Έλεγχος θρομβοφιλίας σε ποιον, πότε και γιατί Ανθή Γάφου, Αιματολόγος, ιευθύντρια ΕΣΥ ΝΥ ΑΙΜΟ ΟΣΙΑΣ ΓΟΝΚ «ΟΙ ΑΓΙΟΙ ΑΝΑΡΓΥΡΟΙ» Εργαστηριακός έλεγχος θρομβοφιλίας: «ο καλός, ο κακός και ο άσχημος»
που προδιαθέτει σε θρόμβωση Θρομβοφιλικοί Παράγοντες Κληρονομικοί (ATIII, PC,PS..) Επίκτητοι (κύηση,coc, HRT) Μεικτοί ( ομοκυστεινης, VIII, IX) ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ Κληρονομικήήεπίκτητηδιαταραχή των πλασματικών παραγόντων πήξης
ΦΛΕΒΙΚΗ ΘΡΟΜΒΩΣΗ Πολύπλοκο μοντέλο-πολυπαραγοντικό ιχοτομικές μεταβλητές Αλληλεπιδράσεις πολυεπίπεδες Οικογενειακό ιστορικό = συγκερασμός αλληλεπίδρασης γνωστών και αγνώστων γονιδίων + περιβαντολογικών παραγόντων + τρόπου ζωής + συμπεριφοράς της οικογένειας Ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ΦΘ~ 2x Ευαισθησία <ειδικότητα Lippi G. Clin Chem Lab Med 2014; 52(4): 467 469
Ενδεδειγμένος εργαστηριακός έλεγχος θρομβοφιλίας 5 γενετικές βλάβες έχουν συσχετισθεί με κίνδυνο ΦΘ -OR >2 ATIII Protein C Protein S Factor V Leiden Prothrombin gene Αντιφωσφωλιπιδικό Σύνδρομο Αντιπηκτικά λύκου Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα Anti-β2-GPI Στο 50% τωνεπεισοδίωνφθανιχνεύεται επίκτητος παράγοντας (δευτεροπαθής ΦΘ) Στις ιδιοπαθείς ΦΘ ο έλεγχος θρομβοφιλίας εξηγεί μόνο ~ 50% των περιπτώσεων Factor V A4070G, Prothrombin G11991A, Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G, α-fibrinogen Thr312Ala, β-fibrinogen 455 G/A, Methylenetetrahydrofolate reductase C677T, Angiotensin-converting enzyme I/D, Factor XIII Val34Leu Baglin Τ.et al, Br J Haematol 2010; 149: 209-
Θρομβοφιλία: Συχνότητα στον γενικό πληθυσμό 5-10% Middeldorp S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011:150-
Θρομβοφιλία: Συχνότητα σε 1 ο επεισόδιο ΦΘ 10x 2x 1. Υπάρχει διαβάθμιση κινδύνου ΦΘ : ATIII,PC,PS > Συνδυασμός ή ομοζυγωτία FV, FII > ετεροζυγωτία FV,FII 2. Συστάσεις χαμηλής ποιότητας για την κλινική χρησιμότητα του ελέγχου θρομβοφιλίας (γνώμη ειδικών) 3. Ο εργαστηριακός έλεγχος θρομβοφιλίας έχει ιδιαιτερότητες!!!! Middeldorp S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011:150-
Ποιότητα εργαστηριακών εξετάσεων θρομβοφιλίας Χρόνος εξέτασης Όχι σε οξεία φάση θρόμβωσης, φλεγμονή Όχι σε κύηση Όχι υπό κουμαρινικά, NOAC, OC Συνεκτίμηση -κλινικών παραμέτρων -εργαστηριακών μεθόδων Επανεξέταση ασθενούς Εξέταση συγγενών
ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΨΕΥ ΩΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΛΛΕΙΨΕΩΝ ΑΤΙΙΙ, PC, PS Βέλτιστο σενάριο Φυσιολογικό εύρος τιμών 1-2% 5% Χείριστο σενάριο Λήψη κουμαρινικών 1-2% 30% (PC, PS) Χορήγηση ηπαρίνης 1%? 5%? Κατανάλωση σε οξεία φάση θρόμβωσης 1%? 5%? Άλλα εξωγενή αίτια 1%? 5%? Αθροιστικό αποτέλεσμα Έως και 5%? Έως και 50%? Συχνότητα αληθούς έλλειψης (αθροιστικά ATIII,C,S) Φλεβική θρόμβωση (οποιαδήποτε) ~5% Γενικό πληθυσμό ~0,5% Ψευδώς θετικά/ αληθώς θετικά Φλεβική θρόμβωση (οποιαδήποτε) 1:1 10:1 Γενικό πληθυσμό 10:1? 100:1? Favaloro EJ, et al. Laboratory investigation of thrombophilia: the good, the bad, and the ugly. Semin Thromb Hemost. 2009;35:695-
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ ΠΡΟΑΝΑΛΥΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ Συγγενής έλλειψη ΑΤΙΙΙ είναι πολύ σπάνια. Χαμηλά επίπεδα μπορεί να οφείλονται στην οξεία φάση θρομβωτικού επεισοδίου, ηπαρινοθεραπεία,ηπατική νόσο, ΕΠ,αιμοαραίωση, νεφρωσικό σύνδρομο,θεραπεία L-asparaginase, προαναλυτικά αίτια όπως αιμολυμένο δείγμα. Οι κλινικές περιπτώσεις αυτές πρέπει να αποκλεισθούν και η εξέταση πρέπει να γίνει 1 βδομάδα μετά την διακοπή των αντιπηκτικών. Thrombophilia testing must be supervised by experienced laboratory staff and the clinical significance of the results must be interpreted by an experienced clinician who is aware of all relevant factors that may influence individual test results in each case. Baglin T, 2010
Εξωτερικός ποιοτικός έλεγχος Quality Assurance Program for Haematology (Royal College of Pathologists of Australasia) Τιμές PS: ιακύμανση (CV) μεταξύ των εργαστηρίων κυμαίνεται 5-40% ΑΤΙΙΙ,C,S: Λάθος εκτίμηση (ψευδώς φυσιολογικό ή ψευδώς παθολογικό) 2-8% Γενετικός έλεγχος FVL και FII20210A: Λάθος εκτίμηση 1-2% 15% των εργαστηρίων έδωσαν λάθος απάντηση σε δείγμα «ομοζυγώτη FVL» Favaloro EJ, et al; Semin Thromb Hemost 2005; 31: 49-
Ποιότητα ελέγχου θρομβοφιλίας (Audit) Χρόνος εξέτασης apcr,ατιιι,c,s: ~36% υπό λήψη κουμαρινικών ΑΤΙΙΙ,C,S: ~ 40-90% των παθολογικών τιμών αποδίδονται στα κουμαρινικά ΑΤΙΙΙ,C,S 4:1-10:1 ψευδώς θετικά Ίσως και 65 % των αιτήσεων για έλεγχο θρομβοφιλίας μπορούν να χαρακτηρισθούν ως ανεπαρκείςωςπροςτηναιτιολογία Favaloro EJ, et al. Pathology 2011; 43: 266- Laberge A M, et al Genet Med. 2009;
ΠΟΙΑ ΑΤΟΜΑ ΥΠΟΒΑΛΛΟΥΜΕ ΣΕ ΕΛΕΓΧΟ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ Ολλανδία μη πανεπιστημιακά Νοσοκομεία 11/2003-3/2004, 2000 ασθενείς, 64% Γυναίκες, διάμεση ηλικία 38 έτη (30-50) 36% Άνδρες, διάμεση ηλικία 51 έτη (41-59) Φλεβική Θρόμβωση 42% 20% 1 ο επεισόδιο 4% 1 ο επεισόδιο + οικογενειακό ιστορικό, 8% υποτροπιάζουσα ΦΘ Αρτηριακή Θρόμβωση 15-23% >50 ετών 46% 58% από νευρολόγους Επιπλοκές κύησης 13-17% 95% από γυναικολόγους Οικογενειακός έλεγχος 12-16% γνωστό αίτιο θρομβοφιλίας στην οικογένεια οικογενειακό ιστορικό ΦΘ 65% από οικογενειακό ιατρό Γυναίκες προ OC, HRT, κύησης έως και 15% Coppens M, et al.thromb Haemost. 2007;5:1979-
Ανεπαρκής πληθυσμιακή στόχευση FVL Favaloro EJ, et al. Pathology 2011; 43: 266-
? Πακέτα
Κόστος ελέγχου θρομβοφιλίας Αυστραλία 2009-2010 Medicare 2.300.000 $ Αυστραλία 2007 (20,000.000 κάτοικοι) - 20,378 εξετάσεις για FVL Ιταλία 2007 (60,000.000 κάτοικοι) -22,000 εξετάσεις για FVL -20,000 εξετάσεις για PT20210A
Επιλογή Ασθενών Οικογενειακό Ιστορικό Κλινικοί Παράγοντες Θρομβοφιλία Βελτίωση της αποτελεσματικότητας της αντιπηκτικής αγωγής Ελαχιστοποίηση των αιμορραγικών επιπλοκών της θεραπείας
1.Συστάσεις Έλεγχος στον γενικό πληθυσμό International Consensus Statement, 2005 Όχι French Consensus Guideline, 2009 Όχι British Committee for Standards in Haematology, 2010 Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group, 2011 Αφορά μόνον FVL, PT20210 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2012 Όχι εν αναφέρεται εν αναφέρεται American College of Chest Physicians (ACCP) Guidelines, 2012 εν αναφέρεται
2.Συστάσεις -1 ο επεισόδιο Φλεβικής Θρόμβωσης Θεραπευτική αγωγή oξείας φάσης (ένταση INR) -σε θρομβοφιλικά άτομα δεν παρατηρείται αυξημένη συχνότητα υποτροπής υπό αντιπηκτική αγωγή Αιτία (παθοφυσιολογία ΦΘ, ερευνητικά πρωτόκολλα) ιάρκεια 2παθους προφύλαξης υποτροπής -εξισορρόπηση κινδύνου θρόμβωσης- αιμορραγικής επιπλοκής
α. Αιτία:1 ο επεισόδιο Φλεβικής Θρόμβωσης Στους Καυκάσιους αίτιο θρομβοφιλίας ανευρίσκεται στο ~1/3 των ασθενών με θρόμβωση (ιδιοπαθή ή δευτεροπαθή) Αυξημένο ποσοστό ανεύρεσης θρομβοφιλικού αιτίου: Προκλητικό αίτιο (ιδιοπαθής vs δευτεροπαθής) Θέση (εγγύς, ασυνήθη θέση) Υποτροπή Ισχυρό Οικογενειακό ιστορικό (συγγενείς 1 ου βαθμού με ΦΘ <50 ετών) Ηλικία < 40-50 ετών εν έχει αξιολογηθεί συγκεκριμένη τακτική επιλογής των προς εξέταση ασθενών και αυτό αντανακλάται στις Συστάσεις Baglin T, et al. Lancet.2003;362:523-
2.Συστάσεις - ιερεύνηση αιτίας ΦΘ International Consensus Statement, 2005 French Consensus Guideline, 2009 AT, PC, PS, FVL, PT20210A AT, PC, PS, FVL, PT20210A Όλοι (εκτός από: 2παθή ΦΘ & >50 ετών) 1 η ιδιοπαθής εγγύς ΦΘ < 60 ετών υποτροπιάζουσα εγγύς ΦΘ British Committee for Standards in Haematology, 2010 Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group, 2011 Αφορά μόνον FVL, PT20210 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2012 American College of Chest Physicians (ACCP) Guidelines, 2012 Όχι Όχι AT,PC, PS εν αναφέρεται υποτροπιάζουσα ιδιοπαθής περιφερική ΦΘ < 60 ετών (? εκτός από: & Οικογεν. Ιστορικό ιδιοπαθούς υποτροπιάζουσας ΦΘ) ιδιοπαθής ΦΘ & 1 ου βαθμού Οικογεν. Ιστορικό με ΦΘ < 50 ετών
Θρομβοφιλία: Υποτροπή μετά από 1 ο επεισόδιο ΦΘ Προοπτικές μελέτες σειρών (cohort) σε μη επιλεγμένους ασθενείς με 1ο επεισόδιο ΦΘ Η εξέταση θρομβοφιλίας δεν προδικάζει την υποτροπή ΑΤΙΙΙ, ΡC, ΡS ~ 2x σε σχέση με FV Leiden, G20210A (1,4x) Baglin et al.,2003; Christiansen et al., 2005 Μεγάλη αναδρομική μελέτη (case-control MEGA) σε ασθενείς με 1ο επεισόδιο ΦΘ Ο εργαστηριακός έλεγχος (καιοιαπορρέουσεςκλινικέςπρακτικές) δεν ελάττωσαν την συχνότητα υποτροπής Coppens M, et al,2008 εν έχει διεξαχθεί προοπτική μελέτη σε ασθενείς ΦΘ στην οποία το αποτέλεσμα της θρομβοφιλίας θα καθόριζε την ένταση ή/και διάρκεια αντιπηκτικής αγωγής Cochrane Database Syst Rev 2012;12: CD007069. Middeldorp S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011:150-
ΦΘ: Κίνδυνος υποτροπής Κύριος καθοριστής υποτροπής Προκλητικός παράγοντας Ιδιοπαθής (υποτροπή 10% σε 1 χρόνο) ευτεροπαθής Παροδικός παράγοντας κινδύνου (χειρουργείο, κύηση: υποτροπή 1% σε 1 χρόνο) Aναστρέψιμος (OC, νάρθηκας : υποτροπή 5% σε 1 χρόνο) Μόνιμος (ΑΕΕ-παράλυση, καρκίνος : υποτροπή 20% σε 1 χρόνο ) ευτερεύοντες καθοριστές υποτροπής 1.Θέση εγγύς vs περιφερική 50% 2.Υποτροπή 50% Καθοριστές σε ιδιοπαθή & εγγύς 1.Φύλο άνδρες 1,5-2x 2.Καθολικός (global) εργαστηριακός φαινότυπος Βιοδείκτες πχ D-dimers, 1,5-2,5x (?μεθοδολογία,? cutoff τιμή,?επαναληπτικά) Thrombin Generation-TG 3.Θρομβοφιλία Συγγενής θρομβοφιλία 1,5x Επίκτητη θρομβοφιλία APS 2,0x 4. Καθολικός (global) κλινικός φαινότυπος Υπολειμματικός θρόμβος 1,5x 5. Τύπος αντιπηκτικού? Kearon C, et al.blood. 2014;123:1794-
ΑΝΑΛΥΟΝΤΑΣ ΤΟ ΠΑΡΑ ΟΞΟ: Η θρομβοφιλία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για το 1ο επεισόδιο φλεβικής θρόμβωσης αλλά όχι για την υποτροπή εν έχει αξιολογηθεί ο τρόπος επιλογής για έλεγχο θρομβοφιλίας των ασθενών για τον κίνδυνο υποτροπής μετα από 1 ο επεισόδιο ΦΘ Αν αποφασίσουμε να εξετάσουμε τον ασθενή θα πρέπει να έχουμε και έτοιμο θεραπευτικό πλάνο επι θετικού αποτελέσματος Baglin T. J Thromb Haemost 2010;8: 228
3.Συστάσεις-Πρόληψη υποτροπής ΦΘ μετά από ιδιοπαθή θρόμβωση International Consensus Statement, 2005 AT, PC, PS, FVL, PT20210A French Consensus Guideline, 2009 British Committee for Standards in Haematology, 2010 Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group, 2011 Αφορά μόνον FVL, PT20210A AT, PC, PS, FVL, PT20210A Όχι Όχι Νεαρή ηλικία και/ή ιδιοπαθής ΦΘ?ισχυρό οικ ιστορικό ιδιοπαθούς υποτροπιάζουσας ΦΘ National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2012 American College of Chest Physicians (ACCP) Guidelines, 2012 AT,PC, PS *(AT,PC, PS) Ασθενείς με 1 ου βαθμού οικ ιστορικό ΦΘ σε ηλικία<50 ετών *μόνο αν πρόκειται να διακοπή η αγωγή *μικρή χρησιμότητα σε επιλεγμένους ασθενείς
D-dimers Οι σφαιρικές εργαστηριακές εξετάσεις (D-dimers) αποτελούν εναλλακτικό τρόπο ποσοτικής εκτίμησης του κινδύνου θρόμβωσης σε σχέση με το αθροιστικό δυναμικό θρομβοφιλίας άσχετα με το αν οι βλάβες είναι γνωστές ή άγνωστες κληρονομικές ή επίκτητες. 3 κλινικά μοντέλα εκτίμησης κινδύνου υποτροπής σε ασθενείς με ιδιοπαθή θρόμβωση Rodger 2008 Eichinger (VIENNA) 2010 Tosseto (DASH), 2012 D-dimers (υπό/ μακράν αγωγής, συνεχής/διχοτομική τιμή) Φύλο Θέση της θρόμβωσης Ηλικία Μεταφλεβιτιδικό Σύνδρομο
50% των ασθενών Άνδρας <50 ετών
ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Χρησιμότητα: 1παθής προφύλαξη σε προθρομβωτικές καταστάσεις που δεν καλύπτονται συνήθως Middeldorp S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011:150-
5.Συστάσεις 1παθής πρόληψη σε ασυμπτωματικούς συγγενείς International Consensus Statement, 2005 French Consensus Guideline, 2009 British Committee for Standards in Haematology, 2010 Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group, 2011 Αφορά μόνον FVL, PT20210 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2012 American College of Chest Physicians (ACCP) Guidelines, 2012 AT, PC, PS, FVL, PT20210A AT, PC, PS, Πολλαπλές?FVL,?PT20210A Όχι Όχι Όχι εν αναφέρεται? Ίσως οι συγγενείς ασθενών με AT,PC, PS? Ίσως γυναίκες που σχεδιάζουν κύηση/ ΟC, συγγενείς 1 ου βαθμού ασθενών με ΦΘ
6.Συστάσεις- έλεγχος προ κύησης εν υπάρχουν τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες Χαμηλής ποιότητας συστάσεις Εκτίμηση κλινικών παραγόντων: Ακινησία, ΣΒ, ηλικία >35 ετών, κιρσοί. Baglin T, 2010 ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΦΛΕΒΙΚΗΣ ΘΡΟΜΒΩΣΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙ ΑΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΜΕ LMWH Οικογενειακό Ιστορικό ΦΘ & κλινικοί παράγοντες Όχι Ναι Οικογενειακό Ιστορικό ΦΘ: ιδιοπαθούς, ~κύηση, OC, ελάσσονα παράγοντα Ναι Αναλόγως του αποτελέσματος: ΑΤΙΙΙ, ομοζ FVL, PT20210A, πολλαπλές?pc, PS Ετεροζ FVL, PT20210A όχι ΑΤΟΜΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΦΛΕΒΙΚΗΣ ΘΡΟΜΒΩΣΗΣ ΦΘ Ιδιοπαθής,,~κύηση, OC Όχι Ναι ΦΘ ευτεροπαθής με μείζονα παράγοντα Όχι Όχι ΦΘ ευτεροπαθής με ελάσσονα παράγοντα Ναι Αναλόγως του αποτελέσματος
ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ: ΝΝΤ Ο οικογενειακός έλεγχος θρομβοφιλίας δεν προσφέρει σημαντικά Οι συγγενείς με αρνητικό έλεγχο έχουν υψηλότερο κίνδυνο από τον γενικό πληθυσμό Σε περίπτωση θετικού οικογενειακού ιστορικού με γνωστό αίτιο θρομβοφιλίας ο αρνητικός έλεγχος στην συγγενή οδηγεί σε ψευδή εφησυχασμό Baglin T, 2010 Middeldorp S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011:150-
Middeldorp S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. Baglin 2011:150- T, 2010 7.Συστάσεις Αρτηριακή Θρόμβωση Το 20% των ελέγχων αφορούν αρτηριακές θρομβώσεις Τα αποτελέσματα των μελετών είναι αντικρουόμενα χωρίς σαφή εξήγηση Η συμβολή της υπερπηκτικότητας λόγω θρομβοφιλίας δεν φαίνεται αρκετή ώστε να αλλάξει η 1παθής ή η δευτεροπαθής πρόληψη εν συνιστάται έλεγχος θρομβοφιλίας για αρτηριακές θρομβώσεις
8.Συστάσεις Επιπλοκές Κύησης Μέτρια συσχέτιση μεταξύ θρομβοφιλίας και επιπλοκών κύησης Robertson et al., 2006? Αν η σχέση είναι αιτιολογική Rodger et al,2008 ΗαγωγήμεLMWH +/_ ASA θεωρείται πειραματική και δεν πρέπει να στηρίζεται στα αποτελέσματα του θρομβοφιλικού ελέγχου Χρειάζονται RCT μελέτες LMWH με θρομβοφιλία vs με χωρίς θρομβοφιλία Middeldorp S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011:150-
ιαχείριση αποτελεσμάτων A survey of clinicians reported that, in almost 80% of patients for whom heritable thrombophilia testing was requested, the test results did not influence their decisions on subsequent patient management. Coppens M, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 1979- ΥΠΕΡ ΚΑΤΑ Η γνώση είναι δύναμη Βοηθά στην κατανόηση γιατί ο ασθενής ή οικογένεια έχει θρομβωτική τάση Λήψη προληπτικών μέτρων Εντοπισμός φορέων στο οικογενειακό περιβάλλον Ίσως επηρεάσει τον θεραπευτικό σχεδιασμό Η γνώση είναι επικίνδυνη Άγχος Οικογενειακά θέματα (πατρότης) Συχνάταάτομαδενεφαρμόζουνταπροληπτικάμέτρα Κίνδυνος υπερ-θεραπείας (αύξηση αιμορ. επιπλοκών) Υψηλός κόστος (?όφελος) Συνήθως δεν αλλάζει τον θεραπευτικό σχεδιασμό Υψηλή πιθανότητα ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων Η μη εύρεση θρομβοφιλικής βλάβης δεν σημαίνει απουσία θρομβωτικής τάσης ψευδής εφησυχασμός των ασθενών Favaloro EJ, et al. Laboratory investigation of thrombophilia: the good, the bad, and the ugly. Semin Thromb Hemost. 2009;35:695-
Προθρομβωτικός Υπερπηκτικός -------------------- Υπερπηκτικός ευτεροπαθής ΦΘ TG, D-dimers ΚΦ TG, D-dimers D-dimers TG,παραγωγή θρομβίνης TG, D-dimers Προθρομβωτικός Υπερπηκτικός Ιδιοπαθής & ευτεροπαθής ΦΘ Εργαστηριακός Καθολικός Φαινότυπος
Να το βάλο στο τέλος μαζί με τα snps
Συνεργικό αποτέλεσμα όλων των θρομβοφιλικών παραγόντων (γνωστών/αγνώστων,συγγενών/επικτήτων) Παραγωγή θρομβίνης 1) in vivo biomarkers D-dimers λεπτά-ώρες 2) in vitro TG ώρες- μέρες? x μετρήσεις? υπό αντιπηκτική? % αλλαγής
Κλινικές εκδηλώσεις Επιπολής, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή Θρόμβωση σε ασυνήθη θέση (εγκεφαλικών, ηπατικών, μεσεντερίων, νεφρικών, πυλαίας, ωοθηκικών φλεβών) Νεογνική πορφύρα Νέκρωση δέρματος από κουμαρινικά Αρτηριακή θρόμβωση (ΑΕΕ, ΟΕΜ) Επιπλοκές κύησης -Καθ έξιν αποβολές -Αποκόλληση πλακούντα, IUGR, εμβρυικός θάνατος, προεκλαμψία)
Ο ΕΛΕΓΧΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ ΕΝ ΠΡΟ ΙΚΑΖΕΙ ΤΗΝ ΥΠΟΤΡΟΠΗ να βάλω για όλα μαζί!!! Προοπτικές μελέτες σε μη επιλεγμένους ασθενείς Baglin et al., 2003; Christiansen et al., 2005). the result of limitations imposed by a limited dichotomous testing strategy compounded by test inaccuracy and imprecision. Consequently, the observed intermediate phenotype (defined by limited dichotomous testing) is not concordant with the risk of recurrent venous thrombosis.
Ηπιες θρομβοφιλικές βλάβες FV Leiden, FII 20210 3 Μετα-αναλύσεις 1,7-1 Ηο 2006, Marchiori 2007, Segal 2009 the magnitude of the risk is modest,and the haemorrhagic risk related to the indication for longterm anticoagulation could be not justified in the majority of cases (Ho et al., 2006).
Ισχυρές θρομβοφιλικές βλάβες AT> PC, PS deficiency Μη επιλεγμένοι ασθενείς (όχι από θρομβοφιλικές οικογένειες) Prospective cohort 2,6 (NS, μικρός αριθμός) Baglin 2003 Christiansen et al, 2005 retrospective controlled 1,9 ΑΤΙΙΙ, C,S 1,4 de Stefano 2006 Dilution!!! Επιλεγμένοι ασθενείς Οικογενειακές μελέτες prospective cohort EPCOT ΑΤΙΙΙ 10.5% per patient-year vs 3,5% FV vossen 2005 retrospective AT PC, PS 7,7%per patient-year brower 2009 Ηλικία και οικογενειακό ιστορικό 6,23%, AT,PC, PS vs 2,25% F5G1691A /F2G20210A. Αθροιστικός κίνδυνος υποτροπής 55% σε διάστημα 10 ετών (Lijfering et al, 2009). 12,In patients with deficiency of a natural anticoagulant(antithrombin, protein C, protein S deficiency),the risk of recurrence is uncertain but relative risksof recurrence appear to be <2.0 in most patients(baglin et al., 2003; Christiansen et al., 2005; DeStefano et al., 2006).
ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΒΛΑΒΕΣ ΟΜΟΖΥΓΩΤΙΑ Μεγαλύτερη τάση υποτροπής APS συχνότητα υποτροπής αλλά η σχέση κίνδύνου-οφέλους? Εξατομίκευση
ΑΝΑΛΥΟΝΤΑΣ ΤΟ ΠΑΡΑ ΟΞΟ: η θρομβοφιλία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για το 1 ο επεισόδιο φλεβικής θρόμβωσης αλλά όχι για την υποτροπή Προοπτικές μελέτες σειρών (cohort) σε μη επιλεγμένους ασθενείς με 1 ο επεισόδιο ΦΘ: Η εξέταση θρομβοφιλίας δεν προδικάζει την υποτροπή Baglin et al.,2003; Christiansen et al., 2005 Μεγάλη αναδρομική MEGA case-control study, σε ασθενείς με 1 ο επεισόδιο ΦΘ ο εργαστηριακός έλεγχος (καιοιαπορρέουσεςκλινικέςπρακτικές) δεν ελάττωσαν την συχνότητα υποτροπής Coppens M, et al,j Thromb Haemost 2008; 6, 1474- Ήπια θρομβοφιλία Μετααναλύσεις RR υποτροπής ετεροζυγωτία FV Leiden 1.4 (95% CI 1.1 1.8) ετεροζυγωτία G20210A 1.7 (95% CI 1.3 2.3) Ho et al., 2006, Marchiori 2007, Segal 2009 Ο κίνδυνος αυτός θεωρείται μέτριος και δεν δικαιολογεί μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή Σοβαρή θρομβοφιλία- Μελέτες σειρών (cohort) RR υποτροπής σε μη επιλεγμένους ασθενείς ΑΤΙΙΙ, ΡC, ΡS <2 Baglin et al., 2003; Christiansen et al., 2005; De Stefano et al., 2006 Ομοζυγωτία FV Leiden διπλή ετεροζυγωτία 2,65 Segal 2009 ;.Lijfering WM 2010 Ο κίνδυνος υποτροπής είναι μεγαλύτερος αλλά αβέβαιος Ο έλεγχος θρομβοφιλίας περιλαμβάνει λίγες θρομβοφιλικές βλάβες ιχοτομική μεταβλητή χωρίς ποσοτικοποίηση του κινδύνου (ενδιάμεσος φαινότυπος) Cohort Innacurracy studies imprecission have of testing
Πρωτοπαθής πρόληψη Yield 50% των συγγενών (επικρατών) Πρόληψη θρόμβωσης από επίκτητους παράγοντες (OC, HTR, κύηση) που συνήθως δεν καλύπτονται με θρομβοπροφύλαξη Οικογ ιστορικό ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου AT> PC, PS 0.36% - 4.0% per individual-year FVL 0.19% - 0.58% per individual-year PT20210A 0.11% to 0.37% per individual-year
Θρομβωση σε ασυνήθη 50% έχουν συγγενές αίτιο θρομβοφιλίας CVT ( μόνιμος κίνδυνος, πχ υψηλού κινδύνου θρομβοφιλία) Ναι European Federation of Neurological Societies, 2010 Όχι British Committee for Standards in Haematology, 2012 Θρόμβωση εξωηπατικής φλέβας Ναι American Association for the Study Liver Diseases,2009
Καρκίνος και θρόμβωση Πολύ ισχυρός θρομβοφιλικός παράγων η κακοήθεια FVL and PT20210A Υψηλού κινδύνου για θρόμβωση CVC, ALL+ L- asparaginase knowledge of inherited thrombophilia status is not considered in the strategies of prophylaxis and treatment of VTE in cancer patients Farge D J Thromb Haemost 2013; 11: 56-70.
Thrombophilia Hypercoagulable States http://www.multiwebcast.com/isth /2013/amsterdam?mwc=1 einai kalo site xrei;azetai κωδικούς vasilis??? Gabriel Shapiro, MD, FACP
Ανάστροφη σχέση Συχνότητα στον γενικό πληθυσμό Σχετικός κίνδυνος (διαπερατότητα)
Υποτροπή Φλεβικής Θρόμβωσης Heit JA, et al,.arch Intern Med;160:809-
ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΚΥΗΣΗ: ΝΝΤ Middeldorp S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011:150-
Εξατομικευμένος γενετικός κίνδυνος Ανάλυση DNA σε μεγάλη κλίμακα Γρήγορη και φθηνή μεθοδολογία πολλαπλών SNPs ιχοτομική εκτίμηση γονιδίων που αφορούν όχι μόνο το πλάσμα αλλά και τα κυτταρικά στοιχεία αίματος και ενδοθήλιο ποσοτική εκτίμηση κινδύνου υποτροπής (αριθμός γονιδίων) Σε συνδυασμό με ενδιάμεσο φαινότυπο πλάσματος Χρειάζονται μελέτες
ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Middeldorp S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011:150-
Κεντρικοί Φλεβικοί Καθετήρες Τραυματισμός Χημειοθεραπεία: ΠΜ thalidomide, lenalidomide Παρατεταμένη ακινησία Αεροπορικό ταξίδι >8 ώρες Υπερπηκτικότητα αίματος