Ο ρόλοσ των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη και παρακολοφθηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C

Transcript

1 Ο ρόλοσ των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη και παρακολοφθηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C The role of non-interventional studies in the assessment and follow-up of HCV-related liver fibrosis Melanie Deutsch Επίκουρθ Κακθγιτρια ΕΚΠΑ

2 Ηπατική ίνωςη Παράγοντασ «κλειδί» που κακορίηει τθν πρόγνωςθ ςτα χρόνια θπατικά νοςιματα Σχετίηεται με ςοβαρζσ επιπλοκζσ Ηπατικι ανεπάρκεια Πυλαία υπζρταςθ Ηπατοκαρκινογζνεςθ Υποςτροφή ίνωςησ μετά από επιτυχή θεραπεία

3 Εκτίμηςη ίνωςησ Επεμβατικι Βιοψία ιπατοσ Ορολογικοί δείκτεσ - Άμεςοι Hyaluronate Laminin Procollagen type I caboxy-terminal peptide (PICP) PIIICP Metalloproteinase MMP-1, MMP-2 Tissue inhibitors of the metalloproteinases TIMP Transforming growth factor β 1 Μθ επεμβατικι Ορολογικοί δείκτεσ έμμεσοι AST/ALT ratio APRI Forns index FIB-4 Lok index Fibrosis probability index (FPI) Goteborg index (GUCI) Virahep model Απεικονίςεισ TE Fibroscan MR-elastography Acoustic radiation force impulses (ARFI) Fibro-CT Patented serum panels Fibrotest Fibroindex Hepascore Fibrospect ELF Fibrometer

4 Ποια μζθοδοσ?

5 EASL Recommendations on Non Invasive fibrosis markers 2015 Serum biomarkers can be used in clinical practice due to their high applicability (>95%) and good inter laboratory reproducibility (A1) TE is a fast, simple, safe and easy to learn procedure that is widely available. Its main limitation is the impossibility of obtaining results in case of ascites or morbid obesity (A1) TE should be performed by an experienced operator (>100 examinations) (A1) Correct interpretation of TE results must consider :- IQR/ median value (25 mm), - Absence of extra-hepatic cholestasis, - Absence of right heart failure, or other causes of congestive liver - Absence of excessive alcohol intake (A1) Although alternative techniques, such as pswe/arfi or 2D-SWE seem to overcome limitations of TE, their quality criteria for correct interpretation are not yet well defined (A1) MR elastography is currently too costly and time consuming for routine clinical practice use and seems more suited for research purposes (A1) FDA has approved vibration controlled transient elastography (VCTE) as a test for the evaluation of liver disease.

6 Η κλινική ςημαςία των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C 1. Διάγνωςθ- εκτίμθςθ ςταδίου νόςου 2. Απόφαςθ για κεραπεία 3. Εκτίμθςθ ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία 4. Παρακολοφκθςθ αςκενϊν που δεν υποβάλλονται ςε κεραπεία 5. Εκτίμθςθ Πυλαίασ Υπζρταςθσ 6. Κακοριςμόσ πρόγνωςθσ SVR HΚΚ Επιβίωςθ

7 Η κλινική ςημαςία των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C 1. Διάγνωςη- εκτίμηςη ςταδίου νόςου 2. Απόφαςθ για κεραπεία 3. Εκτίμθςθ ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία 4. Παρακολοφκθςθ αςκενϊν που δεν υποβάλλονται ςε κεραπεία 5. Εκτίμθςθ Πυλαίασ Υπερταςθσ 6. Κακοριςμόσ πρόγνωςθσ SVR HΚΚ Επιβίωςθ

8 Ηπατική ελαςτογραφία (ΤΕ) και διάγνωςη προχωρημζνησ ίνωςησ/κίρρωςησ ςτη ΧΗC Διαγνωςτικι ακρίβεια εξαιρετικι για ελάχιςτθ ίνωςθ (F0-2) και κίρρωςθ (F4) Σθμαντικι επικάλυψθ ςτισ ενδιάμεςεσ τιμζσ Οχι ευρζωσ διακζςιμο Castera L Gastroenterology. 2005;128:343-50, Ziol M. Hepatology. 2005;41:48-54

9 Διαγνωςτικι ικανότθτα TE για τθν προχωρθμζνθ ίνωςθ/κίρρωςθ ςτθ ΧΗC

10 Πλθκϊρα ορολογικϊν δεικτϊν Υποςχόμενεσ για τθν προχωρθμζνθ ίνωςθ Φτθνζσ Καλά επικυρωμζνεσ ςτθ θπατίτιδα C Σθμαντικι επικάλυψθ Επθρεάηονται από άλλουσ παράγοντεσ

11 Διαγνωςτικι ικανότθτα ορολογικϊν δεικτϊν για τθν προχωρθμζνθ ίνωςθ/κίρρωςθ ςτθ ΧΗC Castera, L., Gastroenterology 2012;142:

12 Η κλινική ςημαςία των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C 1. Διάγνωςθ- εκτίμθςθ ςταδίου νόςου 2. Απόφαςη για θεραπεία 3. Εκτίμθςθ ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία 4. Παρακολοφκθςθ αςκενϊν που δεν υποβάλλονται ςε κεραπεία 5. Εκτίμθςθ Πυλαίασ Υπερταςθσ 6. Κακοριςμόσ πρόγνωςθσ SVR HΚΚ Επιβίωςθ

13 Ενδείξεισ θεραπείασ ςτη ΧΗC AASLD όλοι οι αςκενείσ να ζχουν πρόςβαςθ ςτθν ςφγχρονθ κεραπεία Ελλάδα : ΚΕΕΛΠΝΟ 2015: Όλοι οι αςθενείσ είναι υποψιφιοι για αντιικι κεραπεία και δυνθτικά πρζπει να κεραπεφονται με το βέλτιςτο ςχήμα που προςφέρει την υψηλότερη αποτελεςματικότητα και την καλφτερη αςφάλεια και ανοχή. - πρόςβαςθ ςε «καινοφρια φάρμακα» ςε αςκενείσ naïve F4 με εμπειρία ςτθ κεραπεία F3-F4 με εξωθπατικζσ εκδθλϊςεισ με μθ αντιρροποφμενθ κίρρωςθ ςταδίου Child B ι C με HCV υποτροπι μετά από μεταμόςχευςθ ιπατοσ με HCV και HIV ςυλλοίμωξθ Ελαςτογραφία απαραίτητη

14 Η κλινική ςημαςία των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C 1. Διάγνωςθ- εκτίμθςθ ςταδίου νόςου 2. Απόφαςθ για κεραπεία 3. Εκτίμηςη ανταπόκριςησ ςτη θεραπεία 4. Παρακολοφκθςθ αςκενϊν που δεν υποβάλλονται ςε κεραπεία 5. Εκτίμθςθ Πυλαίασ Υπερταςθσ 6. Κακοριςμόσ πρόγνωςθσ SVR HΚΚ Επιβίωςθ

15 Διακυμάνςεισ ςτισ τιμζσ TE ςτισ 24 εβδομάδεσ μετά από τζλοσ θεραπείασ με PR Study (year) Vergniol et al. (2009) Martinez et al. (2012) Hezode et al. (2011) Patients (n) Timing of LS measurements Virologica l response Baseline LS value (kpa) Follow-up LS value (kpa) Pvalue weeks after EOT SVR 8.25 ( ) 5.60 ( ) < RR 9.30 ( ) 7.20 ( ) NR 6.90 ( ) 5.90 ( ) EOT SVR 9.3 ± ± 4.7 <0.001 RR 12.9 ± ± NR 12.4 ± ± weeks after EOT SVR 9.3 ± ± 4.4 <0.001 RR 12.9 ± ± 8.7 <0.001 NR 12.4 ± ± EOT SVR N/A N/A <0.001 Non-SVR weeks after EOT SVR N/A N/A <0.001 Non-SVR 0.03 Η αντιιικι κεραπεία ςτθν ΧΗC είναι αποτελεςματικι ςτθ μείωςθ τθσ ίνωςθσ ανεξάρτθτα SVR

16 TE μείωςη μετά από αντιική θεραπεία ςτη ΧΗC (PR) Non SVR αςθενείσ αυξάνουν την TE μετά το τζλοσ θεραπείασ C. Hézode Alimentary Pharmacology & Therapeutics Volume 34, Issue 6, pages , September 2011

17 Διακυμάνςεισ ςτισ τιμζσ TE πζραν τισ 24 εβδομάδων μετά από τζλοσ θεραπείασ με PR Study Patients Timing of LS Virologica Baseline LS value Follow-up LS (year) (n) measurements l response (kpa) value (kpa) Pvalue Ogawa 126 EOT SVR 10.3 ± et al. (2009) Non-SVR 10.0 ± weeks after EOT SVR 10.3 ± <0.001 Non-SVR 10.0 ± weeks after EOT SVR 10.3 ± <0.001 Non-SVR 10.0 ± Wang et al ± 6.5 weeks SVR <0.001 (2010) 51.4 ± 7.3 weeks Non-SVR Stasi et al. 74 EOT SVR 9.5 ± ± (2013) RR 15.2 ± ± Andersen et al. (2011) 3 years after EOT (n = 49) NR 9.7 ± ± SVR 10.8 ± ± RR 15.2 ± ± NR 9.7 ± ± years after EOT SVR N/A 5.7 ( ) <0.001 Non-SVR N/A 11.1 ( )

18 Ο ρόλοσ τησ ΤΕ μετά την επίτευξη SVR Παρόλο το SVR κίνδυνοσ επιπλοκϊν ςτουσ κιρρωτικοφσ αςκενείσ? Αποτελεςματικι επιτιρθςθ Μελζτθ μακρόχρονθσ παρακολοφκθςθσ αςκενϊν με SVR και κίρρωςθ προ κεραπείασ Βιοψία και TE 61 (48-104) μινεσ μετά από SVR Διάμεςθ τιμι ΤΕ χαμθλότερθ ςτουσ αςκενείσ με υποςτροφι ίνωςθσ 20/33 ςτθ βιοψία ςε ςχζςθ με αυτοφσ που δεν παρουςίαςαν υποςτροφι 13/33 (9.1 kpa vs 12.9 kpa p<0.01) 5/24 αςκενείσ με ΤΕ < 12 kpa είχαν κίρρωςθ ςτθ βιοψία Ευαιςθηςία TE μετά SVR = μόνο 61% Αδυναμία ΤΕ ςτθ παρακολοφκθςθ μετά SVR. Ανάγκθ κακοριςμοφ διαφορετικϊν ορίων ΤΕ μετά από SVR D Ambrosio J Hepatol 2013

19 Η κλινική ςημαςία των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C 1. Διάγνωςθ- εκτίμθςθ ςταδίου νόςου 2. Απόφαςθ για κεραπεία 3. Εκτίμθςθ ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία 4. Παρακολοφθηςη αςθενϊν που δεν υποβάλλονται ςε θεραπεία 5. Εκτίμθςθ Πυλαίασ Υπερταςθσ 6. Κακοριςμόσ πρόγνωςθσ SVR HΚΚ Επιβίωςθ

20 TE ςε αςθενείσ που δεν υποβάλλονται ςε θεραπεία 323 αζθενείς με θεραπεία και 192 χωρίς, 72 εβδομάδες παρακολούθηζη Όχι ζημανηικές αλλαγές S.M.Martinez PLoS One. 2012; 7(10): e47715.

21 Η κλινική ςημαςία των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C 1. Διάγνωςθ- εκτίμθςθ ςταδίου νόςου 2. Απόφαςθ για κεραπεία 3. Εκτίμθςθ ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία 4. Παρακολοφκθςθ αςκενϊν που δεν υποβάλλονται ςε κεραπεία 5. Εκτίμηςη Πυλαίασ Υπζρταςησ 6. Κακοριςμόσ πρόγνωςθσ SVR HΚΚ Επιβίωςθ

22 TE και πρόβλεψθ επιπλοκϊν ςτθ ΧΗC Πυλαία υπζρταςθ Συςχζτιςθ TE με HVPG Study (yr) Patients N LSM cut off kpa HVPG correlation AUROC Carrion 2006 Liv Transpl 129 Liver transplant recipients > 8,74 >6 mmhg 0,93 Vizzutti 2007 Hepatology Lemoine 2008 Aliment Pharmacol Ther 61 pat with cirrhosis >13.6 >17.6 >8,74 >10 >12 varices 0,99 0,92 0,76 92 pat with cirrhosis >20.5 >10 0,84

23 FibroScan και επιπλοκζσ κίρρωςθσ 758 αςκενείσ/ 398 με HCV kpa Liver stiffness No EV stage 2/3 No Child-Pugh B or C No past history of ascites No hepatocellular carcinoma >90%NPV No variceal bleeding Foucher J, et al. Gut 2006;55:403 8 EV: esophageal varices

24 Mετά-ανάλυςη διαγνωςτικήσ ικανότητασ TE ςτην πυλαία υπζρταςη 18 μελζτεσ, 3644 αςκενείσ Επιπλοκή Ευαιςθηςία Ειδικότητα HSROC Πυλαία υπζρταςθ 0.90 (95% CI: ) 0.79 (95% CI, ) 0.93 Κιρςοί οιςοφάγου 0.87 (95% CI, (95% CI, ) 0.84 Μεγάλοι κιρςοί οιςοφάγου 0.86 (95% CI, ) 0.59 (95% CI, ) 0.78 TE είναι χριςιμο εργαλείο για τθ διάγνωςθ πυλαίασ υπζρταςθ αλλά μζτριασ ευαιςκθςίασ ςτθ διάγνωςθ κιρςϊν οιςοφάγου Shi KQ. Liver Int.2013 Jan;33(1):62-71

25 Βελτιωμζνο μοντζλο: Ηπατική ακαμψία x Πηλίκο αιμοπετάλια/διάμετρο ςπλήνασ (LSPS) Πρόβλεψθ μεγάλου κινδφνου κιρςϊν οιςοφάγου ςτθ HBV: AUROC=0,953, NPV 94,7%, PPV 93.3% 99 αςκ με HCV LSPS ανεξάρτθτοσ παράγοντασ κίνδυνου για κιρςοφσ οιςοφάγου (OR: 3.079; 95% CI: ) cutoff 0.7 AUROC (95% CI: ) Ευαιςκθςία 86.3% Ειδικότθτα 89.6% Kim BK, Am J Gastroenterol 2010, Shibata et al, Hepatol Res 2015 Dec 9

26 Ακαμψία ςπλήνασ (SS) και πρόβλεψη κιρςϊν οιςοφάγου 124/ 174 (71%) αςκενείσ με κιρςοφσ οιςοφάγου (μικροί n=46, μεγάλοι n=78) Κιρςοί vs όχι κιρςοί - ςθμαντικι διαφορά P=0.001 ΗΑ (51.4 vs kpa) SS (54 vs. 32 kpa) LSPS (6.1 vs. 2.5) SS ςθμαντικά υψθλότερο ςε αςκενείσ με μεγάλουσ κιρςοφσ (56 vs. 49 kpa, P=0.001) και κιρςορραγία (58 vs kpa, P=0.001) P Sharma The American Journal of Gastroenterology 108, (July 2013) Κιρςοί Οχι κιρςοί A. Colecchia, Gastroenterology, Volume 143, Issue 3, 2012,

27 Η κλινική ςημαςία των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C 1. Διάγνωςθ- εκτίμθςθ ςταδίου νόςου 2. Απόφαςθ για κεραπεία 3. Εκτίμθςθ ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία 4. Παρακολοφκθςθ αςκενϊν που δεν υποβάλλονται ςε κεραπεία 5. Εκτίμθςθ Πυλαίασ Υπερταςθσ 6. Καθοριςμόσ πρόγνωςησ SVR HΚΚ Επιβίωςθ

28 TE προ θεραπείασ και πρόβλεψη αποτελεςματικότητασ διπλήσ ή τριπλήσ θεραπεία Baseline TE >12.5kPa (κίρρωςθ) ςθμαντικι ςυςχζτιςθ με ΌΧΙ -SVR (p<0.025) Διπλι κεραπεία RR=4.45 (95%CI: ) Τριπλι κεραπεία RR= 5.57 (95%CI: ). Stasi C Dig Liver Dis 2013, 45: Stasi C W J Gastro 2015,21(10):

29 Η κλινική ςημαςία των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C 1. Διάγνωςθ- εκτίμθςθ ςταδίου νόςου 2. Απόφαςθ για κεραπεία 3. Εκτίμθςθ ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία 4. Παρακολοφκθςθ αςκενϊν που δεν υποβάλλονται ςε κεραπεία 5. Εκτίμθςθ Πυλαίασ Υπερταςθσ 6. Καθοριςμόσ πρόγνωςησ SVR HΚΚ Επιβίωςθ

30 TE και ΗΚΚ 866 αςκενείσ με HCV λοίμωξθ, 3-χρόνια follow up 77 αςκενείσ ανάπτθξθ ΗΚΚ Masuzaki R, et al. Hepatology 2009;49:

31 Η κλινική ςημαςία των μη επεμβατικϊν μεθόδων ςτην εκτίμηςη τησ ίνωςησ ςτη χρόνια ηπατίτιδα C 1. Διάγνωςθ- εκτίμθςθ ςταδίου νόςου 2. Απόφαςθ για κεραπεία 3. Εκτίμθςθ ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία 4. Παρακολοφκθςθ αςκενϊν που δεν υποβάλλονται ςε κεραπεία 5. Εκτίμθςθ Πυλαίασ Υπζρταςθσ 6. Καθοριςμόσ πρόγνωςησ SVR HΚΚ Επιβίωςη

32 ΤΕ και επιβίωςη αςθενϊν με HCV λοίμωξη 1457αςκενείσ με HCV ; follow-up 5 χρόνια Συνολικι επιβίωςθ: 91.7% Fibrotest FibroScan Vergniol J, et al. Gastroenterology 2011;140:1970 9

33 Μη επεμβατικοί δείκτεσ ίνωςησ και πρόγνωςη ςτη χρόνια ηπατίτιδα C? Προγνωςτικι αξία ςτα 3 χρόνια: ΤΕ, APRI, FIB-4 1,025 αςκενείσ Διάμεςοσ χρόνοσ παρακολοφκθςθσ 38 μινεσ ( ) 35 αςκενείσ απεβίωςαν (14 θπατικόσ κάνατοσ), 7 Μεταμόςχευςθ Προγνωςτικι αξία μθ ςθμαντικι διαφορά μεταξφ ΤΕ και FIB-4 (P 0.24) Αρχικό TE, Διαφορά TE και SVR - ανεξάρτθτθ ςυςχζτιςθ με τθν επιβίωςθ Καλι πρόγνωςθ όταν bte <7 kpa, SVR, ι μθ αφξθςθ(<1 kpa/year) in 7-14 kpa bte J. Vergniol, HEPATOLOGY 2014;60:65-76

34 Προτεινόμενοσ Αλγόρικμοσ J. Vergniol, HEPATOLOGY 2014;60:65-76

35 Άλλεσ.εφαρμογζσ τησ ΤΕ Στθ χειρουργικι Προ-εγχειρθτικό TE >25.6 kpa προβλζπει μετεγχειρθτικι θπατικι ανεπάρκεια μετά από αφαίρεςθ ΗΚΚ Πρόβλεψθ υποτροπισ ΗΚΚ μετά από χειρουργείο αρχικι TE > 13.4 kpa (HR 1,925) Kim SU Hepatol Int 2008, Jung KS, Ann Surg Oncol 2012

36 Συμπεράςματα Μη επεμβατικοί δείκτεσ ςτη Κλινική Πρακτική - ΗCV Πλθκϊρα μθ επεμβατικϊν προςεγγίςεων για τθν ίνωςθ Βιοψία ιπατοσ ζχει περιοριςκεί Ερμθνεία μεκόδων από ειδικό και ςε ςχζςθ με τθν κλινικι εικόνα Κυρίαρχθ θ κζςθ του FibroScan- 90% διαγνωςτικι ακρίβεια ςτθ κίρρωςθ Προςοχι ςτθν αξιολόγθςθ -IQR, success rate Κριτιρια ποιότθτασ των ορολογικϊν δεικτϊν (αιμόλυςθ ) Συνδυαςμοί μεκόδων Εφαρμογι ςτθ διάγνωςθ, παρακολοφκθςθ, πρόγνωςθ