ουροθηλίου της ανώτερης αποχετευτικής µοίρας, που υποβάλλονται σε νεφροουρητηρεκτοµή. Στη µελέτη εντάχτηκαν 1363 ασθενείς µε ουροθηλιακό καρκίνωµα της αποχετευτικής µοίρας, που αντιµετωπίστηκαν µε ριζική νεφροουρητηρεκτοµή. Τα πλακάκια (slides) επανεξετάστηκαν µε ενιαία κριτήρια από ουδέτερους παθολογοανατόµους, οι οποίοι δεν γνώριζαν τα ευρήµατα των αρχικών slides, ούτε την κλινική έκβαση των ασθενών. Οι όγκοι σύµφωνα µε την µακροσκοπική τους εµφάνιση κατατάχτηκαν σε 2 κατηγορίες: σε θηλωµατώδεις όγκους (papillary) και σε άµισχους όγκους (sessile). Σε 983 ασθενείς (72,2%) οι όγκοι είχαν θηλωµατώδη ανάπτυξη και σε 380 ασθενείς (27,8%) ήταν άµισχοι όγκοι. Οι άµισχοι όγκοι είχαν σηµαντική συσχέτιση µε υψηλότερο grade του όγκου, πιο προχωρηµένο στάδιο της νόσου, µε λεµφαγγειακή διήθηση και λεµφαδενικές µεταστάσεις (p < 0.001). Η στατιστική ανάλυση (multivariable Cox regression analysis) έδειξε ότι η αρχιτεκτονική δοµή του όγκου (θηλωµατώδης ή άµισχος) είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της υποτροπής του όγκου (p = 0.002) και της θνητότητας λόγω του όγκου (p = 0.001). Η προσθήκη της αρχιτεκτονικής δοµής του όγκου σε ένα µοντέλο πρόγνωσης, που περιλαµβάνει το παθολογοανατοµικό στάδιο, το βαθµό κακοήθειας (grade) και το λεµφαδενικό status, αυξάνει την προγνωστική ακρίβεια όσον αφορά στην υποτροπή του όγκου και των θανάτων λόγω του όγκου, σε µικρό αλλά στατιστικά σηµαντικό βαθµό (P < 0.001). Οι συγγραφείς προτείνουν την ένταξη της αρχιτεκτονικής δοµής των όγκων του ουροθηλίου της αποχετευτικής µοίρας σε προγνωστικά µοντέλα που αφορούν στην εξέλιξη της νόσου, µε σκοπό τον προσδιορισµό των ασθενών που ενδεχοµένως θα ωφεληθούν από µια έγκαιρη θεραπευτική παρέµβαση.
22-23 ανασκοπήσεις 01//H χορήγηση τεστοστερόνης προκαλεί καρκίνο του προστάτη; 22-29 02//Βασική επιδηµιολογική µεθοδολογία και στατιστική αξιολόγηση έρευνας 30-33 ΜΕΡΟΣ Γ' (ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ ΜΙΑΣ ΕΡΕΥΝΑΣ- ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ- ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΕΥΡΗΜΑΤΩΝ) 22-33
24-25 ανασκοπήσεις Β. Παπαδηµητρίου 01//Η χορήγηση τεστοστερόνης προκαλεί καρκίνο του προστάτη; Ουπογοναδισµός στους γηράσκοντες άνδρες χαρακτηρίζεται από κλασικά συµπτώµατα, όπως η ελαττωµένη libido, η στυτική δυσλειτουργία, η αλλαγή στη σωµατική εικόνα, το άγχος, η αναιµία και η καταβολή δυνάµεων. Παρόλο ότι η θεραπεία υποκατάστασης µε τεστοστερόνη παρέχει αποδεδειγµένα σηµαντικά πλεονεκτήµατα, υπάρχει εδώ και δεκαετίες ο φόβος ότι η χρήση της αυξάνει τον κίνδυνο εµφάνισης προστατικού καρκίνου. Αυτός ο φόβος είχε σηµαντικό αντίκτυπο στην 'προθυµία' των ουρολόγων να θεραπεύσουν υπογοναδικούς άνδρες. Σύµφωνα δε µε πολύ πρόσφατη δηµοσίευση του 2007, αποτελεί το συχνότερο προβληµατισµό των ειδικών σχετικά µε τη χρήση θεραπείας υποκατάστασης (1). Η τεστοστερόνη είναι αποδεδειγµένα ο κύριος ρυθµιστής της ανάπτυξης και λειτουργίας του προστάτη αδένα. Τα προηγούµενα 65 χρόνια ήταν αξιωµατικό ότι υψηλά επίπεδα τεστοστερόνης (Τ) προκαλούν αυξηµένη ανάπτυξη προστατικού καρκίνου (PCa) και ότι η υποκατάσταση Τ ενέχει τον κίνδυνο µετατροπής ενός υποκλινικού σε κλινικά σηµαντικό καρκίνο. Όµως είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον ότι αν ανασκοπηθεί η υπάρχουσα βιβλιογραφία, η παραδοχή ότι υψηλότερα επίπεδα Τ σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο για PCa ουσιαστικά δεν έχει επιστηµονική τεκµηρίωση. Θα επιχειρηθεί µία ιστορική αναδροµή για να εντοπιστούν τα ιστορικά και επιστηµονικά γεγονότα που οδήγησαν στην εδραίωση του Τ- εξαρτώµενου µοντέλου ανάπτυξης PCa, καθώς και τι τελικά υποστηρίζεται από τη σύγχρονη βιβλιογραφία. Charles Huggins 1901-1997 1966 Nobel Prize Η γένεση του Τ-εξαρτώµενου µοντέλου Από τα άρθρα-σταθµούς στην ιστορία της ουρολογίας ήταν οι 2 δηµοσιεύσεις των Huggins και συν. το 1941, για τις οποίες και απέσπασαν το βραβείο Nobel το 1966. Η πρώτη αναφέρεται στην υποχώρηση της όξινης φωσφατάσης µετά από ελάττωση της Τ µε ευνουχισµό ή οιστρογονική θεραπεία (2),
ανασκόπηση//01//προκαλεί η χορήγηση τεστοστερόνης καρκίνο του προστάτη; ενώ η δεύτερη αναφέρει άµεσα κλινικά αποτελέσµατα µε ευνουχισµό και αύξηση του οστικού άλγους µε χορήγηση Τ (3). Η άµεση αποδοχή παγκόσµια των αποτελεσµάτων αυτών, άλλαξε δραµατικά τον τρόπο αντιµετώπισης των ασθενών µε PCa. Έτσι ο χειρουργικός ευνουχισµός έγινε σύντοµα η πρώτης γραµµής θεραπεία των ασθενών µε µεταστατικό προστατικό καρκίνο, αν και γρήγορα διαπιστώθηκε ότι τελικά ο καρκίνος υποτροπιάζει στους περισσότερους άνδρες. Επιβεβαίωση του µοντέλου Σε υποστήριξη του µοντέλου του Huggins, ακολούθησαν και άλλες δηµοσιεύσεις που επιβεβαίωσαν τις καταστροφικές συνέπειες σε ασθενείς µε PCa που έλαβαν Τ. Οι κυριότερες ήταν των Prout και Brewer το 1967 (4) που αναφέρουν ταχύτατη εξέλιξη και θάνατο σε 5 από 10 ασθενείς µε PCa που θεραπεύτηκαν µε Τ και των Fowler και Whitmore το 1981 (5) που ανέφεραν 'αρνητικά' αποτελέσµατα σε 45 από 52 άνδρες, µέσα συνήθως στις πρώτες 30 ηµέρες. Έτσι δηµιουργήθηκε η αξιωµατική παραδοχή ότι η χορήγηση Τ σε άνδρες µε PCa είναι βενζίνη στη φωτιά ή φαγητό για έναν πεινασµένο όγκο (6). Κουβαλώντας το Τ-εξαρτώµενο µοντέλο στη σύγχρονη εποχή Η δεκαετία του 80 ήταν πραγµατικά η εποχή που δραµατικά άλλαξε η διαγνωστική προσέγγιση και αντιµετώπιση του PCa. 3 ήταν οι κυρίαρχες αλλαγές: η παρουσίαση και ευρεία χρήση του PSA (7), η περιγραφή της ριζικής οπισθοηβικής προστατεκτοµής στη θεραπεία του κλινικά εντοπισµένου καρκίνου από τον Patrick Walsh το 1982 (8) και η χρήση των LHRH αναλόγων αντί της ορχεκτοµής για ευνουχισµό. Την ίδια εποχή, ήρθαν 2 νέες 'ιδέες' που ενίσχυσαν ακόµα περισσότερο το Τ-εξαρτώµενο µοντέλο. Η πρώτη ήταν το 'testosterone flare' και η αποδοχή των συχνών ανεπιθύµητων συµβαµάτων στην αρχική περίοδο αύξησης της Τ µετά τη χορήγηση LHRH αναλόγου (επίσχεση ούρων, καθίζηση σπονδύλων και νευρολογική σηµειολογία λόγω πίεσης του νωτιαίου µυελού, αύξηση οστικού πόνου, ακόµα και θάνατος 9, 10). Η δεύτερη ιδέα ήταν ο ολικός ανδρογονικός αποκλεισµός, η σκέψη δηλαδή ότι είναι σηµαντικό να καταστέλλονται ακόµα και τα χαµηλά επίπεδα Τ επινεφριδιακής προέλευσης µετά από ευνουχισµό (11). Έγινε αποδεκτό λοιπόν ότι βραχυχρόνιες αυξήσεις Τ µπορεί να είναι καταστροφικές και ότι ακόµα και ελάχιστες συγκεντρώσεις Τ µπορούν να επηρεάσουν αρνητικά την επιβίωση. Ξεµπερδεύοντας το Τ-εξαρτώµενο µοντέλο Ουσιαστικά το µοντέλο του Huggins δεν αµφισβητήθηκε έως τη δεκαετία του 90, οπότε και η θεραπεία υποκατάστασης µε Τ στον υπογοναδισµό άρχισε να γίνεται δηµοφιλής. Η διαπίστωση ότι η χορήγηση Τ µπορεί να βελτιώσει τη στυτική λειτουργία υπογοναδικών ανδρών καθώς και να προσφέρει µια σειρά από ευεργετικά αποτελέσµατα (12), επέκτεινε τις ενδείξεις της, που µέχρι το 1990 ήταν οι 'αναµφισβήτητες' ανεπάρκειες, όπως ανορχίες, κεντρικοί υπογοναδισµοί και χρω- µοσωµικές ανωµαλίες, κυρίως το σύνδροµο Kleinefelter. Στο τέλος της δεκαετίας του 90 δηµοσιεύτηκε µια σειρά από µακροχρόνιες µελέτες που απέτυχαν να δώσουν την παραµικρή ένδειξη ότι άνδρες µε PCa έχουν υψηλότερα επίπεδα Τ σε σχέση µε άνδρες χωρίς PCa ή ότι άνδρες µε υψηλή Τ έχουν υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου (13). Επίσης οι Morgentaler και συν. ανέφεραν ότι βιοψίες προστάτη σε υπογοναδικούς ασθενείς µε φυσιολογικό PSA ανέδειξαν PCa στο 14% των ασθενών, ποσοστό παρόµοιο µε του γενικού πληθυσµού (14). Συγχρόνως, οι µελέτες θεραπείας υποκατάστασης Τ ανίχνευσαν PCa σε ποσοστό 1%, ποσοστό παρόµοιο µε το ποσοστό µελετών screening για προστατικό καρκίνο (15). Αν η χορήγηση Τ πραγµατικά προκαλούσε ανάπτυξη PCa, θα έπρεπε οι µελέτες υποκατάστασης Τ να αναδείξουν πολύ µεγαλύτερα ποσοστά PCa. Το 2008 δηµοσιεύτηκε µεταανάλυση 18 µακροχρόνιων µελετών (16) που µάλλον αποτελεί και το
26-27 ανασκοπήσεις τέλος της πεποίθησης ότι η χορήγηση Τ προκαλεί PCa, αφού απέτυχε να δώσει την παραµικρή ένδειξη ότι ο κίνδυνος για PCa σχετίζεται µε µεταβολές της T του ορού ή άλλης φυλετικής ορµόνης. Στην πραγµατικότητα, η υπάρχουσα σήµερα βιβλιογραφία υποστηρίζει ισχυρά ότι µεταβολές της Τ µέσα στα φυσιολογικά όρια έχουν ελάχιστο ή καθόλου αποτέλεσµα στον προστάτη. Για να εξηγηθεί αυτό το φαινοµενικά παράδοξο, προτάθηκε από το Morgentaler ότι η ανάπτυξη του PCa υπόκειται σε µια καµπύλη κορεσµού (saturation curve), όπως πολλά συστήµατα στη φύση. Σύµφωνα µε αυτή τη θεωρία, υπάρχει µία απότοµη ανταπόκριση του PCa σε επίπεδα Τ κοντά στον ευνουχισµό, φτάνοντας ένα µέγιστο σηµείο ενεργοποίησης, πέρα από το οποίο, περαιτέρω αυξήσεις της Τ ορού δεν έχουν το παραµικρό αποτέλεσµα (17, εικόνα 1). Εικόνα 1 Saturation curve (κόκκινη καµπύλη) Επανεξετάζοντας τις αποδείξεις Στην πρώτη δηµοσίευση-σταθµό του 1941, o Huggins αναφέρει ότι θεραπεύτηκαν 3 ασθενείς µε Τ (2). Αποτελέσµατα δόθηκαν για τους 2 µόνο, από τους οποίους στον ένα είχε προηγηθεί ευνουχισµός. Στο δεύτερο άρθρο, Τ χορηγήθηκε σε 3 ασθενείς που όλοι ήταν ευνουχισµένοι (3). Πρακτικά τα αποτελέσµατα αναφέρονται σχεδόν αποκλειστικά σε ευνουχισµένους ασθενείς και είναι εντυπωσιακό πως η αρχική 'απόδειξη' ότι η χορήγηση Τ σε αθεράπευτους ασθενείς προκαλεί εξέλιξη της νόσου στηρίχθηκε στη µέτρηση της όξινης φωσφατάσης σε έναν και µόνο ασθενή, έχοντας πρακτικά το χειρότερο ιστορικά βαθµό ιατρικής τεκµηρίωσης. Όπως αναφέρθηκε, οι Prout και Brewer ανέφεραν το 1967 ταχύτατη εξέλιξη και θάνατο σε 5 από 10 ασθενείς µε PCa που θεραπεύτηκαν µε Τ. Στο ίδιο άρθρο, µία δεύτερη οµάδα 26 ανδρών µε προχωρηµένη νόσο που δεν είχε προηγηθεί ευνουχισµός, δεν είχαν επιπτώσεις ή αύξηση της όξινης φωσφατάσης από τη χορήγηση ενέσιµης Τ για πολλές εβδοµάδες. Το κρίσιµο σηµείο ήταν ότι ευνουχισµένοι άνδρες µε προχωρηµένη νόσο εµφάνισαν ταχύτατη εξέλιξη της νόσου µε τη χορήγηση Τ, ενώ η χορήγηση Τ σε αθεράπευτους ασθενείς είχε ελάχιστο αποτέλεσµα. Ο προστατικός καρκίνος δεν εµφανίζεται στους ευνούχους Από τις πρώτες γνώσεις που παίρνει κανείς στα κλασικά συγγράµµατα ουρολογίας, αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1948 από τους Hovenanian και Deming που γράφουν χωρίς παραποµπή ότι κλινικές εµπειρίες σε ανθρώπους αποκάλυψαν ότι ο προστατικός καρκίνος δεν εµφανίζεται σε ευνούχους (18). Η παραδοχή αυτή έγινε µία εποχή που δε γινόντουσαν εξετάσεις ρουτίνας για τον προστάτη, δεν υπήρχε το PSA και φυσικά δεν υπήρχε παρακολούθηση ασθενών που είχαν ευνουχιστεί