CU 0 EEMPLUL 9 (sinteza totala a (-)-Tricodienei via biciclotiolactame de tip yers) EEMPLUL 93 (metoda autoregenerarii centrului chiral (eebach) in cazul -amino, -hidroxi sau -mercaptoacizilor carboxilici) 6 EEMPLUL 94 (cazul glicinei) 8 7...3. eactii de -C-alchilare asimetrica a azaenolatilor 0 EEMPLUL 9 (utilizarea AMP la prepararea de compusi carbonilici -chirali de inalta enantiopuritate conform E.J. Corey si D. Enders) Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 EEMPLUL 9: sinteza totala a (-)-Tricodienei via biciclotiolactame de tip yers todologia se bazeaza, din nou, pe utilizarea (,)-fenilserinolului ca si auxiliar chiral. C -xohexanoic acid i) Derivatizare substrat ii) inteza asimetrica iii) Eliminare Br auxiliar chiral C 3 4 (,)--amino-- -(Bromomethyl)- phenylpropane-,3-diol -methylcyclopent--ene Auxiliar chiral Enantiopur ()-4-methyl-4-[()--methyl- -methylenecyclopentyl]cyclohex--enone iv) Transformari functionale finale 4 ()-,4-dimethyl-4-[()-- methyl--methylenecyclopentyl]cyclohex--ene (-)-Trichodiene - sinteza este multietapa avand ca obiectiv obtinerea unui produs natural de tip terpena. - inovatia: realizarea simultana si enantiopura a doua centre chirale cuaternare legate direct: [()C-4]-[()-C-]. Etapa I: derivatizarea substratului de pornire sub forma unei tiolactame enantiopure C 3 i) a - - C 4 - / C C 9 ii) I - ai (,,3,)--hydroxymethyl--methyl-9-oxo -3-phenyl-4-oxa--azabicyclo[4.3.0]nonane Lactama (de tip) yers
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 C Lactama (de tip) yers Lawesson's reagent C C Tiolactama (de tip) yers I. Derivatizarea ca substrat enantiopur - derivatizarea substratului achiral ca si biciclotiolactama creaza doua noi centre chirale (,) si poate fi privita ca o sinteza asimetrica produs total diastereoselectiva. - din nou (vezi si EEMPLUL 87) reusita nu este suprinzatoare, tinand cont de condensarea normala, in trans, a celor doua inele ce alcatuiesc scheletul biciclo[4.3.0]nonanului. - utilizarea ca agent de tionare a reactivului Lawesson evita manipularea celui clasic, P, foarte toxic. P P eactivul Lawesson : P........ Intermediar oxatiafosfetanic.... δ- : : Δ P P P δ : -.. : :.. :.... : P : P :.... tioamida.. - :.. : - acest tip de tionare decurge cu atat mai rapid cu cat densitatea electronica la oxigenul carbonilic este mai mare, de exemplu in cazul amidelor. Etapa II: efectuarea sintezei asimetrice produs total diasteroselectiva 8 pro i LDA C pro e C Tiolactama cu metilen Tioenolat cu diastereotopic-deprotonabil fete diastereotope la C-8.... amida : fata i I - I 8 * LDA C fata e % (,,3,4,8) % (,,3,4,8)
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 3 fata i: 0% C fata e: 0% Tioenolat cu fete diastereotope C Transpozitie sigmatropica tio-claisen [3.3] 8 Br - Br C C 64% 8 36% C C 8 8 II. Efectuarea sintezei asimetrice a) introducerea grupei metil la C-8 are loc fara diastereoselectivitate notabila deoarece gruparea metil fiind un electrofil de gabarit redus, nu este afectata de constrangeri sterice. b) bromoderivatul ataca tionelotatul la sulf si nu la C-8, partenerii de reactie fiind electrofil vs. nucleofil moale. δ δ-.. : δ- C δ δ- Br δ
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 4 c) transpozitia sigmatropica [3.3] tio-claisen: i) justifica necesitatea existentei sulfului: legaturile C sp = (03.0 Kcal/mol, tiolactama) si C sp3 - (6.0 Kcal/mol) sunt mult mai slabe decat C sp = sp (60.0 Kcal/mol, lactama) si C sp3 - sp3 (8. Kcal/mol) ii) are loc complet diastereoselectiv astfel ca, in starea de tranzitie, sa nu existe niciun fel de repulsie sterica majora intre grupele metil din pozitiile C-, C-8 si C-. iii) decurge pana la un echilibru de 36 : 64 materie prima : produs care se separa relativ dificil si materia prima nereractionata si recuperata se recircula. andamentul final atinge, astfel, 60%. Etapa III: indepartarea auxiliarului chiral : reactivul erwein F Et F F B F - B sp F F F F Et C.. : : C =C F 4 B - Et 3.. F Et : - B F F Et F.. Et Et Triethyloxonium tetrafluoroborate erwein's reagent C : : C : [Et BF 4 ] - Et Et Diminuarea reactivitatii sulfului Bu 4 - ( Et P 4 3 B 3 F C Auxiliar chiral etc.) instabil - (crotonizare in situ) 4 ()-4-methyl-4-[()--methyl-- methylenecyclopentyl]cyclohex--enone ed-al - 78 o C - Et III. Indepartare auxiliar chiral
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 - indepartarea auxiliarului chiral se realizeaza in conditii foarte blande, pentru a menaja produsul urmarit. - etapa cheie este -alchilarea care anuleaza reactivitatea sulfului, e.g. fata de Al din agentul de reducere. - faptul ca auxiliarul chiral se recuprereaza ca --metilat nu deranjeaza deoarece la recirculare (Etapa I), aceasta transformare protejanta nu mai este necesara Etapa IV. Transformari functionale finale i) Mg ii) / - Mg - (-)-Trichodiene se obtine din cetona precursoare printr-o metoda clasica. - creerea intermediara a inca unui centru chiral carbinolic este irelevanta, el fiind imediat suprimat. (-)-Trichodiene Pearson, A.J.; Brien, M.K., J. rg. Chem., 989, 4, 4663-4673 omo, D.; yers, A.I.,Tetrahedron, 99, 47, 903-969 Devine, P..; yers, A.I., J. Am. Chem. oc., 994, 6, 633-634 Beslin, P.; Lagain, D.; Vialle, J., J. rg. Chem., 980, 4, 7-8 Peterson, E.A.; verman, L.E., PA (Proceedings of the ational Academy of ciences of the United tates of America), 004, 0, 943-948. Darabantu, M., Curr. rg. ynth., 00, 7, 3-7 Darabantu, M., Curr. rg. ynth., 00, 7, 0- toda autoregenerarii centrului chiral (D. eebach) Consta din modificarea produs enantioselectiva la centrul chiral dintr-un substrat enantiopur, prin intermediul unor E- oxienolati de litiu ciclici -C-alchilati ca urmare a unor transformari produs partial diastereoselective. Inovatia majora: auxiliarul utilizat este achiral dar prochiral. toda este foarte utila in cazul acizilor carboxilici naturali, enantiopuri, -substituiti: aminoacizi, hidroxiacizi si mercaptoacizi. toda urmeaza exact aceasi strategie ca si in cazul utilizarii auxiliarilor chirali si enantiopuri: Etapa I: Derivatizarea produs diastereoselectiva a substratului chiral si enantiopur dar cu un reactiv prochiral. Etapa II: Efectuarea sintezei asimetrice: -alchilare produs diastereoselectiva via oxienolati. Etapa III: Indepartarea auxiliarului prochiral.
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 6 EEMPLUL 93: Etapa I: Derivatizarea produs partial diastereoselectiva a substratului chiral si enantiopur cu un reactiv prochiral. ( 3 C) 3 C-C= / - aldehuda * pivalica (derivat de) acid enantiopur = = =, = =, = -C- =, = Boc =, = Cbz * 80% cis = = (C-: ),3-dioxolan-4-one =, = (C-: ),3-oxatiolan--one * * 80% trans =, = -C- (C-: ),3-oxazolidin--one =, = Boc (C-: ) imidazolidin-4-one =, = Cbz (C-: ) imidazolidin-4-one 0% trans 0% cis Boc: C-- tert-butoxycarbonyl Cbz: C--Bn benzyloxycarbonyl - agentul de derivatizare prochiral, aldehida pivalica, poseda un substituent voluminos, cu rol steric determinant. - aminoacizii sunt pre-derivatizati clasic, prin -acilare respectiv amidare. - pentaheterociclurile se obtin in mod produs partial diastereoselectiv ~ 80:0 trans : cis deoarece: - daca, =, conformatia pentaheterociclului este plic (envelope) cu substituentii in pozitie cisdiecuatoriala. u exista repulsie sterica intre si. - daca, =, conformatia pentaheterociclului este aproape plana, ceruta de coplanaritatea atomilor de azot hibridizati sp amidici; drept care substituentii se afla in pozitii trans. Din nou, nu exista repulsie sterica intre si. - ciclizarea este o sinteza asimetrica dar rezultatul nu este surprinzator ci doar in concordanta cu stereochimia pentaciclurilor saturate. Indiferent de situatie, diastereomerii majoritari se separa complet prin simpla recristalizare, asadar d.e. = 00%. Indiferent de situatie, compusii nu contin decat un singur hidrogen acidifiat, cel aflat in pozitie fata de >C=. *
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 7 Etapa II: Efectuarea sintezei asimetrice: -C-alchilare diastereoselectiva via E-oxienolati. = = =, = fata e LDA uprimarea centrului chiral al Autoregenerarea diastereoselectiva trans a centrului chiral - al Major e Minor i =, = -C- =, = Boc =, = Cbz fata i al Major i Minor e - -C-alchilarea are loc, majoritar, de partea opusa (trans) a substituentului voluminos, gruparea tert-butil. - urmare a deprotonarii la C-, cei doi atomi de carbon legati dublu devin hibridizati sp ceea ce (inca) aplatizeaza semnificativ forma pentaheterociclului marind semnificativ influenta sterica a grupei tert-butil. Etapa III: Indepartarea auxiliarului prochiral. Are loc simplu, prin hidroliza in cataliza acida, cu desfacerea pentaheterociclului si deportejarea grupelor C si (acolo unde a fost cazul): Boc si Cbz sunt, tipic, grupe fugace excelente. /
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 8 C - C C --C--Bn (g) / cat. - C -C 6 Performantele metodei: obtinerea produs inalt enantioselectiva a unor acizi carboxilici ne-naturali via -C-alchilare produs diastereoselectiva (lactic) (mandelic) Et n-pr Alil aport andament diastereomeric (%) 94(,) : 6(,) 8 90(,) : 0 (,) 84 >96(,) : 4(,) 9 -C- -C- -C- -C- -C- (alanina) Bn (fenil alanina) i-pr (valina) (alanina) Bn Et Bn aport andament diastereomeric (%) >96(,) : 4(,) 93 >96(,) : 4(,) 88 00(,) : 0(,) 3 >90(,) : 0(,) 90 >90(,) : 0(,) 73 i) daca diastereomerii ciclici pot fi complet separati, atunci indepartarea auxiliarului prochiral din diastereomerul majoritar furnizeaza acidul enantiopur, e.e. = 00%. ii) daca diastereomerii ciclici nu pot fi separati, atunci indepartarea auxiliarul prochiral din amestecul de diastereomeri furnizeaza acidul non-racemic: raportul intre diastereomeri va fi identic cu cel dintre enantiomeri. Urmand aceeasi strategie, daca se porneste din glicina, achirala dar prochirala, -C-alchilarea decurge cu diastereoselectivitate trans de 00 : 0, datorata prezentei substituentului voluminos tert-butil in imidazolidin-4-ona intermediara. EEMPLUL 94: cazul glicinei Etapa I: -C-alchilarea diastereoselectiva a glicinei racemice via amestec de imidazolidin-4-one
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 9 -C= / 3 -C -C - - 3 4 (--C) (Boc ) Et 3 3 - C, - --C- - (ac)--tert-butyl-,3-oxazolidin--one - -C-- (ac)-tert-butyl -tert-butyl-3-methyl -4-oxoimidazolidine--carboxylate - - Etapa II: Efectuarea -C-alchilarii trans-diastereoselective via E-oxienolati. 4 (ac)--tert-butyl-,3-imidazolidin--one 3 4 Boc Boc LDA Boc Boc i e Amestec racemic de E-oxienolati - Boc Boc Amestec racemic de diastereomeri (d.e. 00%) - -C-alchilarea se produce, in totalitate, de partea opusa substituentului voluminos, gruparea tert-butil. - evident, aceasta reactie nu este o sinteza asimetrica ci una produs total diastereoselectiva : ea furnizeaza exclusiv racemicul trans (like,,,) ; racemicul cis (unlike:,,) nu se detecteaza. Etapa III: Indepartarea auxiliarului prochiral. In prealabil, racemicul like rezultat este separat in enantiomerii puri prin PLC preparativ. e obtin, in final, cei doi aminoacizi, individual, in forma enantiopura, e.e. = 00% datorita rezolutiei racemicului si nu din cauza sintezei.
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 0 Boc Boc tratament individual / - -C=, - 3 - C, - C=C() 3 C - 3 C - = Bn, Alil eebach, D.; aef,.; Calderari, G., Tetrahedron, 984, 40, 33-34 Fitzi,.; eebach, D., Tetrahedron, 988, 44, 77-9 eebach, D.; Fadel, A., elv. Chim. Acta, 98, 68, 43-0 eebach, D.; Aebi, D.J.; aef,.; Weber, T., elv. Chim. Acta, 98, 68, 44-4 eebach, D.; Lamatsch, B.; Amstutz,.; Beck, A.K.; Dobler, M.; Egli, M.; Fitzi,.; Gautschi, M.; erradón, B.; idber, P.C.; Irwin, J.J.; Locher,.; Maestro, M.; Maetzke, T.; Mouriño, A.; Pfammatter, E.; Plattner, D.A.; chickli, C.; chwizer, W.B.; eiler, P.; tucky, G.; Petter, W.; Escalante, J.; Juaristi, E.; Quintana, D.; Miravitlles, C.; Molins, E., elv. Chim. Acta., 99, 7, 93-934 7...3. eactii de -C-alchilare asimetrica a azaenolatilor Au loc dupa schema generala: * - - - * E-, Z-azaenolat E E - - gruparea iminica, >C=-, este suficient de electronoatragatoare pentru a acidifa protonul din pozitia astfel incat acesta sa poata fi extras complet de catre o baza puternica, uzual LDA. - fragmentul iminic >C=- face, de obicei, parte dintr-o structura mai complicata, enantiopura, de tip pirolidinic sau,3-oxazolinic. - aceste structuri mai sofisticate sunt, de fapt, forme derivatizate enantiopure ale substratului prochiral de pornire. *
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 * -Amino--methoxymethylpyrrolidine C- : AMP (enantiopura) C- : AMP (enantiopura) (disponibila din prolina) β * * β-aminoalcool enantiopur - compus carbonilic cu C- prochiral -C-, -, - (derivat functional de) acid carboxilic cu C- prochiral * hidrazona enantiopura * * 3,3-oxazolina enantiopura EEMPLUL 9: utilizarea AMP la prepararea de compusi carbonilici -chirali de inalta enantiopuritate (E.J. Corey si D. Enders) Enders, D. Asymmetric ynthesis; J.D. Morrison, Ed.; Academic, rlando, 984; vol.3, p 7-339 Enders, D.; Kipphardt,.; Fey, P. rganic yntheses, 987, 6, 83-0 Bergbreiter, D.E.; Momongan, M. Comprehensive rganic ynthesis. electvity, trategy, and Efficiency in Modern rganic Chemistry; B.M.Trost, I. Fleming, Eds.; Pergamon: xford, 99; vol., p 03-6 Enders, D. tereoselective ynthesis: Lectures onouring Prof. Dr. h. c. udolf Wiechert; E.ttow, K.chöllkopf, B.G.chulz, Eds.; pringer: Berlin, 99, p 63-90 Corey, E.J.; Enders, D. Tetrahedron Lett., 976, 3-6 Corey, E.J.; Enders, D. Chem. Ber., 978,, 337-36 Enders, D.; Kipphardt,.; Fey, P. rganic yntheses, 987, 6, 73-8 Enders, D.; Eichenauer,. Chem. Ber. 979,, 933-960 Enders, D.; Eichenauer,. Baus, U.; chubert,.; Kremer, K.A.M. Tetrahedron, 984, 40, 34-39 Enders, D.; Bhushan, V. Z. aturforsh, 987, 4, 9-96 Enders, D.; Plant, A. ynlett, 990, 7-76 Gawley,.E.; Termine, E.J. ynth. Commun., 98,, -8 Enders, D.; Dyker,.; aabe, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 99, 3, 68-60 Davenport, K.G.; Eichenauer,.; Enders, D.; ewcomb, M.; Bergbreiter, D.E. J. Am. Chem. oc., 979, 0, 64-69 Enders, D. Chem. cripta, 98,, 39-47 Enders, D.; Bachstädter, G.; Kremer, K.A.M.; Marsch, M.; arms, K.; Boche, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 988, 7, -
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 ( ) n AMP - I. Derivatizare ca substrat enantiopur 00% E i) LDA ii) - II. Efectuare sinteza asimetrica ( ) n ( ) n / (hidroliza) - AMP III. Indepartare auxiliar chiral ( ) n EtI n-c 6 3 I 4 4 I n - - 0 and. (%) 7 66 70 9 e.e. (%) 9 >9 86 >99 94 EtI - 44 >97 ubstraturi carbonilice -prochirale (metileni enantiotopici) ubstraturi hidrazonice -prochirale (metileni diastereotopici) Produsi E-hidrazonici ca diastereomeri configurationali larg majoritari Evident, daca se lucreaza cu antipodul AMP, configuratia produsilor finali este si ea, opusa. Exemple de compusi de naturali, accesibili prin metodologia AMP / AMP: feromoni 3 4 ()-4-methylheptan-3-one 3 4 6 7 (4,6,7)-7-hydroxy-4,6-dimethylnonan-3-one (erricornin) 3 Produsi carbonilici alchilati ca enantiomeri larg majoritari 4 6 (,E)-4,6-dimethyloct-6-en-3-one
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 3 Enders, D.; Kipphardt,.; Fey, P. rganic yntheses, 987, 6, 83-0 Mori, K.; omi,.; Chuman, T.; Kohno, M.; Kato, K.; oguchi, M. Tetrahedron, 98, 38, 370-37 Parcursul stereochimic tipic (cazul aldehidei propionice): a) obtinerea E-azaenolatului hidrazonei prin stare de tranzitie de tip Ireland (Curs, pag. 4): 80 o LDA 3 C pro - (i-pr) sp 3 pro i-pr E-hidrazona enantiopura ca diastereomer exclusiv i-pr tare de tranzitie de tip Ireland E-azaenolat - E-diastereoselectivitatea este asigurata de repulsia sterica intre gruparea metil si grupele voluminoase izopropil din LDA. - faptul ca protonul pro este extras este irelevant deoarece hibridizarea sp 3 din pozitia va fi suprimata. b) izomerizarea E-azaenolatului din conformer s-trans in s-cis: sp 80 o echilibrare rapida dupa deprotonare.. 30 o Fata i Fata e E-azaenolat, s-trans E-azaenolat, s-cis - structura de acest tip a E-azaenolatului s-cis este confirmata spectral si prin determinari. - hibridizarea atomului de azot iminic este tipica sp, urmare a conjugarii p() π (C=C). - atomul de litiu este chelatizat intr-un ciclu de sase atomi. - urmare a acestor particularitati structurale, fetele dublei legaturi >C=C< devin puternic diastereotope.
Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-0 4 c) -C-alchilarea E-azaenolatului s-cis larg majoritar pe fata e Fata i Fata e Fata e E-azaenolat, s-cis Fata i Fata e E-azaenolat, s-trans - 3 C - accesul electrofilului pe fata i este puternic impedimentata de obstacolul steric creat de inelul pirolidinic.