SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA TRIAGIL, 4 x 500 mg, film tableta Proizvođač: Galenika a.d. Adresa: Batajnički drum b.b.,beograd,11 080 Podnosilac zahteva: Galenika a.d. Adresa: Batajnički drum b.b.,beograd,11 080 Str. 1
1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN) TRIAGIL INN: tinidazol 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 film tableta sadrži 500 mg tinidazola (za ekscipijense videti tačku 6.1.) 3. FARMACEUTSKI OBLIK Film tableta. Okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete, skoro bele do bledožute boje. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije - Anaerobne bakterijske infekcije: peritonitis, abdominalni apsces, apsces mozga, pneumonija, empijem, apsces pluća, endometritis, endomiometritis, tubo-ovarijalni apsces, postoperativna infekcija rane, infekcija kože i mekih tkiva, sepsa; - eradikacija Helicobacter pylori u sklopu kombinovane terapije peptičkog ulkusa; - bakterijska vaginoza; - akutni ulcerozni gingivitis; - urogenitalna trihomonijaza i kod žena i kod muškaraca; - đardijaza (lamblijaza); - intestinalna amebijaza; - amebna infiltracija (аpsces) jetre; - prevencija postoperativnih anaerobnih infekcija (naročito prilikom hirurških zahvata na trbušnoj duplji i maloj karlici). 4.2. Doziranje i način primene Oralna upotreba, tokom ili neposredno posle obroka. Doziranje i dužina primene tinidazola zavise od vrste infekcije. Tinidazol ne treba primenjivati kod dece mlađe od 3 godine, izuzev za lečenje đardijaze, trihomonijaze i amebijaze, jer efikasnost i bezbednost primene leka u ovoj populaciji nije sa sigurnošću utvrđena. Anaerobne bakterijske infekcije Odrasli: početna doza od 2 g prvog dana, zatim 1g jednom dnevno ili 500 mg dva puta dnevno, tokom 5 do 6 dana. Str. 2
Deca mlađa od 12 godina: ne postoje podaci o doziranju. Eradikacija H.pylori Odrasli: 500 mg dva puta dnevno, tokom 7 dana, uz istovremenu primenu H 2 blokatora i аntibiotika. Bakterijska vaginoza Odrasli: 2 g, jednokratno. Akutni ulcerozni gingivitis Odrasli: 2 g, jednokratno. Urogenitalna trihomonijaza i đardijaza (lamblijaza) Odrasli: 2 g, jednokratno. Istovremeno treba lečiti i seksualnog partnera. Deca: doza od 50-75 mg/kg telesne mase, jednokratno (ukoliko je neophodno, dozu još jednom ponoviti). Intestinalna amebijaza Odrasli: 2 g dnevno, tokom 2 do 3 dana. Deca: doza od 50-60 mg/kg telesne mase dnevno, tokom 3 dana. Amebna infiltracija jetre Odrasli: 1,5-2 g dnevno, tokom 3 dana. U pojedinim slučajevima terapija se može produžiti do 6 dana. Deca: doza od 50-60 mg/kg telesne mase dnevno, tokom 5 dana. Prevencija postoperativnih infekcija Odrasli: 2 g jednokratno, 12 sati pre početka operacije. Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom poluvreme eliminacije tinidazola je blago produženo i ne zahteva korigovanje doze. U slučaju da lek primenjuju pacijenti na hemodijalizi zbog skraćenog poluvremena eliminacije aktivne supstance, potrebno je povećati dozu ili lek primeniti nakon hemodijalize. 4.3. Kontraindikacije - Preosetljivost na tinidazol, druge derivate nitroimidazola ili neki drugi sastojak leka; - neurološka oboljenja organskog porekla; - prvi trimestar trudnoće; - period laktacije. Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne resorpcije ne smeju koristiti ovaj lek. 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka U slučaju pojave neuroloških poremećaja (vrtoglavica, poremećaji koordinacije, ataksija, konvulzije), treba prekinuti dalje uzimanje leka. Тreba izbegavati primenu ovog leka kod pacijenata sa krvnim diskrazijama (anemija, neutropenija, trombocitopenija, pancitopenija). Upotreba tinidazola nije bezbedna kod osoba koje boluju od akutne intermitentne porfirije jer je pokazano da lek deluje porfirinogeno u in vitro sistemima. Tokom terapije treba izbegavati konzumiranje alkoholnih pića zbog mogućnosti nastanka reakcije slične reakciji na primenu disulfirama (tahikardija, grčevi u trbuhu, povraćanje, crvenilo lica). Alkohol ne treba konzumirati za Str. 3
vreme i najkraće tri dana po prestanku terapije. Treba biti pažljiv prilikom doziranja tinidazola pacijentima sa insuficijencijom jetre kod kojih, usled smanjenog metaboličkog kapaciteta, postoji opasnost od nakupljanja leka i njegovih metabolita u krvi. Kod pacijenata sa kandidijazom, tokom primene tinidazola, može doći do ispoljavanja težih simptoma bolesti. Ako se tinidazol primenjuje u lečenju trihomonijaze, trebalo bi lečenju podvrgnuti i partnera, kako bi se smanjila mogućnost reinfekcije. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Upotreba pića ili preparata koji sadrže alkohol ili propilenglikol tokom terapije tinidazolom može dovesti do reakcije slične reakciji na primenu disulfirama. Ovaj lek pojačava efekte kumarinskih antikoagulanasa. Stoga je tokom istovremene primene potrebno praćenje protrombinskog vremena i pažljivo doziranje antikoagulantnih lekova najmanje 8 dana od poslednje doze tinidazola. Lekovi koji indukuju aktivnost citohromnog enzima CYP3A4 kao što su fenobarbiton, fenitoin, rifampicin, mogu sniziti koncentraciju tinidazola u plazmi. Nasuprot njima, lekovi kao što su ketokonazol, cimetidin putem inhibicije istog izoenzima, mogu dovesti do povišenja plazma koncentracije ovog leka u plazmi. Upotreba ovog leka može dovesti do promena u vrednostima laboratorijskih testova AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, triglicerida i glukoze. 4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja Tinidazol prolazi placentnu barijeru. Kako nije moguće sa sigurnošću isključiti štetno dejstvo ovog leka na proces organogeneze, ne treba ga davati trudnicama u prvom trimestru trudnoće. Nije dokazano da tinidazol primenjen u drugom i trećem trimestru trudnoće deluje štetno na plod, ali ga u tom slučaju treba upotrebljavati krajnje obazrivo i samo onda kada je korist po majku veća od potencijalnih štetnih dejstava leka na plod. Ovaj lek se izlučuje s mlekom gde je prisutan u koncentracijama sličnim koncentracijama u serumu. S obzirom na mogućnost da se tinidazol pojavi u mleku i do 72 sata nakon unošenja, dojenje treba obustaviti za vreme i najkraće 3 dana po prekidu terapije. 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama Veoma retko, upotreba ovog leka može da izazove neurološke poremećaje kao što su vrtoglavica, ošamućenost, ataksija, parestezije i konvulzije. U slučaju pojave neuroloških poremećaja terapiju ovim lekom treba prekinuti. 4.8. Neželjena dejstva Neželjena dejstva su navedena u skladu sa frekvencom javljanja: veoma često ( >1/10), često ( >1/100, <1/10), povremeno ( >1/1000, <1/100), retko ( >1/10000, <1/1000), veoma retko ( <1/10000). Infekcije i infestacije: Retko: kandidijaza. Hematopoezni sistem: Veoma retko: tranzitorna leukopenija., tranzitorna neutropenija, tranzitorna trombocitopenija. Str. 4
Nervni sistem: Često: metalni ukus u ustima, glavobolja, ošamućenost Veoma retko: naleti crvenila, ataksija, konvulzije, periferna neuropatija (parestezije, poremećaji senzorijuma, hipostezija), vrtoglavica, nesanica, depresija. U slučaju pojave neuroloških poremećaja, treba prekinuti terapiju tinidazolom. Kardiovaskularni sistem: Veoma retko: palpitacije. Respiratorni sistem: Veoma retko: bronhospazam, dispnea. Gastrointestinalni trakt: Često: mučnina, abdominalni grčevi, anoreksija, povraćanje, opstipacija. Povremeno: dijareja, diskoloracija jezika, dlakav jezik, glositis, stomatitis. Veoma retko: suvoća usta, žeđ, hipersalivacija. Hepatobilijarni sistem: Veoma retko: povišene vrednosti funkcionalnih testova jetre. Koža i potkožno tkivo Retko: reakcije preosetljivosti, ponekad ozbiljne, koje se mogu manifestovati u vidu ospe, svraba, urtikarije i angioedema. Veoma retko: pojačano znojenje. Mišićno skeletni sistem: Veoma retko: mijalgije, artralgije. Urinarni poremećaji: Retko: tamna prebojenost urina. Opšti poremećaji: Često: umor. Povremeno: groznica, reakcija slična disulfiramskoj. 4.9. Predoziranje Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja tinidazolom. Ukoliko dodje do predoziranja, terapija je simptomatska, uz uobičajene mere za održavanje normalne funkcije organizma. Gastrična lavaža može biti od koristi. Treba razmotriti i mogućnost podrgavanja hemodijalizi, jer se na taj način tokom 6 sati eliminiše 43% unete doze leka. 5. FARMAKOLOŠKI PODACI 5.1. Farmakodinamski podaci Farmakoterapijska grupa: ANTIPROTOZOICI, amebicidi i srodni proizvodi za bolesti koje su izazvane protozoama, derivati nitroimidazola Str. 5
ATC kod: P01AB02 Tinidazol je lek iz grupe nitroimidazolа sa antiprotozoalnim i antibakterijskim dejstvom. Mehanizam dejstva tinidazola nije u potpunosti utvrđen, ali se pretpostavlja da u ćelijama osetljivih mikroorganizama narušava helikoidnu strukturu DNK, dovodi do ireverzibilnih oštećenja i prekida sintezu genetskog materijala. Tinidazol ispoljava antimikrobno dejstvo na protozoe Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica i Giardia lamblia. Aktivan je i protiv fakultativnih anaeroba (Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis), kao i velikog broja anaerobnih bakterija (Bacteroides fragilis, Bacteroides, Clostridium., Eubacterium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus,Veillonella). Helikocobacter pylori je značajan činilac u patogenezi ulkusne bolesti. Kod 95% pacijenata obolelih od duodenalnog ulkusa i kod 80% obolelih od ulkusa želuca utvrđeno je prisustvo ove bakterije. H.pylori se navodi kao značajan faktor u nastanku gastritisa i rekurentih oblika ulkusne bolesti kod ovih pacijenata. Takođe, postoje dokazi koji govore u prilog povezanosti infekcije H.pylori i karcinoma želuca. Klinički je dokazano da je kombinovanom primenom tinidazola sa omeprazolom i klaritromicinom moguće eradicirati 91-96% izolata H.pylori. Eradikacijom ove bakterije povoljno se utiče na proces zalečenja ulkusa i smanjuje rizik od njegovog ponovnog javljanja. 5.2. Farmakokinetički podaci Tinidazol se brzo i kompletno resorbuje preko sluznice gastrointestinalnog trakta posle peroralne primene. Biološka iskoristljivost leka iznosi oko 100%. Nakon oralne primene doze od 2 g tinidazola, mаksimalna koncentracija u plazmi od 40-51 μg/ml se postiže unutar 2 sata i spušta na nivo od 11-19 μg/ml posle 24 sata. Kod zdravih dobrovoljaca koji su primali doze od 800 mg i 1600 mg tinidazola intravenskim putem tokom 10-15 minuta, postignuta je maksimalna koncentracija u plazmi u rasponu od 14-21 μg/ml posle doze od 800 mg i u proseku oko 32 μg/ml posle doze od 1600 mg. Nakon 24 sata izmerena je koncentracija leka u plazmi od 4-5 μg/ml, odnosno 8,6 μg/ml, čime se potvrđuje opravdanost primene leka u obliku jedne doze dnevno. Tinidazol je prisutan u plazmi u koncentracijama do 1 μg/ml i 72 sata nakon oralnog unosa. Poluvreme eliminacije je od 12-14 sati. Terapijske koncentracije tinidazol postiže u većini tkiva i telesnih tečnosti. Prolazi hematoencefalnu barijeru, placentu, izlučuje se mlekom dojilja. Oko 12% se vezuje za proteine plazme. Podleže biotransformaciji putem mikrozomnih enzima jetre (izoenzima CYP3A4). Izlučuje se urinom najvećim delom u nepromenjenom obliku (25% od unete doze), delom u vidu metabolita. Oko 5% unete doze se izlučuje putem fecesa. Studije na pacijentima sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom ukazuju da ne postoji značajna razlika u farmakokinetici tinidazola u odnosu na zdrave osobe. 5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka U studijama akutne toksičnosti sprovedenim na miševima utvrdjena je LD 50 > 3600 mg/kg kod peroralne i > 2300 mg/kg kod intraperitonealne primene tinidazola. Brojne studije na životinjama pokazale su da metronidazol (lek hemijski sličan tinidazolu), tokom dugotrajne oralne upotrebe ispoljava kancerogeni efekt. Iako podaci o eventualnoj kancerogenosti tinidazola ne postoje, zbog nemogućnosti da se ovakav efekt sa sigurnošću isključi, treba izbegavati nepotrebnu primenu ovog leka. U standardnim in vivo i in vitro ispitivanjima genske i hromozomske mutagenosti pokazano je da tinidazol poseduje mutageni potencijal. Tinidazol je indukovao mutaciju soja TA 100 Salmonella typhimurium u Ames-ovom testu, dok je rezultat na soju TA 98 bio negativan. Mutagenu aktivnost je ispoljio i u testu fluktuacije na bakterijskom soju Klebsiella pneumoniae. Nije indukovao mutacije na ćelijama sisara in vitro, dok Str. 6
je u mikronukleusnom testu bio pozitivan na mutagenost. U studijama embriotoksičnosti na gravidnim ženkama miševa nisu opaženi teratogeni učinci pri dozama i do 6,3 puta većim u odnosu na terapijsku dozu za ljude, dok je kod gravidnih ženki pacova uočeno neznatno povećanje incidence uginuća ploda pri dozama do 2,5 puta većim u odnosu na terapijsku. Studije fertiliteta pokazale su da tinidazol primenjen u dozi od 600 mg/kg/dnevno dovodi do smanjenja plodnosti i patohistoloških promena na reproduktivnim organima mužjaka pacova. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Lista ekscipijenasa Laktoza, monohidrat; kukuruzni skrob; natrijum-skrobglikolat; povidon K-30; magnezijum-stearat, hipromeloza; makrogol; talk; titan-dioksid (E171). 6.2. Inkompatibilnost Nije primenjivo. 6.3. Rok upotrebe 5 godina. Lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe označenog na pakovanju. 6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju Čuvati u originalnom pakovanju. Čuvati van domašaja dece. 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže Fiola od polipropilena sa zatvaračem od polietilena sa 4 film tablete. 6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima. 7. NOSILAC DOZVOLE GALENIKA a.d. Batajnički drum b.b. 11 080 Beograd Str. 7
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE 03-821/1 / 2561/2007/12 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE 28.04.1992. / 22.10.2007. 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Januar 2008. Str. 8