SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA. Rapamune, obložena tableta, 1 mg Pakovanje: ukupno 30 kom; blister, 3 x 10 kom

Transcript

1 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Rapamune, obložena tableta, 1 mg Pakovanje: ukupno 30 kom; blister, 3 x 10 kom Proizvođač: Adresa: 1. Pfizer Ireland Pharmaceuticals 2. Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH - Betriebsstätte Freiburg 1. Little Connell, Newbridge, Co. Kildare, Irska 2. Mooswaldallee 1, Freiburg, Nemačka Podnosilac zahteva: Pfizer SRB d.o.o. Adresa: Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

2 1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN) Rapamune 1 mg obložena tableta INN: sirolimus 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna obložena tableta sadrži 1mg sirolimusa. Pomoćne supstance: jedna tableta sadrži 86,4 mg laktoze, monohidrat i 215,8 mg saharoze. Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, videti odeljak FARMACEUTSKI OBLIK Obložena tableta Bele, trouglaste obložene tablete sa utisnutom oznakom Rapamune 1 mg crvenim mastilom na jednoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Lek Rapamune je indikovan u profilaksi odbacivanja organa kod odraslih pacijenata sa malim do umerenim imunološkim rizikom nakon transplantacije bubrega. Preporučuje se da se Rapamune u prva 2 do 3 meseca primenjuje u kombinaciji sa mikroemulzijom ciklosporina i kortikosteroidima. Terapija lekom Rapamune može se nastaviti kao terapija održavanja sa kortikosteroidima samo ako je moguće postepeno ukinuti mikroemulziju ciklosporina (videti odeljke 4.2 i 5.1) Doziranje i način primene Terapiju treba započeti i sprovoditi isključivo prema uputstvima i pod nadzorom specijaliste transplantologa. Doziranje Inicijalna terapija (2-3 meseca posle transplantacije) Uobičajeni režim doziranja sastoji se od primene inicijalne doze od 6 mg leka Rapamune, u što kraćem roku posle transplantacije, a potom se jednom dnevno daje doza od 2 mg sve dok ne budu dostupni podaci terapijskog praćenja leka (videti deo Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Nakon toga se doza leka mora prilagoditi individualnim potrebama pacijenta, tako da se postignu najniže terapijske koncentracije leka u punoj krvi od 4 do 12 nanograma/ml (hromatografska metoda). Terapija lekom Rapamune mora se uskladiti sa protokolom postepenog smanjivanja doze steroida i mikroemulzije ciklosporina. Preporučeni opseg minimalne koncentracije ciklosporina tokom prva 2-3 meseca posle transplantacije je nanograma/ml (utvrđeno pomoću monoklonskih antitela ili ekvivalentnom metodom) (videti odeljak 4.5). Kako bi se smanjile promene koncentracije leka u krvi, lek Rapamune se uvek mora uzimati u isto vreme u odnosu na ciklosporin 4 sata posle primene doze ciklosporina, uvek na isti način, uz obrok ili nezavisno od obroka (videti odeljak 5.2). Terapija održavanja U periodu od 4 do 8 nedelja, doziranje ciklosporina se mora postepeno smanjivati do ukidanja, a dozu leka Rapamune korigovati tako da se postignu minimalne koncentracije u krvi od nanograma/ml (hromatografska metoda; videti Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Lek Rapamune treba Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

3 primenjivati sa kortikosteroidima. Kod pacijenata kod kojih ukidanje ciklosporina nije bilo uspešno ili izvodljivo, kombinovana primena ciklosporina i leka Rapamune ne sme da traje duže od 3 meseca posle transplantacije. Ukoliko je klinički opravdano, kod takvih pacijenata treba prekinuti primenu leka Rapamune, a uvesti neki od alternativnih imunosupresivnih režima. Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze Pažljivo praćenje koncentracije sirolimusa u punoj krvi obavezno je kod sledećih populacija: (1) pacijenati sa oštećenjem funkcije jetre (2) kod istovremene primene induktora ili inhibitora CYP3A4 i po prekidu njihove primene (videti odeljak 4.5) i/ili (3) ukoliko je doziranje ciklosporina značajno smanjeno ili obustavljeno, pošto je u ovim populacijama najverovatnije potrebno posebno prilagoditi doziranje. Terapijsko praćenje leka ne sme da bude jedina osnova za prilagođavanje režima doziranja. Posebnu pažnju treba obratititi na kliničke znake/simptome, rezultate biopsije tkiva i laboratorijske parametre. Većina pacijenata koji su primili dozu od 2 mg sirolimusa 4 sata posle doze ciklosporina, imala je najnižu koncentraciju sirolimusa u krvi u ciljnom rasponu od 4 do 12 nanograma/ml (određena hromatografskom metodom). Optimalna terapija zahteva praćenje terapijske koncentracije leka kod svih pacijenata. Optimalno je da se podešavanje doze leka Rapamune vrši na osnovu nekoliko dobijenih vrednosti minimalne koncentracije, određenih nakon više od 5 dana od prethodne promene doze. Pacijenti se mogu prebaciti sa terapije oralnim rastvorom leka Rapamune na formulaciju u obliku tableta na osnovu odnosa miligram za miligram. Preporučuje se da se minimalna koncentracija leka u krvi odredi 1 ili 2 nedelje posle zamene jedne formulacije drugom ili zamene jedne jačine drugom, da bi se potvrdilo da je minimalna koncentracija ostala u preporučenom terapijskom rasponu. Nakon prekida terapije ciklosporinom preporučuje se da se postigne ciljni opseg najnižih koncentracija između 12 i 20 nanograma/ml (hromatografska metoda). Ciklosporin inhibira metabolizam sirolimusa, shodno tome, po prekidu primene ciklosporina koncentracije sirolimusa će se sniziti, osim ukoliko se doza sirolimusa ne poveća. U proseku bi doza sirolimusa trebalo da bude 4 puta viša kako bi se uračunalo i odsustvo farmakokinetičke interakcije (dvostruko povećanje) i povećana potreba za imunosupresivom zbog obustave primene ciklosporina (dvostruko povećanje). Brzina povećavanja doze sirolimusa treba da odgovara brzini eliminacije ciklosporina. Ukoliko je potrebno dalje prilagođavanje doze tokom terapije održavanja (nakon prekidanja terapije ciklosporinom), kod većine pacijenata se ovo prilagođavanje može zasnivati na jednostavnoj proporciji: nova doza leka Rapamune = trenutna doza x (ciljna koncentracija / trenutna koncentracija). Kada je ovom novom. dozom održavanja potrebno značajno povećati minimalnu koncentraciju sirolimusa, treba razmotriti davanje dodatne inicijalne doze pre toga: inicijalna doza leka Rapamune = 3 x (nova doza održavanja trenutna doza održavanja). Maksimalna doza leka Rapamune koja se primeni u toku jednog dana ne treba da bude veća od 40 mg. Ukoliko se proceni da će dnevna doza biti veća od 40 mg usled primene dodatne inicijalne doze, tada je potrebno dodatnu inicijalnu dozu primeniti podeljenu u dva dana. Minimalne koncentracije sirolimusa treba pratiti najmanje 3 do 4 dana nakon primene dodatnih inicijalnih doza. Preporučeni raspon minimalnih koncentracija sirolimusa tokom 24 sata određuje se hromatografskim metodama. Nekoliko metoda određivanja je korišćeno za merenje ukupne koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Trenutno se u kliničkoj praksi koriste hromatografske i imunološke metode određivanja koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Vrednosti koncentracije koje su dobijene ovim različitim metodama nisu međusobno zamenljive. Sve koncentracije sirolimusa prikazane u ovom Sažetku karakteristika leka su merene hromatografskom metodom ili su prevedene u ekvivalentne vrednosti hromatograske metode. Podešavanja do ciljnog raspona koncentracija treba vršiti u skladu sa vrstom analize koja je korišćena za određivanje minimalne koncentracija sirolimusa. Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

4 Pošto rezultati zavise od metode i laboratorije i mogu se menjati tokom vremena, prilagođavanje do ciljnog raspona terapijskih koncentracija se mora vršiti na osnovu preciznih podataka o metodi specifičnoj za laboratoriju u kojoj se primenjuje. Lekari moraju biti stalno informisani od strane odgovornih predstavnika lokalnih laboratorija o tome koja se metoda koristi za određivanje koncentracije sirolimusa. Posebne populacije Populacija crne rase Ograničeni podaci ukazuju na to da je, za postizanje iste efikasnosti kao kod pacijenata drugih rasnih pripadnosti, kod osoba crne rase kojima je transplantiran bubreg (uglavnom Afroamerikanaca), neophodno primeniti veće doze i postići više vrednosti minimalnih koncentracija sirolimusa. Postojeći podaci o efikasnosti i bezbednosti su previše ograničeni da bi se mogle definisati posebne preporuke za primenu sirolimusa kod primalaca transplantata crne rase. Stariji pacijenti (stariji od 65 godina) Klinička ispitivanja primene Rapamune oralnog rastvora nisu obuhvatila dovoljan broj pacijenata starijih od 65 godina da bi se moglo utvrditi da li oni reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2). Oštećenje funkcije bubrega Nije potrebno prilagođavanje doza (videti odeljak 5.2). Oštećenje funkcije jetre Klirens sirolimusa može biti smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre preporučuje se smanjenje doze održavanja leka Rapamune za približno jednu polovinu. Minimalne koncentracije sirolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Nije potrebno prilagođavanje inicijalne doze leka Rapamune (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, praćenje koncentracije leka treba vršiti svakih 5 do 7 dana sve dok 3 uzastopne analize ne pokažu stabilne koncentracije sirolimusa nakon prilagođavanja doze ili nakon inicijalne doze zbog odloženog dostizanja stanja ravnoteže usled produženog poluvremena eliminacije. Pedijatrijska populacija Bezbednost i efikasnost leka Rapamune nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su dati u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuke o doziranju. Način primene Rapamune je namenjen samo za oralnu primenu. Ne preporučuje se mrvljenje, žvakanje ili lomljenje tableta. Bioraspoloživost nije utvrđena u ovim slučajevima. Kako bi se promena koncentracije leka svela na najmanju moguću meru, lek Rapamune treba uzimati uvek na isti način, ili uz obrok ili nezavisno od obroka. Treba izbegavati upotrebu soka od grejpfruta (videti odeljak 4.5). Više pojedinačnih tableta od 0,5 mg ne treba koristiti kao zamenu za tablete od 1 mg ili bilo koje druge jačine (videti odeljak 5.2). Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

5 4.3. Kontraindikacije Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Primena leka Rapamune kod pacijenata visokog imunološkog rizika nije dovoljno ispitana, pa se iz tog razloga ne preporučuje u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata sa odloženom funkcijom transplantata sirolimus može odložiti obnavljanje bubrežne funkcije. Reakcije preosetljivosti Pri primeni sirolimusa javljale su se reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis (videti odeljak 4.8). Istovremena primena sa drugim lekovima Imunosupresivni lekovi Sirolimus je tokom kliničkih ispitivanja primenjivan istovremeno sa sledećim lekovima: takrolimusom, ciklosporinom, azatioprinom, mikofenolat-mofetilom, kortikosteroidima i citotoksičnim antitelima. Primena sirolimusa u kombinaciji sa drugim imunosupresivima nije detaljno ispitivana. Pri istovremenoj primeni leka Rapamune i ciklosporina mora se pratiti funkcija bubrega. Kod pacijenata kod kojih se uoči povećanje nivoa kreatinina u serumu, treba razmotriti izmenu režima imunosupresije. Posebno oprezno treba sprovoditi istovremenu terapiju sa drugim lekovima za koje se zna da štetno deluju na funkciju bubrega. Kod pacijenata koji su ciklosporin i lek Rapamune primali duže od 3 meseca primećeni su viši nivoi kreatinina u serumu i niže vrednosti izračunatih brzina glomerularne filtracije, u poređenju sa pacijentima koji su dobijali ciklosporin i placebo ili azatioprin. U odnosu na pacijente kod kojih je produžena terapija ciklosporinom, pacijenti kojima je uspešno obustavljena terapija ciklosporinom imali su niže nivoe kreatinina u serumu i više vrednosti izračunate brzine glomerularne filtracije, kao i nižu incidencu maligniteta. Istovremena primena ciklosporina i leka Rapamune se ne preporučuje kao dugotrajna terapija održavanja. Na osnovu informacija dobijenih iz kasnijih kliničkih ispitivanja ne preporučuje se upotreba leka Rapamune, mikofenolat mofetila i kortikosteroida u kombinaciji sa IL-2 receptorskim antitelima (IL2RAb) kod pacijenata sa de novo transplantiranim bubregom (videti odeljak 5.1) Preporučuje se povremeno kvantitativno praćenje ekskrecije proteina u urinu. U studiji koja je pratila konverziju sa inhibitora kalcineurina na lek Rapamune kod pacijenata sa renalnim transplantatom na terapiji održavanja, primećena je česta pojava povećane urinarne ekskrecije proteina od 6 do 24 meseca nakon konverzije na lek Rapamune (videti odeljak 5.1). Novonastala nefroza (nefrotski sindrom) je takođe primećena kod 2% pacijenata koji su učestvovali u studiji (videti odeljak 4.8). Bezbednost i efikasnost konverzije sa inhibitora kalcineurina na lek Rapamune kod pacijenata sa renalnim transplantatom na terapiji održavanja nije ustanovljena. Istovremena primena leka Rapamune i inhibitora kalcineurina može povećati rizik od nastanka hemolitičkog uremijskog sindroma/trombotične trombocitopenijske purpure/trombotične mikroangiopatije (HUS/TTP/TMA), indukovanih inhibitorom kalcineurina. Inhibitori HMG-CoA reduktaze Klinička ispitivanja su potvrdila dobru podnošljivost istovremene primene leka Rapamune i inhibitora HMG- Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

6 CoA reduktaze i/ili fibrata. Tokom primene leka Rapamune, sa ili bez ciklosporina, potrebno je pratiti pacijente usled mogućeg povećanja nivoa lipida, kao i pacijente koji primaju neki od inhibitora HMG-CoA reduktaze i/ili fibrata, zbog mogućeg razvoja rabdomiolize, ili drugih neželjenih dejstava opisanih u odgovarajućim Sažecima karakteristika leka navedenih lekova. Citohrom P450 izoenzimi Ne savetuje se istovremena primena sirolimusa i snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktora CYP3A4 (kao što su rifampin, rifabutin) (videti odeljak 4.5). Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) Istovremena primena sirolimusa i ACE inhibitora rezultirala je pojavom reakcija tipa angioneurotskog edema. Vakcinacija Imunosupresivi mogu da izmene reakciju na vakcinaciju. Primena imunosupresiva, uključujući i lek Rapamune, može da umanji efikasnost vakcine. Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom lečenja lekom Rapamune. Maligniteti Moguće posledice imunosupresije su pojačana podložnost infekcijama i mogućnost nastanka limfoma ili drugih maligniteta (posebno maligniteta kože) (videti odeljak 4.8). Kao što je uobičajeno kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave karcinoma kože, izlaganje suncu i UV zračenju treba da se svede na najmanju meru, nošenjem zaštitne odeće i korišćenjem sredstava za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom. Infekcije Pojačana supresija imunog sistema povećava sklonost ka razvoju oportunističkih infekcija (bakterijske, gljivične, virusne i infekcije izazvane protozoama), infekcija sa smrtnim ishodom i sepse. Među ovim infekcijama su infekcija BK virusom udružena sa nefropatijom i infekcija JC virusom udružena sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML). Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim dozama imunosupresiva i mogu dovesti do teških ili fatalnih stanja koje lekari treba da uzmu u obzir pri postavljanju diferencijalne dijagnoze kod imunosupresivnih pacijenata sa pogoršanjem renalne funkcije ili sa neurološkim simptomima. Slučajevi pneumonije izazvane Pneumocystis carinii registrovani su među pacijentima koji nisu primali profilaktičku terapiju antibioticima. Tokom prvih 12 meseci posle transplantacije treba profilaktički primenjivati antibiotike zbog mogućnosti razvoja pneumonije izazvane Pneumocystis carinii. Tokom prva 3 meseca posle transplantacije savetuje se primena profilakse citomegalovirusa (CMV), posebno kod pacijenata sa visokim rizikom za pojavu CMV bolesti. Oštećenje funkcije jetre Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre preporučuje se pažljivo praćenje minimalnih koncentracija sirolimusa u krvi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, smanjenje doze održavanja za jednu polovinu se preporučuje na osnovu smanjenja klirensa (videti odeljke 4.2 i 5.2). Pošto je poluvreme eliminacije produženo kod ovih pacijenata, praćenje koncentracije leka nakon inicijalne doze ili promene doze treba raditi u dužem vremenskom intervalu dok se ne dostignu stabilne koncentracije (videti odeljke 4.2 i 5.2). Pacijenti sa transplatiranim plućima i jetrom Budući da bezbednost i efikasnost primene leka Rapamune kao imunosupresivne terapije kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ili plućima nije utvrđena, ne savetuje se primena kod ovih pacijenata. Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

7 U dva klinička ispitivanja kod pacijenata sa de novo transplantiranom jetrom, primena sirolimusa sa ciklosporinom ili sa takrolimusom bila je praćena češćom pojavom tromboze hepatičke arterije, što je uglavnom dovodilo do gubitka transplantata ili smrti. Klinička studija sprovedena sa pacijentima kojima je transplantirana jetra, a koji su lečeni inhibitorom kalcineurina u periodu od 6 do 144 meseca nakon transplantacije, nakon čega su randomizovano raspoređeni u dve grupe (u prvoj grupi inhibior kalcineurina je zamenjen sirolimusom, a u drugoj su pacijenti kontinuirano lečeni inhibitorom kalcineurina), nakon 12 meseci ispitivanja na osnovu merenja brzine glomerularne filtracije prilagođene početnoj vrednosti, nije uspela da pokaže superiornost lečenja sirolimusom (-4,45 ml/min, odnosno -3,07 ml/min). Studija takođe nije uspela da dokaže neinferiornost stope kombinovanog odbacivanja grafta, usled nedostataka podataka o preživljavanju ili smrti u grupi pacijenata u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom u poređenju sa grupom u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina. Stopa smrtnosti u grupi u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom bila je viša nego u grupi u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina, iako stope nisu bile značajno različite. Stope prevremenog prekida studije, sve neželjene reakcije (i infekcije, posebno) i akutno odbacivanje presađene jetre dokazano biopsijom nakon 12 meseci u grupi u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom bile su znatno više nego u grupi u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina. Kada je sirolimus primenjen kao deo imunosupresivnog režima kod pacijenata sa de novo transplantacijom pluća, prijavljeni su uglavnom fatalni slučajevi cepanja bronhijalne anastomoze. Sistemski efekti Prijavljeni su slučajevi kompromitovanog ili usporenog zarastanja rana kod pacijenata koji su primali Rapamune, uključujući limfocele i otvaranje rana. Na osnovu medicinskih podataka iz stručne literature pacijenti sa indeksom telesne mase višim od 30 kg/m 2 mogu imati veći rizik nastanka nepravilnog zarastanja rana. Takođe, kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, prijavljeni su i slučajevi akumulacije tečnosti, uključujući periferne edeme, limfoedem, pleuralne i perikardijalne efuzije (uključujući hemodinamski značajane efuzije kod dece i odraslih). Primena leka Rapamune kod pacijenata sa transplantiranim bubregom bila je praćena povišenim nivoima holesterola i triglicerida u serumu, koji su zahtevali lečenje. Kod pacijenata kojima se daje lek Rapamune treba obavljati redovne laboratorijske kontrole zbog moguće hiperlipidemije. Ako se hiperlipidemija ustanovi, treba reagovati na odgovarajući način, uvođenjem posebnog režima ishrane, pojačane fizičke aktivnosti i terapije lekovima za snižavanje lipida. Ukoliko je hiperlipidemija utvrđena pre uvođenja imunosupresivnog režima sa lekom Rapamune, mora se razmotriti odnos korist/rizik odnosno opravdanost uvođenja leka. Kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom mora se pažljivo proceniti opravdanost nastavljanja terapijske primene leka Rapamune. Saharoza i laktoza Sirolimus tablete sadrže 215,8 mg saharoze i 86,4 mg laktoze. Saharoza Pacijenti sa naslednim poremećajem nepodnošljivosti na fruktozu, malapsorpcijom glukoze - galaktoze ili insuficijencijom saharaze izomaltaze, ne treba da uzimaju ovaj lek. Laktoza Pacijenti sa naslednim poremećajem nepodnošljivosti na galaktozu, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze galaktoze, ne treba da uzimaju ovaj lek. Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

8 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Izoenzim CYP3A4 iz zida creva i jetre metaboliše sirolimus u velikoj meri. Sirolimus je takođe supstrat za P- glikoprotein (P-gp) iz tankog creva, efluksnu pumpu koja utiče na veći broj lekova. Stoga i na resorpciju i na posledičnu eliminaciju sirolimusa mogu da utiču supstance koje deluju na ove proteine. Inhibitori CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) smanjuju metabolizam sirolimusa i povećavaju njegove koncentracije. Induktori CYP3A4 (kao što su rifampin ili rifabutin) podstiču metabolizam sirolimusa i snižavaju njegove koncentracije. Ne preporučuje se istovremena primena sirolimusa i snažnih inhibitora ili induktora CYP3A4 (videti odeljak 4.4). Rifampicin (induktor CYP3A4) Ponovljenim doziranjem rifampicina smanjuju se koncentracije sirolimusa u punoj krvi nakon pojedinačne doze od 10 mg Rapamune oralnog rastvora. Rifampicin je povećao klirens sirolimusa približno 5,5 puta, a PIK i C max smanjio za oko 82%, odnosno 71%. Istovremena primena sirolimusa i rifampicina se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) Ponovljeno doziranje ketokonazola značajno je uticalo na brzinu i stepen resorpcije sirolimusa iz Rapamune oralnog rastvora, o čemu svedoče povećanja vrednosti C max, t max i PIK za 4,4, 1,4, odnosno 10,9 puta. Istovremena primena sirolimusa i ketokonazola se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Vorikonazol (inhibitor CYP3A4) Istovremena primena sirolimusa (pojedinačna doza od 2 mg) i ponovljene peroralne doze vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom jednog dana, potom 100 mg na 12 sati tokom 8 dana), kod zdravih dobrovoljaca, povećava C max i PIK sirolimusa u proseku 7 puta, odnosno 11 puta. Istovremena primena sirolimusa i vorikonazola se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Diltiazem (inhibitor CYP3A4) Istovremena peroralna primena Rapamune oralnog rastvora u dozi od 10 mg i diltiazema u dozi od 120 mg značajno je uticala na bioraspoloživost sirolimusa. C max, t max i PIK sirolimusa povećani su 1,4, 1,3, odnosno 1,6 puta. Sirolimus nije uticao na farmakokinetiku diltiazema ili njegovih metabolita, deacetildiltiazema i demetildiltiazema. Ukoliko se uzima diltiazem, moraju se pratiti nivoi sirolimusa u krvi, a može biti potrebno i prilagođavanje doze. Verapamil (inhibitor CYP3A4) Primena ponovljenih doza verapamila i oralnog rastvora sirolimusa značajno je uticala na brzinu i stepen resorpcije oba leka. C max, t max i PIK sirolimusa u krvi povećani su 2,3; 1,1, odnosno 2,2 puta. C max i PIK S-( ) verapamila u plazmi povećani su 1,5 puta, dok je vrednost t max opala za 24%. Pažljivo praćenje nivoa sirolimusa je obavezno, a treba razmotriti i mogućnost adekvatnog smanjenja doza oba leka. Eritromicin (inhibitor CYP3A4) Primena ponovljenih doza eritromicina i sirolimusa u obliku oralnog rastvora značajno je povećala brzinu i stepen resorpcije oba leka. C max, t max i PIK sirolimusa u krvi povećane su 4,4; 1,4, odnosno 4,2 puta, dok su C max, t max i PIK eritromicina u plazmi porasle 1,6; 1,3, odnosno 1,7 puta. Nivoe sirolimusa treba pratiti, a treba uzeti u obzir mogućnost odgovarajućeg redukovanja doza oba leka. Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

9 Ciklosporin (supstrat CYP3A4) Ciklosporin A (CsA) je značajno uticao na povećanje brzine i stepena resorpcije sirolimusa. Primena sirolimusa (5 mg) istovremeno, 2 h posle (5 mg) i 4 h (10 mg) posle doze CsA (300 mg), povećala je PIK sirolimusa za približno 183%, 141%, odnosno 80%. Efekat CsA se, takođe, ispoljio povećanjem vrednosti C max i t max sirolimusa. Kad se sirolimus primeni 2 h pre primene CsA, C max i PIK sirolimusa ostaju nepromenjene. Kod zdravih dobrovoljaca, pojedinačna doza sirolimusa, primenjena istovremeno ili sa razmakom od 4 sata, nije uticala na farmakokinetiku ciklosporina (mikroemulzije). Savetuje se da se sirolimus daje 4 sata posle ciklosporina (mikroemulzije). Oralni kontraceptivi Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između Rapamune oralnog rastvora i kombinacije 0,3 mg norgestrela/0,03 mg etinil estradiola. Iako rezultati ispitivanja interakcije pojedinačne doze leka i oralnog kontraceptiva ukazuju na odsustvo farmakokinetičke interakcije, rezultati ne mogu da isključe mogućnost da, tokom dugoročne terapijske primene leka Rapamune, nastupe promene u farmakokinetici koje mogu da izmene efikasnost oralnog kontraceptiva. Ostale moguće interakcije Inhibitori CYP3A4 mogu da uspore metabolizam sirolimusa i dovedu do povećanja nivoa sirolimusa u krvi. Ovi inhibitori obuhvataju određene antimikotike (npr. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), određene antibiotike (npr. troleandomicin, telitromicin, klaritromicin), određene inhibitore proteaze (npr. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokriptin, cimetidin i danazol. Induktori CYP3A4 mogu da podstaknu i povećaju metabolizam sirolimusa, smanjujući tako nivoe sirolimusa u krvi (npr. kantarion (Hypericum perforatum), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin). Mada sirolimus in vitro inhibira mikrozomalni citohrom humane jetre P 450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5, ne očekuje se da će inhibirati aktivnost ovih izoenzima in vivo, uzimajući u obzir to da su koncentracije sirolimusa, neophodne za inhibiciju, mnogo više od koncentracija zabeleženih kod pacijenata koji primaju terapijske doze leka Rapamune. Inhibitori P-gp mogu da smanje efluks sirolimusa iz intestinalnih ćelija i povise nivoe sirolimusa. Sok od grejpfruta inhibira metabolički put posredovan CYP3A4, tako da ga treba izbegavati tokom primene sirolimusa. Mogu se uočiti farmakokinetičke interakcije sirolimusa sa gastrointestinalnim prokinetičkim lekovima, kao što su cisaprid i metoklopramid. Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između sirolimusa i sledećih supstanci: aciklovira, atorvastatina, digoksina, glibenklamida, metilprednizolona, nifedipina, prednizolona i kombinacije trimetoprima/sulfametoksazola. Pedijatrijska populacija Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

10 4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja Žene u reproduktivnom periodu Tokom terapije sirolimusom i 12 nedelja po prekidu primene leka žene moraju da koriste efikasne metode kontracepcije (videti odeljak 4.5). Trudnoća Nema dovoljno podataka o primeni sirolimusa kod trudnica. Reproduktivna toksičnost je utvrđena ispitivanjima na životinjama (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Ukoliko nije izričito neophodno, lek Rapamune ne treba primenjivati u trudnoći. Tokom terapije sirolimusom i 12 nedelja po prekidu primene leka žene moraju da koriste efikasne metode kontracepcije. Dojenje Posle primene radioobeleženog sirolimusa, radioaktivnost je zabeležena u mleku ženki pacova. Nije poznato da li se sirolimus izlučuje u majčino mleko. Usled mogućeg rizika od ispoljavanja neželjenih reakcija na sirolimus kod odojčeta tokom terapije, dojenje treba prekinuti. Fertilitet Poremećaj parametara sperme uočen je kod nekih pacijenata koji su lečeni sa lekom Rapamune. U većini slučajeva ovi efekti su bili revezibili nakon prekida terapije lekom Rapamune (videti odeljak 5.3) Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama Lek Rapamune nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ispitivanja efekata sirolimusa na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nisu sprovedena Neželjena dejstva Većina najčešćih neželjenih reakcija (sa incidencijom >10%) su trombocitopenija, anemija, pireksija, hipertenzija, hipokalemija, hipofosfatemija, infekcije urinarnog trakta, hiperholesterolemija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija, abdominalni bol, limfocele, periferni edemi, artralgija, akne, dijareja, bol, konstipacija, mučnina, glavobolja, povišeni nivoi kreatinina u krvi i povećanje nivoa laktat dehidrogenaze (LDH). Učestalost svih neželjenih reakcija može da raste sa porastom koncentracija sirolimusa. Spisak navedenih neželjenih reakcija zasnovan je na iskustvima iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog perioda. U okviru klasifikacije prema sistemima organa, neželjene reakcije su prikazane ispod naslova koji se odnosi na učestalost (broj pacijenata koji su imali neželjenu rekaciju): veoma česta ( 1/10); česta ( 1/100 do <1/10); povremena ( 1/1000 do <1/100); retka ( 1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000); i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosledom opadajuće ozbiljnosti. Većina pacijenata je bila na imunosupresivnom režimu koji je uključivao lek Rapamune u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim agensima. Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

11 Klasa organskog Veoma česta Česta Povremena Retka Nepoznata sistema Infekcije i Infekcije urinarnog infestacije trakta Benigne, maligne i nedefinisane neoplazme (uključujići ciste i polipe) Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema Imunološki poremećaji Poremećaji metabolizma i ishrane Poremećaji nervnog sistema Trombocitopenija Anemija Hipokalemija Hipofosfatemija Hiperholesterolemija Hiperglikemija Hipertrigliceridemija Glavobolja Sepsa Pneumonija Pijelonefritis Herpes simplex Gljivične, virusne,bakterijske infekcije (kao što su mikobakterijske infekcije, uključujući tuberkulozu, Epstein- Barr virus, CMV i Herpes Zoster) Karcinom kože* Trombotička trombocitopenijska purpura/ hemolitički uremijski sindrom Leukopenija Neutropenija Dijabetes melitus Limfom*/posttransplantacioni limfoproliferativni poremećaj Pancitopenija Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke/ anafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis (videti odeljak 4.4) Enterokolitis izazvan Clostridium difficile Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

12 Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Limfocele Hipertenzija Tahikardija Tromboza dubokih vena Pneumonitis* Pleuralni izliv Krvarenje iz nosa Perikardijalna efuzija (uključujući hemodinamski značajanu efuziju kod dece i odraslih) Embolija pluća Limfoedem Krvarenje u plućima Alveolarna proteinoza Gastrointestinaln i poremećaji Hepatobilijarni poremećaji Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićnoskeletnog, vezivnog i koštanog tkiva Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema Abdominalni bol Dijareja Konstipacija Mučnina Akne Artralgija Stomatitis Ascitis Izmenjeni rezultati ispitivanja funkcije jetre Osip Nekroza kostiju Proteinurija Pankreatitis Nefrotski sindrom (videti odeljak 4.4) Oštećenje funkcije jetre* Fokalna segmentalna glomeruloskleroza* Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Periferni edem Pireksija Bol Ciste na jajnicima Poremećaj menstrualnog ciklusa (uključujući amenoreju i menoragiju) Usporeno zarastanje rana* Edem Labaratorijska ispitivanja * videti odeljak ispod Povećanje nivoa laktat dehidrogenaze u krvi Povećanje nivoa kreatitina u krvi Povećanje nivoa aspartat aminotransferaze; Povećanje nivoa alanin aminotransferaze Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

13 Opis pojedinih neželjenih rekacija Imunosupresija povećava rizik za razvoj limfoma i drugih maligniteta, posebno maligniteta kože (videti odeljak 4.4). Slučajevi infekcija BK virusom udruženim sa nefropatijom, kao i slučajevi infekcija JC virusom udruženim sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) su prijavljeni kod pacijenata koji su bili na terapiji imunosupresivima, uključujući lek Rapamune. Prijavljena je hepatotoksičnost. Rizik od pojave hepatotoksičnosti može da se poveća sa povećanjem koncentracije sirolimusa. Iako retke, postoje prijave fatalne nekroze jetre povezane sa povišenjem minimalnih koncentracija sirolimusa. Kod pacijenata koji primaju imunosupresive, uključujući i lek Rapamune, zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća (uključujući pneumonitis i retko, opstrukciju bronhiola i lokalizovano zapaljenje pluća (BOOP) kao i pulmonalnu fibrozu), neki od njih čak sa fatalnim ishodom, bez identifikovane infektivne etiologije. U nekim slučajevima se intersticijalna bolest pluća povukla posle prekida primene ili redukcije doze leka Rapamune. Rizik može da se poveća sa povećanjem minimalnih koncentracija sirolimusa. Prijavljena je i pojava usporenog zarastanja rana posle transplantacije, uključujući cepanje mišićne ovojnice, postoperativnu kilu i prskanje anastomoze (npr. rane, vaskularne, disajnih puteva, uretralne, bilijarne). Poremećaj parametara sperme je prijavljen prilikom upotrebe leka Rapamune i u većini slučajeva je bio revezibilan nakon prekida terapije (videti odeljak 5.3). Kod pacijenata sa odloženom funkcijom transplantata sirolimus može odložiti obnavljanje bubrežne funkcije. Istovremena primena sirolimusa i inhibitora kalcineurina povećava rizik za razvoj HUS/TTP/TMA indukovanih inhibitorom kalcineurina. Prijavljeni su slučajevi fokalne segmentalne glomeruloskleroze. Prijavljeni su slučajevi akumulacije tečnosti kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, uključujući periferne edeme, limfoedem, pleuralne i perikardijalne efuzije (uključujući hemodinamski značajne efuzije kod dece i odraslih). U studiji koja još nije završena, gde se procenjuje bezbednost i efikasnost zamene inhibitora kalcineurina sirolimusom (ciljni nivoi nanograma/ml) u terapiji održavanja kod pacijenata-primalaca transplantata bubrega, obustavljeno je uključivanje u podgrupi pacijenata (n=90) kod kojih je brzina glomerularne filtracije na početnom pregledu bila manja od 40 ml/min (videti odeljak 5.1). U toj grupi koja je primala sirolimus (n=60, srednje vreme od transplantacije 36 meseci) zabeležen je porast ozbiljnih neželjenih događaja, uključujući pneumoniju, akutno odbacivanje, gubitak transplantata i smrt. Takođe je prijavljena pojava cisti na jajnicima i poremećaja menstrualnog ciklusa (uključujući amenoreju i menoragiju). Pacijentkinje sa simptomima cisti na jajnicima treba uputiti na dalje ispitivanje. Incidencija cisti na jajnicima je veća kod žena pre menopauze u poređenju sa onima u postmenopauzi. U nekim slučajevima ciste na jajnicima i opisani menstrualni poremećaji su se povlačili po prestanku primene leka Rapamune. Pedijatrijska populacija Kontrolisana klinička ispitivanja koja su upoređivala doziranje koje je odobreno za upotrebu leka Rapamune kod odraslih nisu izvođena kod dece ni kod adolescenata (mlađih od 18 godina). Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

14 Bezbednost je procenjivana u kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo pacijente sa renalnim transplantatom koji su bili mlađi od 18 godina i za koje se smatra da su pod visokim imunološkim rizikom, koji je definisan kao istorija jedne ili više akutnih alograftskih epizoda odbacivanja i/ili prisustvo hronične alograft nefropatije prilikom renalne biopsije (videti odeljak 5.1). Upotreba leka Rapamune u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina i kortikosteroida je povezana sa povišenim rizikom od pogoršanja renalne funkcije, abnormalnostima serumskih lipida (uključujući, ali ne ograničavajući se samo na povišene nivoe serumskih triglicerida i holesterola), i infekcije urinarnog trakta. Ispitivani režim doziranja (neprekidna upotreba leka Rapamune u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina) nije indikovan za odrasle ni za pedijatrijske pacijente (videti odeljak 4.1). U drugoj studiji koja je uključivala pacijente sa renalnim transplantatom koji su bili mlađi od 20 godina, a koja je procenjivala bezbednost postupnog ukidanja kortikosteroida (sa početkom 6 meseci nakon transplantacije) iz režima doziranja imunosupresiva pri transplantaciji koja uključuje kompletnu imunosupresiju lekom Rapamune i inhibitorom kalcineurina u kombinaciji sa basiliksimab indukcijom, od 274 uključenih pacijenata, 19 (6,9%) pacijenata je prijavilo da su razvili post-transplantacijski limfoproliferativni poremećaj (PTLD). Kod 89 pacijenata koji su bili EBV seronegativni pre transplantacije, prijavljeno je da je 13 (15,6%) pacijenata razvilo PTLD. Svi pacijenti koji su razvili PTLD su bili mlađi od 18 godina. Ne postoji dovoljno iskustva da bi se preporučila upotreba leka Rapamune kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.2). Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS): Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, Beograd Republika Srbija fax: +381 (0) website: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs 4.9. Predoziranje Za sada je iskustvo sa predoziranjem ograničeno. Kod jednog pacijenta je posle uzimanja 150 mg leka Rapamune došlo do atrijalne fibrilacije. Neželjeni efekti predoziranja se poklapaju sa efektima navedenim u delu 4.8. U svim slučajevima predoziranja treba primeniti opšte suportivne mere. Zbog slabe rastvorljivosti u vodi i izrazitog vezivanja za proteine plazme i eritrocite, pretpostavlja se da se Rapamune ne može značajnije eliminisati iz organizma dijalizom. 5. FARMAKOLOŠKI PODACI 5.1. Farmakodinamski podaci Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivni lekovi ATC kod: L04AA10 Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

15 Sirolimus inhibiše aktivaciju T ćelija izazvanu većinom stimulusa, blokirajući intracelularni kalcijum-zavisni i kalcijum-nezavisni prenos signala. Ispitivanja su pokazala da sirolimus deluje putem mehanizma koji se razlikuje od mehanizma ciklosporina, takrolimusa i drugih imunosupresiva. Eksperimentalni dokazi pokazuju da se sirolimus vezuje za specifični cistosolni protein FKPB-12 i da kompleks FKPB-12 sirolimus inhibira aktiviranje rapamicinske mete sisara (mtor), kinaze presudne za odvijanje ćelijskog ciklusa. Posledica inhibicije mtor je blokiranje nekoliko specifičnih putanja prenosa signala. Konačni rezultat je inhibicija aktivacije limfocita, čija je posledica imunosupresija. Kod životinja, sirolimus deluje direktno na aktivaciju T i B ćelija, suzbijanjem imunološki posredovanih reakcija, npr. odbacivanja alografta. Klinička ispitivanja Ispitivanjem: isključivanje ciklosporina - terapija održavanja lekom Rapamune, u 3. fazi u kojoj su učestvovali pacijenti-primaoci renalnog alografta kadaveričnog ili živog davaoca, obuhvaćeni su pacijenti sa malim do umerenim imunološkim rizikom. Osim njih, u ispitivanje su uključeni i pacijenti-primaoci novog transplantata, kod kojih su prethodni transplantati opstali najmanje 6 meseci posle transplantacije. Ciklosporinska terapija nije obustavljena kod pacijenata sa epizodama akutnog odbacivanja 3. stepena po Banffu, zavisnih od dijalize, sa serumskim kreatininom >400 µmol/l ili čija je funkcija bubrega nedovoljna da opravda prekid primene ciklosporina. Ispitivanjem: isključivanje ciklosporina-terapija održavanja lekom Rapamune nije obuhvaćen dovoljan broj pacijenata sa visokim imunološkim rizikom za gubitak transplantata, te se kod njih primena ovog terapijskog režima ne preporučuje. Preživljavanje pacijenata i grafta je bilo slično kod obe grupe nakon 12, 24 i 36 meseci. Nakon 48 meseci, postojala je statistički značajna razlika u preživljavanju grafta u grupi gde je Rapamune pratilo isključenje ciklosporina u poređenju sa grupom gde su Rapamune i ciklosporin primenjivani zajedno (uključujući i isključujući nemogućnost daljeg praćenja). Postojala je statistički viša stopa odbacivanja grafta dokazanog prvom biopsijom u grupi u kojoj je obustavljen ciklosporin u odnosu na grupu koja je nastavila terapiju ciklosporinom tokom perioda od 12 meseci nakon randomizacije (9,8% nasuprot 4,2%). Stoga, razlika među grupama nije značajna. Prosečna izračunata brzina glomerularne filtracije (GFR) nakon 12, 24, 36, 48 i 60 meseci je bila statistički značajno veća kod pacijenata koji su nastavili terapiju lekom Rapamune nakon isključenja ciklosporina u odnosu na grupu u kojoj je nastavljena primena leka Rapamune i ciklosporina. Na osnovu analize podataka posle 36 meseci i dobijenih pokazatelja o rastućoj razlici preživljavanja grafta i renalne funkcije, kao i značajno nižeg krvnog pritiska u grupi u kojoj je ciklosporin isključen, odlučeno je da se grupa koja je nastavila terapiju lekom Rapamune sa ciklosporinom isključi iz kliničke studije. Nakon 60 meseci, incidencija maligniteta, koji nisu imali veze sa kožom, je bila značajno veća u kohort grupama koje su nastavile da primaju ciklosporin u poređenju sa kohort grupama kod kojih je ciklosporin isključen iz terapije (8,4% nasuprot 3,8%). Za karcinome kože, prosečno vreme do prve pojave je bilo značano odloženo. Bezbednost i efikasnost konverzije sa inhibitora kalcineurina na lek Rapamune kod pacijenata sa renalnim transplantatom na terapiji održavanja (6-120 meseci nakon transplantacije) je ispitivana u randomiziranoj, multicentričnoj kontrolisanoj studiji, gde su ispitanici bili grupisani prema izračunatom GFR na početku ispitivanja (20-40 ml/min nasuprot iznad 40 ml/min). Prateća tarapija imunosupresivima je uključivala mikofenolat-mofetil, azatioprin i kortikosteriode. Grupa pacijenata koja je imala izračunatu GFR ispod 40 ml/min na početku ispitivanja je bila isključena zbog pojave neželjenih efekata (videti odeljak 4.8). U grupi pacijenata koja je imala izračunatu GFR iznad 40 ml/min na početku ispitivanja, uopšte nije došlo do poboljšanja bubrežne funkcije. Incidenca akutnog odbacivanja, gubitka grafta i smrti su bile slične nakon prve i druge godine. Neželjeni efekti koji su bili posledica terapije su se javljali češće tokom prvih 6 meseci nakon konverzije lekom Rapamune. U grupi koja je imala izračunatu GFR iznad 40 ml/min na početku ispitivanja, Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

16 prosečne vrednosti i medijane odnosa proteina u urinu i kreatinina bile su značajno više u grupi u kojoj je izvršena konverzija lekom Rapamune u poređenju sa grupom koja je nastavila sa primenom kalcineurinskih inhibitora nakon 24 meseca (videti odeljak 4.4). Novonastala nefroza (nefrotski sindrom) je takođe primećena (videti odeljak 4.8). Nakon 2 godine incidencija ne-melanomskih maligniteta kože je bila značajno niža u grupi u kojoj je izvršena konverzija lekom Rapamune u poređenju sa grupom koja je nastavila sa primenom kalcineurinskih inhibitora (1,8% nasuprot 6,9%). U podgrupi pacijenata koja je imala izračunatu GFR iznad 40 ml/min na početku ispitivanja i normalnu urinarnu ekskreciju proteina, izračunati GFR je bio viši nakon prve i druge godine kod pacijenata kod kojih je izvršena konverzija Rapamunom u poređenju sa odgovarajućom podgrupom koja je nastavila sa primenom kalcineurinskih inhibitora. Incidencija akutnog odbacivanja, gubitka grafta, i smrtnosti su bile slične, ali je urinarna ekskrecija proteina bila povećana kod podgrupe pacijanata na terapiji lekom Rapamune. U dve multicentrične kliničke studije kod pacijenata sa de novo transplantiranim bubregom, prilikom primene sirolimusa, mikofenolat mofetila i kortikosteroida u kombinaciji sa IL-2 receptorskim antitelima (ILARAb) uočena je značajno veća incidencija akutnog odbacivanja i brojčano veća stopa smrtnosti u odnosu na pacijente koji su primali inhibitore kalcineurina, MMF, kortikosteroide i ILA2 receptorske antagoniste (videti odeljak 4.4). Bubrežna funkcija nije bila ništa bolja u grupi ispitanika koja je primala sirolimus od početka terapije bez inhibitora kalcineurina. U jednoj od studija je korišćen skraćeni dozni režim za daclizumab. Pedijatrijska populacija Rapamune je procenjivan u 36-omesečnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je uključivala pacijente sa renalnim transplantatom koji su bili mlađi od 18 godina i za koje se smatralo da su pod visokim imunološkim rizikom, koji je definisan kao postojanje jedne ili više akutnih alograftskih epizoda odbacivanja i/ili prisustvo hronične alograft nefropatije prilikom renalne biopsije. Pacijenti su primali ili Rapamune (ciljna koncentracija od 5 do 15 nanograma/ml sirolimusa) u kombinaciji sa inhibitorom kalcineurina i kortikosteroidima ili kalcineurininhibitor-zavisna-imunosupresija bez leka Rapamune. Grupa koja je primala Rapamune nije pokazala superiornost u odnosu na kontrolnu grupu u pogledu odbacivanja koje je dokazano prvom biopsijom, gubitak grafta, ili smrti. Po jedan smrtni slučaj je zabeležen u svakoj grupi. Upotreba leka Rapamune u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina i kortikosteroidima je povezana sa povišenim rizikom od pogoršanja renalne funkcije, abnormalnostima serumskih lipida (uključujući, ali ne ograničavajući se samo na povišene nivoe serumskih triglicerida i ukupnog holesterola), i infekcije urinarnog trakta (videti odeljak 4.8). Neprihvatljivo visoka učestalost nastanka PTLD je primećena u pedijatrijskoj kliničkoj transplatacionoj studiji kada je puna doza leka Rapamune primenjivana kod dece i adolescenata kao dodatak punoj dozi inhibitora kalcineurina sa basiliksimabom i kortikosteroidima (videti odeljak 4.8). U retrospektivnom pregledu venookluzivne bolesti jetre kod pacijenata koji su podvrgnuti mijeloablativnoj transplataciji matičnih ćelija primenom ciklofosfamida i totalne iradijacije tela, primećena je povećana incidencija pojave venookluzivne bolesti jetre kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, naročito kod onih kod kojih je istovremeno primenjen i metotreksat Farmakokinetički podaci Veliki deo opštih saznanja o farmakokinetici dobijen je na osnovu ispitivanja Rapamune oralnog rastvora, te se kratak prikaz farmakokinetičkih svojstava ove formulacije iznosi prvi. Informacije koje se odnose neposredno na tablete prikazane su posebno u delu Tablete. Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20

17 Rastvor za oralnu upotrebu Posle primene Rapamune oralnog rastvora, sirolimus se brzo resorbuje i dostiže najvišu koncentraciju za oko 1 sat kod zdravih ispitanika posle primene pojedinačne doze, odnosno za oko 2 sata kod pacijenata sa stabilnim renalnim alograftom kod kojih se lek ponovljeno dozira. Sistemska raspoloživost sirolimusa u kombinaciji sa istovremeno primenjenim ciklosporinom (Sandimunom) iznosi oko 14%. Posle ponovljene primene sirolimusa, prosečna koncentracija u punoj krvi se povećava približno trostruko. Poluvreme eliminacije (t 1/2 ) kod pacijenata sa stabilnim transplantatom bubrega bilo je, posle ponovljenog doziranja oralnih doza, 62 ± 16 sati. Međutim, koncentracije leka u stanju ravnoteže su se postizale posle 5-7 dana. Odnos nivoa u krvi prema nivou u plazmi (B/P) je 36 i ukazuje na to da se sirolimus ekstenzivno raspoređuje u formirane krvne elemente. Sirolimus je supstrat i za citohrom P450 3A4 (CYP3A4) i za P-glikoprotein. Ekstenzivno se metaboliše O- demetilacijom i/ili hidroksilacijom. U krvi se može identifikovati sedam važnijih metabolita, uključujući hidroksil, demetil i hidroksidemetil metabolit. Sirolimus je u najvećoj meri prisutan u nepromenjenom obliku u punoj krvi kod ljudi i odgovoran je za više od 90% imunosupresivne aktivnosti. Posle primene pojedinačne doze [ 14 C] sirolimusa kod zdravih dobrovoljaca, najveći deo radioaktivnosti (91,1%) identifikovan je u fecesu, dok je tek vrlo mala količina (2,2%) izlučena urinom. Klinička ispitivanja primene leka Rapamune nisu obuhvatila dovoljan broj pacijenata starijih od 65 godina da bi se moglo utvrditi da li se njihov odgovor na terapiju razlikuje od odgovora mlađih pacijenata. Podaci o koncentraciji sirolimusa kod 35 pacijenata sa transplantiranim bubregom starijih od 65 godina bili su slični podacima iz populacije odraslih (n=822), starosti godina. Kod pedijatrijskih pacijenata na dijalizi (sa 30% 50% smanjenom brzinom glomerularne filtracije), u grupama uzrasta od 5-11 i od godina, srednja vrednost prema telesnoj masi normalizovane CL/F bila je, u odnosu na vrednost kod odraslih (287 ml/h/kg), veća kod mlađih pedijatrijskih pacijenata (580 ml/h/kg) nego kod starijih (450 ml/h/kg). Uočena je velika varijabilnost među pojedincima u okviru starosnih grupa. Koncentracije sirolimusa su merene u kontrolisanim studijama ispitivanja koncentracija kod pedijatrijskih pacijenata sa renalnim transplantatom koji su primali i ciklosporin i kortikosteroide. Ciljne koncentracije su bile nanograma/ml. U stanju ravnoteže, osmoro dece između 6-11 godina je primalo srednje doze ± SD od 1,75 ± 0,71 mg dnevno (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m 2 ), dok je 14 adolescenata od 12 do 18 godina primalo srednju dozu ± SD od 2,79 ± 1,25 mg dnevno (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m 2 ). Mlađa deca su imala viši odnos CL/F koji je normalizovan prema telesnoj masi (214 ml/h/kg) u poređenju sa adolescentima (136 ml/h/kg). Ovi podaci ukazuju da je potrebno primenjivati više doze prilagođene prema telesnoj masi kod mlađe dece nego kod adolescenata i odraslih da bi se dostigle slične ciljne koncentracije. Ipak, razvoj tako specifičnog režima doziranja za decu zahteva više podataka koji bi to definitivno potvrdili. Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre (A ili B po Child-Pugh klasifikaciji), u odnosu na zdrave ispitanike, srednje vrednosti PIK i t 1/2 sirolimusa bile su povećane za 61%, odnosno 43%, dok je CL/F bila niža za 33%. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (C po Child-Pugh klasifikaciji), srednje vrednosti PIK i t 1/2 sirolimusa su bile povećane 210% i 170%, dok je CL/F bila smanjena za 67% u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Produženo poluvreme eliminacije dovodi do odloženog dostizanja stanja ravnoteže kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Farmakokinetički/farmakodinamski odnos Farmakokinetika sirolimusa bila je slična u različitim populacijama, sa funkcijom bubrega u rasponu od normalne do nepostojeće (pacijenti na dijalizi). Tablete Tablete od 0,5 mg nisu potpuno bioekvivalentne sa tabletama od 1 mg, 2 mg i 5 mg kada se poredi C max. Više pojedinačnih tableta od 0,5 mg ne treba koristiti kao zamenu za tablete drugih jačina. Rapamune_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun od 20