Διάγνωση αντιμετώπιση οξείας επινεφριδιακής ανεπάρκειας Γρηγόριος Καλτσάς Παθολογική Φυσιολογία Πανεπιστήμιο Αθηνών
ευροενδοκρινική ρύθμιση της επινεφριδιακής έκκρισης στεροειδών - - - + CRH/AVP + ACTH + + Κορτιζόλη Κορτικοστερόνη Ανδροστενεδιόνη DHEA, DHEAS Στηλιδωτή & Δικτυωτή Ζώνη
Επιπολασμός Επινεφριδιακή Ανεπάρκεια Πρωτοπαθής: 93-140/εκατομμύριο Δευτεροπαθής: 125-280/ εκατομμύριο nn Συνολικά (Πρωτοπαθής + Δευτεροπαθής) 5/10.000 3 Δευτεροπαθής ΕΑ 1 Αυτοάνοση Επινεφριδίτιδα 1 ΣΥΕ Επίπτωση Lancet 2003. 361:1881 1893 J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(4):1059 1067
Αίτια Πρωτοπαθούς επινεφριδιακής ανεπάρκειας Αυτοάνοσα Μεμονωμένη αυτοάνοση επινεφριδίτιδα 70-90% Αυτοάνοσο πολυαδενικό σύνδρομο Ι/ΙΙ Λοιμώδη Συγγενή Αιμορραγία Φάρμακα που επηρεάζουν σύνθεση & μεταβολισμό κορτικοειδών Φυματίωση 7-20%, Μύκητες, HIV, CMV Συγγενής υπερ(υπο)πλασία των επινεφριδίων Αδρενολευκοδυστροφία, Αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή Τραύμα, Μηνιγγιδοκκοκαιμία, Αντιπηκτική αγωγή Αμινογλουτεθιμίδη, Μετυραπόνη, Μιτοτάνη, Κετοκοναζόλη, Σουραμίνη, Ετομιδάτη Βαρβιτουρικά, Φαινυτοΐνη, Ριφαμπικίνη
Δευτεροπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια Διακοπή εξωγενούς χορήγησης γλυκοκορτικοειδών Μετά από θεραπεία συνδρόμου Cushing Υποθαλαμικές και υποφυσιακές βλάβες Νεοπλασίες Φλεγμονές Λοιμώξεις Αυτοάνοσες διαταραχές Κοκκιοματώδεις διηθήσεις Τραύματα Χειρουργείο υποθαλάμου υπόφυσης Ακτινοβόληση υποθαλάμου υπόφυσης Αιμορραγία υποθαλάμου υπόφυσης Μεμονωμένη ανεπάρκεια ACTH
Κλινικές εκδηλώσεις Επινεφριδιακής Ανεπάρκειας Συμπτώματα Αδυναμία, εξάντληση, κόπωση 100 Ανορεξία 100 Γαστροεντερικά συμπτώματα 92 Ναυτία 86 Έμετοι 75 Δυσκοιλιότητα 33 Κοιλιακό άλγος 31 Διάρροια 16 Σφοδρή επιθυμία για αλάτι 16 Ορθοστατική ζάλη 12 Άλγος αρθρώσεων και μυών 6-13 % Clin Endocrinol Metab 1985; 14:947.
Κλινικές εκδηλώσεις Επινεφριδιακής Ανεπάρκειας Σημεία Απώλεια βάρους 100 Μελάγχρωση 94 Υπόταση (ΣΑΠ <110 mmhg) 88-94 Λεύκη 10-20 Αποτιτανώσεις πτερυγίου ωτός 5 % Clin Endocrinol Metab 1985; 14:947.
Εργαστηριακά ευρήματα Ηλεκτρολυτικές διαταραχές % Υπονατριαιμία 92 Υπερκαλιαιμία 88 Υπερασβεστιαιμία 6 Αζωθαιμία 55 Αναιμία 40 Ηωσηνοφιλία 17 Clin Endocrinol Metab 1985; 14:947.
Στάδια ανάπτυξης επινεφριδιακής ανεπάρκειας Αυτοάνοση Επινεφριδίτιδα Στάδιο 1 Στάδιο 2 Στάδιο 3 Στάδιο 4 Υψηλή ρενίνη πλάσματος με φυσιολογική ή ελαττωμένη αλδοστερόνη Διαταραγμένη απάντηση της κορτιζόλης στην ταχεία διέγερση με ACTH Αυξημένη πρωινή ACTH πλάσματος με φυσιολογική πρωινή κορτιζόλη ορού Χαμηλή πρωινή κορτιζόλη ορού και έκδηλη κλινικά επινεφριδική ανεπάρκεια J Clin Endocrinol Metab 1982; 54:863. Endocr Rev 2002; 23:327. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:1002.
Διαφορές μεταξύ πρωτοπαθούς / δευτεροπαθούς ΕΑ Μελάγχρωση απουσιάζει γιατί η έκκριση ACTH δεν είναι αυξημένη Αφυδάτωση απουσιάζει, και η υπόταση δεν είναι τόσο εκσεσημασμένη Υπονατριαιμία και αύξηση εξωκυττάριου όγκου χωρίς συνοδό υπερκαλιαιμία (διατήρηση έκκρισης αλδοστερόνης) Γαστρεντερικά ενοχλήματα λιγότερο συχνά Υπογλυκαιμία πιο συχνή λόγω συνύπαρξης ανεπάρκειας και άλλων υποφυσιακών ορμονών
Οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια μπορεί να συμβεί στις εξής περιπτώσεις Σε ασθενή με προηγούμενη αδιάγνωστη πρωτοπαθή επιινεφριδιακή ανεπάρκεια στη διάρκεια σοβαρής λοίμωξης ή κατά τη διάρκεια οξέως, μείζονος stress Σε ασθενή με γνωστή πρωτοπαθή επιινεφριδιακή ανεπάρκεια που δεν αυξάνει τη συνήθη δόση υποκατάστασης κατά τη διάρκεια οξείας λοίμωξης η επι γαστρεντερικών διαταραχών Αμφωτερόπλευρο επινεριδιακό έμφρακτο/αιμορραγία. Σπάνια σε ασθενείς με δευτεροπαθή/τριτοπαθή ΕΑ (οξεία εγκατάσταση λόγω αποπληξίας υποφύσεως ) Ασθενείς στους οποίους διακόπηκε αιφνίδια η χορήγηση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών η είχε επισυμβεί καταστολή άξονα
Κλινική εικόνα Επινεφριδιακής Ανεπάρκειας Η κλινική εμφάνιση καθορίζεται από την έκταση της επινεφριδικής βλάβης, από τη διατήρηση ή όχι της παραγωγής των αλατοκορτικοειδών καθώς και από την ένταση του stress. Η αιτιολογία είναι εκείνη που καθορίζει την κλινική έκφραση της νόσου (οξεία ή χρόνια).
Κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα ενδεικτικά επινεφριδιακής κρίσης Αφυδάτωση, υπόταση, η shock δυσανάλογα με τη βαρύτητα της υποκείμενης νόσου Ναυτία και έμετος στο έδαφος απώλειας βάρους και ανορεξίας Κοιλιακά άλγη και οξεία κοιλία Υπογλυκαιμία χωρίς σαφές υποκείμενο αίτιο Πυρετός που δεν αποδίδεται σε σαφές αίτιο Υπονατριαιμία, υπερκαλιαιμία, αζωθαιμία, υπερασβεστιαιμία, ηωσινοφιλία Μελάγχρωση δέρματος, λεύκη Ενδοκρινικές ανεπάρκειες αυτοάνοσης αιτιολογίας, υποθυρεοειδισμός,γοναδική ανεπάρκεια
Φυσιολογικές τιμές κορτιζόλης 6 π.μ 8-9 π.μ 4 μ.μ. 1 h μετά την εισαγωγή στον ύπνο 10-20 µg/dl (275-555 nmol/l) 5-20 µg/dl (138-555 nmol/l) 3-10 µg/dl (85-275 nmol/l) < 5 µg/dl (140 nmol/l)
Διερεύνηση ασθενών με επινεφριδιακή ανεπάρκεια
Πρωινές τιμές κορτιζόλης 18 µg/dl (497 nmol/l) Ικανοποιητική έκκριση < 10 μg/dl (275 nmol/l) Πιθανόν ανεπαρκής έκκριση 3 µg/dl (83 nmol/l) Επινεφριδική ανεπάρκεια Τιμές κορτιζόλης σταθερά >3 µg/dl (83 nmol/l) αλλά <18 µg/dl (500 nmol/l) αποτελούν ένδειξη αξιολόγησης επινεφριδικής λειτουργίας.
Φλοιοεπινεφριδιοτρόφος ορμόνη (ACTH). Φυσιολογικές συγκεντρώσεις ACTH πλάσματος 8 π.μ 4 μ.μ. 1 h μετά την έναρξη του ύπνου 20-52 pg/ml (4.5 12 pmol/l) < 20 pg/ml (4,5 pmol/l) < 10 pg/ml(2,2 pmol/l) συνήθως < 5 pg/ml(1,1 pmol/l) Χαμηλή τιμή κορτιζόλης με χαμηλή ή εντός φυσιολογικών ορίων ACTH είναι ενδεικτική επινεφριδικής ανεπάρκειας υποφυσιακής ή υποθαλαμικής αιτιολογίας
Ταχεία διέγερση με ACTH(1-24) Τest Synacthen "υψηλή" 250 μg ή "χαμηλή" 1 μg δόση; 1μg ACTH (1-24) 250 μg ACTH (1-24) Δοκιμασία υπογλυκαιμίας ACTH Πλάσματος 1.900 pg/ml (418 pmol/l) 60.000 pg/ml (1320 pmol/l) 150-408 pg/ml (33-89 pmol/l)
Φυσιολογική απάντηση της κορτιζόλης στη ταχεία διέγερση με ACTH 1μg i.v. 250μg F 18 µg/dl (500 nmol/l) 30 18-20 µg/dl (500-550 nmol/l) 30 ή 60 (i.v.) 16 µg/dl (440 nmol/l) 30 ή 60 (i.m.) Μία κατώτερη της φυσιολογικής απάντηση στην ταχεία διέγερση με "χαμηλή" ή "υψηλή" δόση ACTH, είναι διαγνωστική πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς επινεφριδικής ανεπάρκειας Μία φυσιολογική απάντηση στην ταχεία διέγερση με "υψηλή" δόση ACTH, δεν αποκλείει την δευτεροπαθή ή μερική πρωτοπαθή επινεφριδική ανεπάρκεια Oelkers, W, Diederich, S, Bahr, V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison's disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:259. Dorin, RI, Qualls, CR, Crapo, LM. Diagnosis of adrenal insufficiency. Ann Intern Med 2003; 139:194.
"υψηλή" 250 μg ή "χαμηλή" 1 μg δόση; Dorin, RI, Qualls, CR, Crapo, LM. Diagnosis of adrenal insufficiency. Ann Intern Med 2003; 139:194.
Δοκιμασία πρόκλησης υπογλυκαιμίας Η συνήθης δόση ινσουλίνης είναι 0,15 U/Kg σωματικού βάρους Η δόση μειώνεται στις 0,1 U/Kg επί ισχυρής υποψίας υποφυσιακής ανεπάρκειας ή πρωτοπαθούς επινεφριδικής ανεπάρκειας Η δόση αυξάνεται στις 0,25 U/Kg στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και μεγαλακρία λόγω της αντίστασης στην ινσουλίνη
Δοκιμασία πρόκλησης υπογλυκαιμίας Απαιτείται επαρκής υπογλυκαιμία < 35 mg/dl (1.9 mmol/l) Φυσιολογικές τιμές: Η κορτιζόλη ορού πρέπει να φτάσει τα 20 μg/dl (550 nmol/l)
Διάγνωση επινεφριδιακής ανεπάρκειας στον βαρέως πάσχοντα <15 μg/dl 15-34 μg/dl >34 μg/dl Λευκωματίνες < 2,5 g/dl Ελεύθερη κορτιζόλη πλάσματος <9 μg/dl 9 μg/dl Rev Endocr Metab Disord (2007) 8:365 373 N Engl J Med 2004; 350:1629.
Ισοδυναμία δόσεων Γλυκοκορτικοειδή Ισοδύναμο δόσης (mg) t 1/2 (h) Hydrocortisone 20 8-12 (Corte, Solu-Cortef) Cortisone (Cortone) 25 8-12 Prednisolone (Prezolon) 5 18-36 Methylprednisolone 4 18-36 (Medrol, Solu-Medrol) Dexamethasone (Decadron) 0.75 36-54
Θεραπεία Οξείας Επινεφριδιακής Ανεπάρκειας 1 ο 24h Εξασφάλιση i.v. γραμμής 20-21G Λήψη αίματος για ηλεκτρολύτες, σάκχαρο, κορτιζόλη, ACTH. Δεν περιμένουμε τα αποτελέσματα! Έγχυση 2-3 L/h NaCl 0,9% μέχρι σταθεροποίησης της Α.Π. Επί υπογλυκαιμίας ή ομαλοποίησης της Α.Π. 5% Dextrose 100 mg Hydrocortisone ή 4mg dexamethasone i.v. bolus 100 mg Hydrocortisone/6-8h μ Αλατοκορτικοειδή δεν απαιτούνται το διάστημα αυτό
Θεραπεία Οξείας Επινεφριδιακής Ανεπάρκειας 2 ο -3 ο 24h Συνέχιση i.v NaCl 0,9% με μικρότερο ρυθμό έγχυσης για τις επόμενε 24-48h Αναζήτηση και θεραπεία αιτιών πρόκλησης (λοίμωξη) Καθορισμός της αιτίας της επινεφριδικής ανεπάρκειας Σταδιακή μείωση της hydrocortisone τις επόμενες 2-3 ημέρες Έναρξη fluorocortisone (0,1 mg p.o.) όταν i.v NaCl 0,9% διακοπεί ή/και ο λαμβάνει <50mg hydrocortisone
Υποκατάσταση με γλυκοκορτικοειδή Σε 2 ή 3 δόσεις ; Ημερήσια έκκριση κορτιζόλης 10mg ή 8,1mg/m 2 /24h Ημερήσια δόση κορτιζόλης 0,12 mg/kg ΒΣ
3 δόσεις/24h 10mg 5mg 2,5mg 2004, Clinical Endocrinology 61: 367 375
Βραδείας και σταθερής αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα -Chronocort (MRHC)30 mg 2008, Clinical Endocrinology 68: 130 135