ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών «ΜΟΝΑΔΕΣ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ» 2017-2018 ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Αντιπηκτικά Αντιαιμοπεταλιακά Θρομβολυτικά Χριστίνα Μάνδηλα Καρδιολόγος- Εντατικολόγος Επιμ. Α ΜΕΘ ΓΝΑ «Γ Γεννηματάς»

ΜΕΙΩΣΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΘΡΟΜΒΟΛΥΤΙΚΑ

ΑΡΤΗΡΙΑ ΦΛΕΒΑ

«λευκός» θρόμβος Οι αρτηριακοί θρόμβοι, που αναπτύσσονται σε συνθήκες ταχείας ροής του αίματος αποτελούνται κυρίως από συσσωρεύματα αιμοπεταλίων δεσμευόμενα με μικρή ποσότητα ινικής «ερυθρός» θρόμβος Οι φλεβικοί θρόμβοι που αναπτύσσονται σε περιοχές βραδείας ροής, αποτελούνται κυρίως από ερυθρά αιμοσφαίρια και ινική

Αντιπηκτικά Αντιαιμοπεταλιακά Τα αντιπηκτικά χρησιμοποιούνται για την πρόληψη & θεραπεία στο αρτηριακό & φλεβικό σκέλος της κυκλοφορίας Τα αντιαιμοπεταλιακά χρησιμοποιούνται στις αρτηριακές θρομβώσεις καθώς αυτοί οι θρόμβοι είναι συνήθως πλούσιοι σε αιμοπετάλια (λευκοί θρόμβοι) ενώ οι θρόμβοι/έμβολα στο φλεβικό σύστημα περιέχουν λιγότερα αιμοπετάλια Πρωτογενή πρόληψη Δευτερογενή πρόληψη Θρόμβος/έμβολο Θρομβολυτικά/Ινωδολυτικά Τα θρομβολυτικά/ινωδολυτικά διασπούν άμεσα τον υπάρχοντα θρόμβο και χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της οξείας θρόμβωσης, όπως σε ΟΕΜ, ΑΕΕ, μαζική πνευμονική εμβολή.

Εμποδίζουν την πήξη του αίματος: προλαμβάνουν τη δημιουργία ή την επέκταση του θρόμβου Αναστέλλουν τους παράγοντες πήξης (κυρίως θρομβίνη & FXa ) Χρησιμοποιούνται σε περιπτώσεις : Φλεβικής θρόμβωσης πχ εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση Αρτηριακής θρόμβωσης πχ ΑΕΕ, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Εμβολής πχ πνευμονική εμβολή

Πιθανές αντενδείξεις αντιπηκτικής αγωγής Ενεργό, κλινικά σημαντική αιμορραγία Σοβαρή αιμορραγική διάθεση Σοβαρή θρομβοπενία (ΑΜΠ<50000) Επέμβαση ή τοκετός (πρόσφατη, επείγουσα, προγραμματισμένη) Προηγούμενη ενδοκράνια αιμορραγία Όγκος ΚΝΣ Νευροαξονική αναισθησία Σοβαρή, μη ελεγχόμενη υπέρταση

Ο καταρράκτης της πήξης Κεντρικό ρόλο στον καταρράκτη της πήξης έχει η γένεση της θρομβίνης (παράγοντας IIa) Η θρομβίνη προέρχεται από την προθρομβίνη με τη δράση του ενεργοποιημένου παράγοντα X (Xa) Στη συνέχεια η θρομβίνη δρα στο ινωδογόνο για τη δημιουργία ινικής Ισχυρός ενδογενής αναστολέας της θρομβίνης (FIIa) και του ενεργοποιημένου παράγοντα X (FΧa) είναι η αντιθρομβίνη (ΑΤ).

Ο καταρράκτης της πήξης (κλασσικό μοντέλο) Ενδογενής οδός (επιφάνεια επαφής) XIIa XIa Fondaparinux (μέσω Αντιθρομβίνης) Άμεσοι αναστολείς Xa -xaban IXa Εξωγενής οδός (ιστικός παράγοντας) VIIa Xa Va Θρομβίνη (IIa) ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΗΠΑΡΙΝΗ / ΧΜΒΗ (μέσω Αντιθρομβίνης) Άμεσοι αναστολείς θρομβίνης -gatran aptt PT Ινωδογόνο Ινική

το ιδανικό αντιπηκτικό Χορηγείται και από το στόμα και να έχει απλό δοσολογικό σχήμα Υψηλής αποτελεσματικότητας Χωρίς αύξηση αιμορραγιών Προβλέψιμη φαρμακοκινητική Χωρίς ανάγκη παρακολούθησης Ευρύ θεραπευτικό παράθυρο Χωρίς ανάγκη προσαρμογή δόσης Χωρίς αλληλεπιδράσεις Χωρίς σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος Αναστολή των παραγόντων τόσο στο πλάσμα όσο και στο θρόμβο

Κατηγορίες αντιπηκτικών Ταξινομούνται ανάλογα με τον μηχανισμό δράσης τους: Έμμεσοι αναστολείς της πήξης (δρουν μέσω ΑΤ) Κλασική ηπαρίνη Χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες Φονταπαρινούξ Άμεσοι αναστολείς της πήξης iv: μπιβαλιρουδίνη, λεπιρουδίνη, αργατρομπάνη NOACς per os: δαμπιγκατράνη, ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάνη, ενδοξαμπάνη Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (παράγωγα κουμαρίνης)

Παρεντερικά αντιπηκτικά Έμμεσοι αναστολείς Κλασική ηπαρίνη ή μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ΜΚΗ ή UFH) Χαμηλού Μοριακού Βάρους Ηπαρίνες (ΧΜΒΗ ή LMWH) Fontaparinux Άμεσοι αναστολείς Μπιβαλιρουδίνη, λεπιρουδίνη, αγκρατροβάνη

Κλασική ηπαρίνη: είναι ετερογενές μείγμα πολυσακχαριδιτικών αλύσεων (ΜΒ: 3000-30000, mμβ: 15000, 45 μονοσακχαρίτες) Παράγεται στα μαστοκύτταρα των θηλαστικών Απομονώνεται από βόειο πνεύμονα ή χοίρειο εντερικό σωλήνα ΧΜΒΗ: είναι προϊόντα κλασματοποίησης της κλασικής ηπαρίνης (ΜΒ: 2000-9000, mμβ: 4000-5000, 15 μονοσακχαρίτες) Παράδειγμα πολυσακχαριδικής αλύσου ηπαρίνης Επαναλαμβανόμενες μονάδες δισακχαριτών

Μηχανισμός δράσης Αποτελούν έμμεσο αναστολέα της πήξης και δρουν ενισχύοντας τη δράσης της αντιθρομβίνης (AT) {ισχυρός ενδογενής αναστολέας κυρίως της θρομβίνης (FIIa) και ενεργοποιημένου παράγοντα Χ (FΧa) } Συνδέονται με την αντιθρομβίνη μέσω μιας συγκεκριμένης πεντασακχαριδικής αλληλουχίας που περιέχεται στο 1/3 των αλύσων της ΜΚΗ και στο 15-25 % των αλύσων των ΧΜΒΗ Πεντασακχαρίτης συνδεόμενος με AT

Διαφορές στον μηχανισμός δράσης Οποιουδήποτε μεγέθους ηπαρινική άλυσος που δεσμεύεται με την αντιθρομβίνη (AT) μπορεί να εμποδίζει τη δράση του ενεργοποιημένου παράγοντα Xa Αντιθέτως για την αδρανοποίηση της θρομβίνης (FIIa) πρέπει είναι αρκετά μακριά ώστε να συνδεθεί με την θρομβίνη και την ΑΤ σε ένα τριμερές σύμπλεγμα (πρέπει να έχει και άλλη αλληλουχία, τουλάχιστον άλλων 13 σακχαριδικών μονάδων) ΛΙΓΟΤΕΡΕΣ από τις μισές αλύσους των LMWH είναι αρκετά μακριές (ΔΗΛ 5+13=18 μονάδες,μβ 5400)

Διαφορετική αντι-xa και αντι-θρομβινική δράση Συνδεόμενες με την αντιθρομβίνη, οι περισσότερες ΜΚΗ και ΧΜΒΗ αναστέλλουν την δράση του FΧa. Λιγότερες από τις μισές αλυσίδες των ΧΜΒΗ έχουν ικανό μέγεθος για να δεσμεύσουν και τον παράγοντα IIα, για το λόγο αυτό έχουν μειωμένη αντι IIa δράση Ο λόγος αντι FΧa / αντι IIa ποικίλει ανάλογα με την κατανομή του ΜΒ από 2 : 1 έως 4 : 1

Σύγκριση σκευασμάτων κλασικής ηπαρίνης / ΧΜΒΗ Δραστική ουσία Σκεύασμα Λόγος antixa/ antiiia Μέσο MB (D) Ηπαρίνη 1:1 15000 Δαλτεπαρίνη Fragmin 2,6: 1 6000 Ενοξαπαρίνη Clexane >4:1 4200 Ναδροπαρίνη Fraxiparine 3,6: 1 4500 Τινζαπαρίνη Innohep 1,9 :1 5800 Βεμιπαρίνη Ivor 8:1 3600 Ρεβιπαρίνη Clivarine 3,5:1 3900

Φαρμακοκινητική (ΦΚ) Φαρμακοκινητική ΚΛΑΣΙΚΗ ΗΠΑΡΙΝΗ ΧΜΒΗ t 1/2 30-90 min* (δοσοεξαρτώμενος) 3-6h (ανεξαρτήτου δόσης) Μη ειδική πρωτεϊνική σύνδεση Ναι Μερική Απομάκρυνση, μεταβολισμός Ηπαρινάσες & δικτυοενδοθηλιακό σύστημα Κυρίως νεφρική Οδός χορήγησης Δεν απορροφώνται από το γαστρεντερικό SC, IV SC 1 ή 2 ημερησίως (σπανιότερα iv) Παρακολούθηση αptt, ACT Όχι απαραίτητη Βιοδιαθεσιμότητα 20% (SC) 90-100% (SC) Αναστροφή Πρωταμίνη (πλήρης) Πρωταμίνη (μερική) Εγκυμοσύνη Δεν διέρχονται τον πλακούντα *Συνεχής χορήγηση iv συνεχής χορήγηση ή sc 2-3 φορές ημερησίως

Πλεονεκτήματα κλασικής ηπαρίνης Ταχεία έναρξη δράσης και γρήγορη απομάκρυνση που επιτρέπει την καλύτερη ρύθμιση της έναρξης ή διακοπής της δράσης της όταν χρειάζεται (πχ σε χειρουργικές επεμβάσεις ή αιμορραγία) Δυνατότητα παρακολούθησης με το aptt (Activated Partial Thromboplastin Time) που είναι ευρέως διαθέσιμη μέθοδος Δεν έχει (σημαντικό) νεφρικό μεταβολισμό και χορηγείται σε νεφρική ανεπάρκεια Σημαντική κλινική εμπειρία (το παλαιότερο παρεντερικό αντιπηκτικό) Ταχεία αναστροφή δράσης με τη χορήγηση θεϊκής πρωταμίνης Δυνατότητα χορήγησης iv ή sc

Μειονεκτήματα κλασικής ηπαρίνης Φτωχή sc βιοδιαθεσιμότητα (μειωμένη απορρόφηση των μακριών ηπαρινικών αλύσων) Απρόβλεπτη αντιπηκτική δράση (μη ειδική πρόσδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος που ποικίλει σε κάθε άρρωστο) Κάθαρση εξαρτώμενη από δόση (σε θεραπευτικές δόσεις δεσμεύεται γρήγορα από ενδοθηλιακά κύτταρα και μακροφάγα όπου και αποπολυμερίζεται, σε μεγαλύτερες δόσεις επερχεται κορεσμός του μηχανισμού και βραδύτερη κάθαρση) Στενό θεραπευτικό παράθυρο, ποικίλη σχέση δόσης αποτελέσματος, απαιτείται συχνή παρακολούθηση aptt, συχνά δύσκολη η επίτευξη και η διατήρηση του σε θεραπευτικά πλαίσια Δεν μπορεί να αναστείλει την συνδεδεμένη με τον θρόμβο θρομβίνη ή τον δεσμευμένο από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια παράγοντα Χα με αποτέλεσμα πιθανή συνέχιση της επέκτασης του θρόμβου Ανεπιθύμητες ενέργειες: Θρομβοπενία εξ ηπαρίνης (ΗΙΤ), δερματικές νεκρώσεις, οστεοπόρωση σε μακροχρόνια χορήγηση

Πλεονεκτήματα ΧΜΒΗ Καλύτερες ΦΚ ιδιότητες: οι μικρότερες αλυσίδες έχουν μειωμένη ικανότητα πρόσδεσης με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα και τις πρωτεΐνες του πλάσματος: Καλύτερη sc βιδιαθεσιμότητα ( 90%) Μεγαλύτερος χρόνος ημιζωής μεγαλύτερη διάρκεια αντιπηκτικής δράσης χορήγηση 1-2 φορές/ημ Καλύτερη συσχέτιση δόσης- αποτελέσματος χορηγούνται σε σταθερές δόσεις, ανάλογα ΣΒ, χωρίς εργαστηριακή παρακολούθηση Μικρότερος κίνδυνος για εμφάνιση ΗΙΤ ( μειωμένη πρόσδεση με AMΠ και PF-4) Μικρότερα ποσοστά εμφάνισης οστεοπενίας (μειωμένη πρόσδεση στους οστεοβλάστες) Σημαντική κλινική εμπειρία απο sc χορήγηση, ακόμη και σε εξωνοσοκομειακούς ασθενείς

Μειονεκτήματα ΧΜΒΗ Καθυστερημένη έναρξη δράσης (μεγίστη αντι-χα δραστηριότητα επέρχεται εντός 3-5 ωρών μετά την υποδόρια χορήγηση) Μεγαλύτερη διάρκεια δράσης κάνει δυσκολότερη την ταχεία διακοπή της θεραπείας Συσσώρευση σε νεφρική ανεπάρκεια αυξάνεται ο κίνδυνος αιμορραγιών σε κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/min μείωση δόσης ή παρακολούθηση ή προτιμούμε τη χορήγηση ΜΚΗ Παρακολούθηση με αντι-χα δραστηριότητα δεν είναι πάντα διαθέσιμη Μερική αναστροφή με τη χορήγηση θεϊκής πρωταμίνης Αναστέλλει την αντι-iiα δράση αλλά μόνο μερικώς την αντι-χα δράση Η απαιτούμενη δόση διαφέρει ανάλογα με ιδιοσκεύασμα

Ανεπιθύμητες ενέργειες Αιμορραγία Ασαφής συσχέτιση με aptt Συνηθεστέρα επί λήψης άλλων αντιθρομβωτικών, επεμβάσεων, τοπικής βλάβης, διαταραχών πήξεως Θρομβοπενία 10-20%, πρώιμη εμφάνιση, ήπια, παροδική 1%, σε 5-10ημ, σοβαρή, ανοσολογικής αιτιολογίας Παροδική αύξηση τρανσαμινασών χωρίς υπερχολερυθριναιμία, υποχωρεί γρήγορα με την διακοπή του φαρμάκου ΜΚΗ ΧΜΒΗ Αλλεργικές αντιδράσεις Οστεοπόρωση Anti-Xa??? Υπερκαλιαιμία

Εργαστηριακή παρακολούθηση κλασικής ηπαρίνης Χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης aptt (σε sec) Θεραπευτικό εύρος : x1,5-2,3 το χρόνο μάρτυρα ή το ανώτερο φυσιολογικό όριο (50 70 s ) Έλεγχος πριν & 4-6h μετά την έναρξη ή κάθε τροποποίηση Αctivated clotting time [ACT] σε περιπτώσεις που χορηγούνται υψηλές δόσεις ηπαρίνης, όπως κατά τη διάρκεια αγγειοπλαστικών ή Κ/Χ επεμβάσεων

Εργαστηριακή παρακολούθηση ΧΜΒΗ Δεν είναι απαραίτητη στους περισσότερους ασθενείς Γίνεται με έλεγχο της αντι-χα δραστικότητας Ίσως απαιτείται σε: Παχύσαρκους-λιποβαρείς Νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/min) Εγκύους Αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο To aptt δε χρησιμεύει (λoγω της χαμηλής αντι-ii δραστικότητας των ΧΜΒΗ δεν είναι αρκετά ευαίσθητο για να ανιχνεύσει αυτές τις μεταβολές)

Θεϊκή πρωταμίνη αργά ενδοφλέβια < 20 mg/min και όχι περισσότερο από 50 mg σε 10 min). 1mg θεϊκής πρωταμίνης /100 units ηπαρίνης Εξαρτάται από τη δόση ηπαρίνης και το χρονικό διάστημα από την τελευταία δόση Πρόκειται για πρωτεΐνη που προέρχεται από σπέρμα ψαριών, σχηματίζει σταθερά συμπλέγματα με την ηπαρίνη που αποβάλλονται από τα νεφρά. Κίνδυνος υπότασης, βραδυκαρδίας, αναφυλακτικών αντιδράσεων

Θρομβοπενία εξ ηπαρίνης Heparin- Induced Thrombocytopenia (ΗΙΤ) Η ηπαρίνη δρα ως συμπαράγοντας με PF4 και προκαλεί τη δημιουργία αντισωμάτων Κλινικές εκδηλώσεις

Θρομβοπενία εξ ηπαρίνης (ΗΙΤ) Ανοσολογικός μηχανισμός Εμφάνιση : 5-10 ημ μετά την έναρξη της ηπαρίνης, γρηγορότερα επί προηγούμενης έκθεσης Διάγνωση: βασίζεται στις κλινικές εκδηλώσεις Μεγάλη πτώση του αριθμού των αιμοπεταλίων ( 50% από αρχική τιμή) Συσχέτιση με την εμφάνιση θρομβώσεων (φλεβικές > αρτηριακές) Η εργαστηριακή διάγνωση απλά επιβεβαιώνει την κλινική διάγνωση Θεραπεία Άμεση διακοπή της ΜΚΗ ή ΧΜΒΗ Άμεσα χορήγηση μη ηπαρινούχου ταχείας δράσης αντιπηκτικού παράγοντα, όπως άμεσου αναστολέα θρομβίνης (lepirudin, argatroban) ή παράγοντα Χα (fontaparinoux) ΌΧΙ χορήγηση κουμαρινικών (μέχρι αριθμός PLT κφ) ΌΧΙ χορήγηση αιμοπεταλίων.

Fontaparinux Είναι συνθετικός πεντοσακχαρίτης. Ενισχύει την αλληλεπίδραση της ΑΤ με τον FXa SC, 100% βιοδιαθεσιμότητα Τ 1/2 17 h γι αυτό και μπορεί να χορηγηθεί σε μία ημερήσια δόση. Νεφρική αποβολή (προσοχή σε ΧΝΑ) Αντενδείκνυται σε CrCl <20ml/min Δεν προκαλεί HIT Εργαστηριακή παρακολούθηση : αντι Χα δραστικότητα. Δεν επηρεάζει τους χρόνους πήξης Δεν υπάρχει αντίδοτο

Σύγκριση χαρακτηριστικών Ηπαρίνης, ΧΜΒΗ και Fontaparinux ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΟ ΗΠΑΡΙΝΗ ΧΜΒΗ FONTAPARINUX Προέλευση Βιολογική Βιολογική Συνθετική Μοριακό βάρος 15000 5000 1728 Στόχος Χa και IIa Χa και IIa Χa Βιοδιαθεσιμότητα (%) 30 90 100 T ½ (ώρες) 1 4 17 Νεφρική απέκκριση Όχι Ναι Ναι Αντίδοτο Ναι Μερικώς Όχι HIT <5% <1% Ποτέ

Παρεντερικά χορηγούμενοι άμεσοι αναστολείς θρομβίνης -Προσδένονται στην θρομβίνη και την αδρανοποιούν χωρίς την παρουσία αντιθρομβίνης -Απενεργοποιούν και την δεσμευμένη στο θρόμβο Εκτίμηση δράσης με aptt, ACT - Δεν συνδέονται με τον PF4 δίνονται για θεραπεία και πρόληψη των θρομβώσεων που σχετίζονται με ΗΙΤ -Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο (FVIIa, αιμοδιάλυση?) -Υψηλό κόστος

ΙΡΟΥΔΙΝΗ : η πρωτότυπη ουσία. (πολυπεπτίδιο προερχόμενο από σάλιο της βδέλλας) Ανασυνδυασμένη ιρουδίνη Λεπιρουδίνη ΗΙΤ Συνθετικά μόρια Μπιβαλιρουδίνη Eναλλακτικά των ηπαρινών σε ασθενείς με ΟΣΣ που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική (± ΗΙΤ) Αργκατροβάνη Σε HIT και νεφρική δυσλειτουργία (δεν αποβάλλεται από τα νεφρά)

Συγκριτικές ιδιότητες ΜΚΗ, Ενοξαπαρίνης, Fontaparinoux, Μπιβαλιρουδίνης ΜΚΗ ΕΝΟΞΑΠΑΡΙΝΗ FONTAPARINOUX ΜΠΙΒΑΛΙΡΟΥΔΙΝΗ Αναστολή παράγοντα Xa:IIa 1:1 3-4:1 100% Xa 100% IIa Δράση ανεξάρτητη αντιθρομβίνης Όχι Όχι Όχι Ναι Μη ειδική πρωτεϊνική σύνδεση Ναι Μερική Όχι Όχι Ποικίλλουσα ΦΚ/ΦΔ Ναι Λιγότερο Όχι Όχι Παρακολούθηση αντιπηξίας Ναι Όχι Όχι Ναι Αναστολή ινώδους στο θρόμβο Όχι Όχι Όχι Ναι Χρόνος ημίσειας ζωής Ποικίλει, Δοσοεξαρτώμενη 1 ώρα iv 5 ώρες sc 17 ώρες sc 25 λεπτά iv Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Όχι νεφρική απέκκριση Νεφρική απέκκριση (προσαρμογή δόσης) Νεφρική απέκκριση Νεφρική απέκκριση (προσαρμογή δόσης) Σύμπλεγμα με τον αιμοπεταλιακό παράγοντα 4 και κίνδυνος ΗΙΤ Ναι Μειωμένος Χαμηλός Όχι Οστεοβλάστες (οστεοπενία) Ναι Μειωμένος Όχι Όχι Ειδικό αντίδοτο Ναι Μερικώς Όχι Όχι

Από το στόμα χορηγούμενα αντιπηκτικά Κουμαρινικά αντιπηκτικά Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) Ασενοκουμαρόλη (Sintrom) Βαρφαρίνη (Panwarfin)

Η περιπέτεια της Ανακάλυψής τους 1920: Αιμορραγική νόσο των αγελάδων από το αποθηκευμένο γλυκό κίτρινο τριφύλλι 1939 : Απομονώνουν το αντιπηκτικό που περιέχεται στο σάπιο τριφύλλι την ουσία δικουμαρόλη, που είναι κουμαρινικό παράγωγο 1948 : Το ίδρυμα Wisconsin Alumni Research Foundation αναπτύσσει και πατεντάρει την Warfarin (από τα αρχικά του ιδρύματος + -arin που υποδηλώνει ότι η ουσία είναι κουμαρινικό παράγωγο) 1954 Διατίθεται εμπορικά ως αντιπηκτικό και από τους πρώτους ασθενείς ο πρόεδρος Eisenhower όταν υπέστη ΟΕΜ 1948-51 Κυκλοφορεί ως αποτελεσματικό ποντικοφάρμακο (ακόμα είναι)

Μηχανισμός δράσης ανταγωνιστών βιταμίνης Κ Steiner T et al. Stroke. 2006;37:256-262 Η βιταμίνη Κ είναι υπεύθυνη για την καρβοξυλίωση των παραγόντων II, VII, IX, Χ και των πρωτεϊνών C και S, και τη μετατροπή τους σε ενεργή μορφή Τα κουμαρινικά αντιπηκτικά αναστέλλουν την αναγωγή της βιταμίνης Κ στην ενεργή της μορφή. Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Παράγοντες πήξης Πρωτεΐνη T ½ (h) Factor II 50 + Factor VII 6 Factor IX 24 Factor X 36 Protein C 8 Protein S 30 Ενδογενείς αναστολείς πήξης Βραδεία έναρξη δράσης Βραδεία απομάκρυνση των παραγόντων πήξης Βραδεία λήξη της δράσης Βραδεία σύνθεση νέων παραγόντων Πρώιμη προ-θρομβωτική δράση λόγω της ταχύτερης αποβολής της πρωτεΐνης C. Η αρχική θεραπεία με ανταγ. Βιτ K πρέπει να συνοδεύεται πάντα από Ηπαρίνη Όταν απαιτείται ταχεία αναστροφή μπορούν να χορηγηθούν FFP και παράγοντες πήξης. Η χορήγηση βιτ K αργεί να δράσει

Φαρμακοκινητική Χορηγούνται per os Ταχεία και πλήρης απορρόφηση (μεγάλη βιοδιαθεσιμότητα) Υψηλή σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος (99%) Έναρξη δράσης μετά 12-16 h Πλήρες αντιπηκτικό αποτέλεσμα μετά από 36-72h. Διάρκεια δράσης: βαρφαρίνη 2-5ημ, ασενοκουμαρόλη 48h Μεταβολίζονται στο ήπαρ, στο κυτόχρωμα P450 Διέρχονται τον πλακούντα (τερατογόνο) ΔΕΝ ΧΟΡΗΓΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ αλλά δεν απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα

UpToDate

Ενδείξεις Θεραπεία και πρόληψη της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής Σε ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες Σε ασθενείς υψηλού θρομβοεμβολικού κινδύνου με κολπική μαρμαρυγή Προσοχή σε ηλικιωμένα άτομα, ασθενείς με κακή διατροφή, καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική νόσο και σε ασθενείς αυξημένου κινδύνου για αιμορραγίες.

Εργαστηριακή παρακολούθηση Προσδιορισμός του χρόνου προθρομβίνης (ΡΤ) INR : Θεραπευτικό εύρος: 2 3,5

Ανεπιθύμητες ενέργειες Η κύρια παρενέργεια των ΑΒΚ είναι οι αιμορραγίες. Οι μη αιμορραγικές παρενέργειες των ΑΒΚ περιλαμβάνουν : Κνίδωση Σύνδρομο ερυθρών δακτύλων ποδιών Νέκρωση δέρματος

Παρενέργειες-Αντιμετώπιση Αιμορραγίες ποικίλης σοβαρότητας. Προσωρινή διακοπή Χορήγηση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος Χορήγηση βιταμίνης Κ Συμπυκνωμένων εμπορικών σκευασμάτων προθρομβινικού συμπλέγματος ή rfviia

Beriplex P/N 500 Βιταμινο-Κ εξαρτώμενοι παράγοντες FΙΙ, FVII, FΙΧ, FΧ PrC, PrS Χορηγείται iv Η διόρθωση του INR σε 30λεπτά Περιέχει ηπαρίνη. Όχι σε ΗΙΤ

Βραδεία έναρξη / παρατεταμένη δράση Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα Μη προβλέψιμη και ασταθή σχέση δόσης/αποτελέσματος Στενό θεραπευτικό εύρος (INR: 2-3) Περιορισμοί στη χρήση ανταγωνιστών βιταμίνης Κ Αλληλεπιδράσεις με τροφές Γενετική διακύμανση Ανάγκη εργαστηριακής παρακολούθησης Συχνές προσαρμογές δοσολογίας Αποτέλεσμα Λιγότεροι από τους μισούς που έχουν ένδειξη αντιπηκτικής αγωγής λαμβάνουν θεραπεία, ενώ από αυτούς που παίρνουν αντιπηκτική αγωγή μόνο περίπου το 40% βρίσκονται σε θεραπευτικά όρια

Νέα από του στόματος αντιπηκτικά Νovel oral anticoagulants (NOACs) Αναστολείς θρομβίνης: Δαμπιγκατράνη Αναστολείς παράγοντα Xa : Ριβαροξαμπάνη Απιξαμπάνη

Κουμαρινικά vs νεότερα από το στόμα αντιπηκτικά Χαρακτηριστικά Βαρφαρίνη Νεότερα αντιπηκτικά Έναρξη δράσης Αργή Ταχεία Δόση Ποικίλει Σταθερή Αλληλεπίδραση με τροφές Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα Ναι Πολλές Όχι Λίγες Παρακολούθηση Ναι Όχι Χρόνος ημιζωής Μακρύς Βραχύς Συννοσηρότητες Προσοχή σε νεφρική ανεπάρκεια Δόση σε παχύσαρκους? Αντίδοτο Ναι Όχι Προσθετικές βαλβίδες Ναι Οχι Κόστος Χαμηλό Υψηλό

ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙAΚΑ Αποτρέπουν την ενεργοποίηση και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Απαραίτητα για πάσχοντες από: Στεφανιαία νόσο, στενώσεις καρωτίδων, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, έμφραγμα μυοκαρδίου, περιφερική αρτηριοπάθεια

Ενεργοποίηση Συσσώρευση

Αρχική αιμόσταση Υπενδοθήλιο Αιμοπετάλια vwf Προσκόλληση Ενεργοποίηση Έκκριση Σύνθεση PG Επιτάχυνση της πήξης Θρομβοξάνη A2 ADP Συσσώρευση θρομβίνη Αιμοπεταλιακός θρόμβος Lawrence F. Brass Blood 2006;108:2883-2884 2006 by American Society of Hematology

Μηχανισμός δράσης Ασπιρίνη αναστέλλει τη σύνθεση της Αbciximab και παρόμοιας δράσης δεσμεύουν Κλοπιδογρέλη εμποδίζει τη δράση της

Αποκλειστές των GPIIb/IIIa υποδοχέων Ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων Κατηγορίες αντιαιμοπεταλικών ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ Ασπιρίνη ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Μη αναστρέψιμη αναστολή της σύνθεσης θρομβοξάνης Α 2 (TX Α 2 ) ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΣΝ, AEE, περιφερική αγγειοπάθεια, Διπυριδαμόλη Αναστολή φωσφοδιεστεράσης Πρόληψη ΑΕΕ Κλοπιδογρέλη Μη αντιστρεπτός αναστολέας των υποδοχέων του ADP ΟΣΣ, ΑΕΕ, περιφερική αγγειοπάθεια, τοποθέτηση stent Πρασουγρέλη Μη αντιστρεπτός αναστολέας των υποδοχέων του ADP Τικαγρελόρη Αντιστρεπτός, μη συναγωνιστικός, αναστολέας των υποδοχέων του ADP Αbciximab Mονοκλωνικό αντίσωμα που αποκλείει τους GPIIb/IIIa υποδοχείς Κατά τη διάρκεια αγγειοπλαστικής Eptifibatide Mικρό μόριο που αποκλείει τους GPIIb/IIIa υποδοχείς Κατά τη διάρκεια αγγειοπλαστικής Τirofiban Mικρό μόριο που αποκλείει τους GPIIb/IIIa υποδοχείς Κατά τη διάρκεια αγγειοπλαστικής ΣΝ: Στεφανιαία Νόοος, ΑΕΕ: Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο, ΟΣΣ: Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (Aspirin, Salospir) Μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες (ΜΣΑΦ) Επιπλέον δράση αναλγητική, αντιπυρετική, αντιφλεγμονώδη Σε μικρές δόσεις (20-30mg αρκούν) προκαλεί μη αναστρέψιμη αναστολή της κυκλοξυγενάσης των αιμοπεταλίων (COX-1), με αποτέλεσμα άμεση αναστολή του σχηματισμού θρομβοξάνης (ΤΧΑ2) από το αραχιδονικό οξύ. Η COX-1 απενεργοποιείται και παραμένει ανενεργή καθ ολη τη διάρκεια της ζωής τους, δηλ 7-10 ημ αφού είναι απύρηνα κύτταρα και αδυνατούν να συνθέσουν νέα COX-1

Φαρμακοκινητική Απορροφάται ταχέως από στομάχι & ανώτερο τμήμα του εντέρου Βιοδιαθεσιμότητα 40-50% Μέγιστη συγκέντρωση σε 30-40 min, αντιαιμοπεταλιακή δράση σε 1h Εντεροδιαλυτά δισκία μέγιστη συγκέντρωση σε 3-4 h Τ 1/2 : 15min λόγω ταχείας υδρόλυσης από τις εστεράσες του πλάσματος σε σαλικυλικό οξύ (κύριος δραστικός μεταβολίτης) με Τ 1/2 : 2h Μεταβολισμός στη συνέχεια στο ήπαρ (κυρίως σύζευξη γλυκίνη ή γλυκουρονικό οξύ) Αποβολή από νεφρούς ( 10% αναλλοίωτο σαλικυλικό οξύ) Αλκαλοποίηση των ούρων (ph=8) προκαλεί σημαντική αύξηση της απέκκρισης των σαλικυλικών εξαιτίας αυξημένου ιονισμού και μειωμένης επαναρρόφησης από τα νεφρικά σωληνάρια

Ανεπιθύμητες ενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, έμετοι, δυσπεψία) Αιμορραγίες από το πεπτικό Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Θρομβοπενία Οξεία αιμολυτική αναιμία σε ασθενείς με έλλειψη G6PD

Δόση ασπιρίνης Υπεραερισμός & αναπνευστική αλκάλωση Shock, κώμα, αναπνευστική & νεφρική ανεπάρκεια θάνατος Πυρετός, 20-30 g αφυδάτωση & μεταβολική οξέωση 10-20 g Αντιφλεγμονώδη δράση & εμβοές 6-10 g Αναλγητική & Αντιπυρετική δράση 3-6 g Αντιαιμοπεταλική δράση 80-160mg 650-975mg Σχέση ανάμεσα στη δόση και τις τοξικές δράσεις

Διπυριδαμόλη (Persantin) Ασθενή αντιαιμοπεταλιακή δράση Προκαλεί στεφανιαία αγγειοδιαστολή Αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης camp Ca ++ αναστολή ενεργοποίησης αιμοπεταλίων peros μαζί με ασπιρίνη για προφύλαξη από ισχαιμικό ΑΕΕ iv σε σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου με θάλιο για έλεγχο αιμάτωσης μυοκαρδίου Απεκκρίνεται κυρίως από γαστρεντερικό

Ανταγωνιστές των υποδοχέων του ADP (υποδοχείς P2Y 12 ) Τικλοπιδίνη Ο πρώτος χρονικά ανταγωνιστής, προφάρμακο Περιορισμένη χρήση λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών: ουδετεροπενία, θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, διάρροια, εξάνθημα Κλοπιδογρέλη Λιγότερες παρενέργειες, καλύτερα αποτελέσματα από τικλοπιδίνη Ποικίλη απορρόφηση, βραδεία έναρξη δράσης (προφάρμακο), κυμαινόμενη αντιαιμοπεταλιακή ανταπόκριση (λογω διαταραχών μεταβολικής ενεργοποίησης) Διάρροια ή σοβαρό εξάνθημα. Σπανιότερη η ουδετεροπενία Συγχορήγηση με PPIs (ομεπραζόλη) μειώνει την αντιαιμοπεταλική δράση? Πρασουγρέλη Ισχυρότερη και ταχύτερη (αν και προφάρμακο) δράση από την κλοπιδογρέλη Αποφεύγεται σε ασθενείς >75 ετων ή ιστορικό ΑΕΕ. Τικαγρελόλη Δεν απαιτεί ενεργοποίηση Ισχυρότερη και ταχύτερη δράση από την κλοπιδογρέλη και γρηγορότερη αντιστροφή της δράσης της σε σχέση με αυτήν

Ανταγωνιστές του υποδοχέα GPIIb/IIIa Αμπσιξιμάμπη (REOPRO) Τιροφιμπάνη (AGGRASTAT) Επτιφιμπατίδη (INTEGRILIN) Η ενεργοποίηση του αιμοπεταλιακού γλυκοπρωτεϊνικού υποδοχέα GPIIb/IIIa και η πρόσδεση σε αυτόν του ινωδογόνου αποτελεί το τελικό κοινό μονοπάτι της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα GPIIb/IIIa αναστέλλουν την πρόσδεση του ινωδογόνου στον υποδοχέα, ανεξάρτητα από τον αγωνιστή που προκάλεσε την αιμοπεταλιακή ενεργοποίηση.

Ανταγωνιστές του υποδοχέα GPIIb/IIIa Είναι ισχυρά αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, με καλή κλινική αποτελεσματικότητα αλλά αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο Αντίθετα από την ασπιρίνη και την κλοπιδογρέλη η δράση των ανασταλτών GPΙΙb/ΙΙΙα είναι αναστρέψιμη και διαρκεί όσο το φάρμακο είναι δεσμευμένο στον υποδοχέα και μάλιστα σε βαθμό εξαρτώμενο από το ποσοστό των δεσμευμένων υποδοχέων (αναστολή τουλάχιστον του 80% των υποδοχέων). Κίνδυνος θρομβοπενίας (αυτοάνοσος μηχανισμός?) Χορηγούνται iv, δύσκολη τιτλοποίηση Χορηγούνται κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά την αγγειοπλαστική των στεφανιαίων (PTCA) σε ασθενείς με συγκεκριμένες ενδείξεις

Ινωδόλυση Λύση της ινικής, ώστε να αποτραπεί η υπέρμετρη επέκταση του θρόμβου ή να διαλυθεί εκεί όπου δεν χρειάζεται πλέον. Εξισορροπεί την πήξη.

Ινωδολυτικό σύστημα Σε αντίθεση με την πήξη, είναι αργό φαινόμενο που συμβαίνει με τη μετατροπή του πλασμινογόνου σε πλασμίνη, η οποία διασπά και απομακρύνει το ινώδες από τα αγγεία. Το ινωδολυτικό σύστημα αποτελείται από το πλασμινογόνο και την πλασμίνη, καθώς και τους διάφορους ενεργοποιητές και αναστολείς του συστήματος (π.χ. tpa, PAI κ.λπ.).

Ινωδολυτικό σύστημα από ενδοθηλιακά κύτταρα Ιστικός ενεργοποιητής πλασμινογόνου (t-pa) Αναστολείς του t-pa (ΡΑΙ-1,2) Πλασμινογόνο Πλασμίνη Α 2 αντιπλασμίνη Ινώδες Διαλυτά Θραύσματα Ινώδους (FDP)

Ινωδολυτικά / θρομβολυτικά Είναι πρωτεάσες που δρουν μετατρέποντας το πλασμινογόνο σε πλασμίνη (= φυσικός ινωδολυτικός παράγοντας), η οποία αποδομεί το ινώδες & διαλύει τους θρόμβους Χορηγούνται: Ενδοφλέβια σε Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Πρόσφατο ισχαιμικό ΑΕΕ (έως 3h) Μαζική πνευμονική εμβολή Κατευθυνόμενα, μέσω καθετήρα για τοπική θρομβόλυση σε περιφερικούς αρτηριακούς θρόμβους και σε εκτεταμένη λαγονομηριαία εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση

Στρεπτοκινάση Ουροκινάση Πρωτεΐνη που απομονώνεται από β-αιμολυτικούς στρεπτόκοκκους Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, υπόταση, ανάπτυξη αντισωμάτων, δεν επαναχορηγείται λόγω ευαισθητοποίησης Χαμηλό κόστος Μικρότερο κίνδυνο ενδοκράνιας αιμορραγίας Απομονώθηκε από ανθρώπινα ούρα, πλέον παράγεται με τεχνολογία ανασυνδεμένου DNA. Σπάνιες αλλεργικές αντιδράσεις, δεν παρουσιάζει αντιγονικότητα Αλτεπλάση (tpa) ACTILYSE Ο πρώτος ανασυνδυασμένος ιστικού-τύπου ενεργοποιητής του πλασμινογόνου είναι παρόμοιος με το φυσικό ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινογόνου Bolus και συνεχή iv έχγυση Ρετεπλάση (r-tpa) RAPILYSIN 2ης γενεάς ανασυνδυασμένο tpa 2 bolus δόσεις Τενεκτεπλάση (TNK-tPA) METALYSE 1bolus δόση, λιγότερες εξωκρανιακές αιμορραγίες Πολύ ακριβό

Αντενδείξεις θρομβόλυσης Απόλυτες Ιστορικό ενδοκράνιας αιμορραγίας ή ΑΕΕ αγνώστου αιτιολογίας Ισχαιμικό ΑΕΕ τους τελευταίους 6μήνες Βλάβη ΚΝΣ ή νεοπλασία ή αρτηριοφλεβώδη δυσπλασία Πρόσφατο ( 3βδ) μεγάλο τραύμα/ χειρουργείο/κεκ Αιμορραγία ΓΕΣ τον τελευταίο μήνα Διαχωρισμός αορτής Γνωστή αιμορραγική διάθεση (εκτός εμμήνου ρύσεως) Προηγηθείσα μη συμπιέσιμη παρακέντηση <24 h (πχ βιοψία ήπατος, ΟΝΠ) Σχετικές Παροδικό ΑΕΕ τους τελευταίους 6μηνες Λήψη από του στόματος αντιπηκτικών Εγκυμοσύνη ή 1βδ μετά τοκετό Ανθεκτική υπέρταση (ΣΑΠ >180 ή/και ΔΑΠ> 110mmHg Ανθεκτική υπέρταση (180/110mmHg Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα Ενεργό πεπτικό έλκος Παρατεταμένη ΚΑΡΠΑ

Στρεπτοκινάση Ουροκινάση Αλτεπλάση Ινωδολυτικά Τρανεξαμικό οξύ αμινοκαπροϊκό οξύ Αντιινωδολυτικά

Αντιΐνωδολυτικα φάρμακα Τα αντιϊνωδολυτικά φάρμακα (τρανεξαμικό οξύ) είναι τα ειδικά αντίδοτα των θρομβολυτικών παραγόντων, χορηγούνται όμως σε απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες, γιατί αναστέλλοντας την ενδογενή ινωδολυτική δραστηριότητα είναι δυνατόν να προκαλέσουν επαναθρόμβωση