Υπάρχει όφελοσ από την προςθήκη του αναςτολζα πρωτεάςησ ςτουσ αςθενείσ με ήπια/μζτρια νόςο;

Transcript

1 Υπάρχει όφελοσ από την προςθήκη του αναςτολζα πρωτεάςησ ςτουσ αςθενείσ με ήπια/μζτρια νόςο; Ιωάννθσ Γ Γουλισ Επίκουροσ Κακθγθτισ Γαςτρεντερολογίασ Δ Πακολογικι Κλινικι ΑΠΘ Θεςςαλονίκθ, 6 Δεκεμβρίου 2013 ΔΟΥΦΟΙΚΗ ΔΙΑΛΕΞΗ Σρζχουςεσ προκλιςεισ ςτθ χοριγθςθ κεραπείασ με αναςτολείσ πρωτεάςθσ ςε αςκενείσ με ΧΗC & γον1

2 Δθλϊνω ότι ζχω ςφγκρουςθ ςυμφερόντων (conflict of interest) Σφμβουλοσ: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, Novartis, Roche Διαλζξεισ: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, Novartis, Roche Χορθγίεσ: Bristol-Myers Squibb, Roche, Μerck

3 Γιατί οι αςκενείσ με HCV χρειάηονται κεραπευτικι παρζμβαςθ Aναςτολι εξζλιξθσ χρονίασ θπατίτιδασ C Δευτερογενισ πρόλθψθ διαςποράσ HCV Εξάλειψθ μικροφ κινδφνου μεμονωμζνθσ μετάδοςθσ HCV (ερωτικοί ςφντροφοι, μητζρεσ ςε παιδιά, επαγγελμ. μετάδοςη) Εξάλειψθ άγχουσ-αναςφάλειασ παςχόντων για πικανι μελλοντικι εξζλιξθ τθσ νόςου

4 Αναγκαιότθτα αντι-ιικισ κεραπείασ ςτθ χρόνια θπατίτιδα C Η εκρίηωςθ του ιοφ είναι εφικτι ςτθ χρόνια θπατίτιδα C Στόχοσ θ ιολογικι κάκαρςθ: μακροχρόνια ιολογικι ανταπόκριςθ (SVR) SVR= μθ ανιχνεφςιμο HCV RNA 12/24 εβδομ μετά το τζλοσ κεραπείασ Η κεραπευτικι παρζμβαςθ είναι αναγκαία ςε κάκε αςκενι με χρόνια θπατίτιδα C Ghany et al, Hepatology 2009

5 SVR (%) Εξζλιξθ κεραπείασ ςτθ ΧΗC 100 PI + PegIFN/RBV (6-12 mos) [8-10] Standard interferon (6 mos) [1] 8-12 Interferon/ ribavirin (6-12 mos) [3,4] PegIFN Standard monotherapy (6-12 mos) interferon [5,6] (12-18 mos) [2,3] PegIFN/ribavirin (6-12 mos) [6,7] Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343: Poynard T, et al. Lancet. 1998;352: McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339: Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34: Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347: Manns MP, et al. Lancet. 2001;358: Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:

6 Έχουν ανάγκη για θεραπεία οι αςθενείσ με ήπια -μζτρια ίνωςη (F0-F2)?

7 Πςο εξελίςςεται θ νόςοσ χωρίσ κεραπεία, τόςο αυξάνει θ θπατικι βλάβθ 79 αςκενείσ με ςτάδιο F1 Μζςο follow-up: 7.8 ± 1.5 χρόνια Ν=16 20% Ν=13 17% F1 Ν=22 28% Ν=28 35% F2 F3 F4 Boccato et al, J V Hepatitis 2006

8 υκμόσ εξζλιξθσ θπατικισ ίνωςθσ Μετα-ανάλυςθ 111 μελετϊν αςκενείσ χωρίσ κεραπεία Markov Maximum Likelihood Estimation (MMLE) Thein et al, Hepatology 2008

9 Ροια είναι θ βζλτιςτθ κεραπεία ςε αςκενείσ με ιπια μζτρια ίνωςθ Αποτελζςματα διπλισ (PEG-IFN + RBV) και τριπλισ (PEG-IFN + RBV + PI) κεραπείασ Τριπλζσ κεραπείεσ ςχετίηονται με: Αυξθμζνεσ (?) ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ (ανάλογα με το ςτάδιο νόςου του αςκενοφσ-ςτόχου κίρρωςθ>>>μζτρια>>ιπια) Αυςτθροφσ και διαφορετικοφσ αλγόρικμουσ παρακολοφκθςθσ ζναντι SOC με PR Ανάγκθ γριγορων & εξειδικευμζνων εργαςτθρίων Αυξθμζνο κόςτοσ (αυξθμζνο όφελοσ vs κόςτοσ) Επιλογι αςκενϊν με αυξθμζνθ πικανότθτα ανταπόκριςθσ ςε διπλά κεραπευτικά ςχιματα

10 SVR (%) Ροςοςτά SVR ςε ιπια-μζτρια ίνωςθ : 77-82% SVR (%) ADVANCE ILLUMINATE Απουςία ίνωςθσ, ελάχιςτθ ίνωςθ, περιπυλαία ίνωςθ Γεφυροποιόσ ίνωςθ Κίρρωςθ Απουςία ίνωςθσ, ελάχιςτθ ίνωςθ, περιπυλαία ίνωςθ 77 Γεφυροποιόσ ίνωςθ 74 Κίρρωςθ n/n T12PR PR48 237/290140/288 T12PR 33/52 PR48 18/52 T12PR 15/21 PR48 8/21 T12PR 302/391 T12PR 65/88 T12PR 31/61 SVR considered virologic cure, was defined as HCV-RNA<25IU/mL at last observation within the week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV-RNA data point from week 12 of follow-up onwards was used. 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364: ; 2. Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:

11

12 Μετανάλυςθ δεδομζνων τριπλισ αγωγισ (BOC/PR) ςε αςκενείσ με ιπια- μζτρια ίνωςθ 1421 naïve αςκενείσ με γονότυπο 1 SPRINT-2 & Anemia Management Study Ανάλυςθ βάςει ςταδίου ίνωςθσ F0/1/2 (ΜETAVIR) Serfaty et al. AASLD 2013 LB # 29

13 Ρεριςςότεροι αςκενείσ ωφελοφνται από τθν τριπλι αγωγι (BOC/PR) ςε ιπια- μζτρια ίνωςθ Serfaty et al. AASLD 2013 LB # 29 *ε αςκενείσ υπό PR δεν υπιρχαν διαφορζσ ςε SVR ανάλογα με ςτάδιο ίνωςθσ

14 Αςκενείσ με ιπια - μζτρια ίνωςθ με μείωςθ HCV RNA ( 1 log) ςτθν εβδ 4, 71-80% πετυχαίνουν SVR Serfaty et al. AASLD 2013 LB # 29

15 Serfaty et al. AASLD 2013 LB # % ζχουν δυνατότθτα για μείωςθ διάρκειασ κεραπείασ (βάςει RGT)..

16 και >80% πετυχαίνουν SVR Serfaty et al. AASLD 2013 LB # 29

17 Μελζτθ real-life: Χοριγθςθ τριπλισ κεραπείασ PEG-IFN + RBV + BOC ςε Ρϊςουσ αςκενείσ Μελζτθ κακθμερινισ κλινικισ πρακτικισ Πρωτοκεραπευόμενοι και αςκενείσ με προθγοφμενθ εμπειρία κεραπείασ Κυρίωσ non-cc Μθ κιρρωτικοί αςκενείσ Isakov V et al, AASLD 2013

18 Υψθλά ποςοςτά μθ ανιχνεφςιμου HCV RNA ςτθν εβδομ 8 ςε κάκε ομάδα αςκενϊν Isakov V et al, AASLD 2013

19 Βζλτιςτθ κεραπεία ςε αςκενείσ με ιπια μζτρια ίνωςθ Αποτελζςματα διπλισ (PEG-IFN + RBV) και τριπλισ (PEG-IFN + RBV + PI) κεραπείασ Τριπλζσ κεραπείεσ ςχετίηονται με: Αυξθμζνεσ (?) ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ (ανάλογα το ςτάδιο νόςου του αςκενοφσ-ςτόχου κίρρωςθ>>>μζτρια>>ιπια) Αυςτθροφσ και διαφορετικοφσ αλγόρικμουσ παρακολοφκθςθσ ζναντι SOC με PR Ανάγκθ γριγορων & εξειδικευμζνων εργαςτθρίων Αυξθμζνο κόςτοσ (αυξθμζνο όφελοσ vs ρίςκο) Επιλογι αςκενϊν με αυξθμζνθ πικανότθτα ανταπόκριςθσ ςε διπλά κεραπευτικά ςχιματα

20 Βζλτιςτθ κεραπεία ςε αςκενείσ με ιπια μζτρια ίνωςθ Αποτελζςματα διπλισ (PEG-IFN + RBV) και τριπλισ (PEG-IFN + RBV + PI) κεραπείασ Σριπλζσ κεραπείεσ ςχετίηονται με: Αυξθμζνεσ ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ Πολφπλοκουσ αλγόρικμουσ παρακολοφκθςθσ Ανάγκθ εξειδικευμζνων εργαςτθρίων Αυξθμζνο κόςτοσ Επιλογι αςκενϊν με αυξθμζνθ πικανότθτα ανταπόκριςθσ ςε διπλά κεραπευτικά ςχιματα

21 To 2006 o ρόλοσ του RVR ςε naïve αςκενείσ με γονότυπο και 1 και χαμθλό ιικό φορτίο (LVL) με PR % Aζθενών 235 αςκενείσ γον 1 100% 89% ΗCV-RNA 80% < IU/mL Χοριγθςθ κεραπείασ 24 εβδομ ςε αςκενείσ % Patients 60% 40% 47% με μθ ανιχνεφςιμο 20% 8% HCV RNA ςτθν εβδ 4 (RVR) 0% Undetectable Μη ανιχνεύζιμο ηην at εβδ week 4 4 SVR weeks εβδ Virologic Ιολογική Relapse Υποηροπή Zeuzem S. et al. J. Hepatol. 2006

22 To 2013 επιβεβαιϊνεται ο ρόλοσ του RVR ςτθν νζα εποχι των τριπλϊν ςχθμάτων 233 αςκενείσ με γον 1 και LVL 4w -lead in PEG-IFN α-2b + RBV 101 (48%) αςκενείσ με RVR Συχαιοποίθςθ ςε: 20 w PEG +RBV 24w PEG + RBV + BOC SVR % 80% 60% 40% 20% 89% 90% 0% PR PR + BOC Pearlman BL and Ehleben C, Hepatology 2013

23 Ποιοί NAIVE ΧΗC-γον 1 μπορούν με διπλή θεραπεία μόνο; (PR) Ανδρικό φφλο (n, %) 600 (57.4%) Ηλικία > 50y (n, %) 662 (63.2%) BMI 25 (23-28) PLTs ( ) F3/F4 (n, %) 381 (36.5%) Genotype 1b (n, %) 885 (86%) Genotype 1a (n, %) 144 (14%) HCV-RNA> IU/ml (n, %) 715 (68.4%) IL28B genotype CC (n, %) 277 (26.5%) CT (n, %) 548 (52.4%) TT (n, %) 220 (21.1%) RVR (n, %) 255 (24.4%) No-RVR (n, %) 790 (75.6%) Andriulli A et al, J Hepatol 2013 (in press) N=1.045 HCV-G1 naïve Peg-IFNa / Ribavirin 15 κένηρα Ιηαλίας SVR: 80% SVR: 26.6%

24 Ρολυπαραγοντικι ανάλυςθ παραγόντων που ςχετίηονται με SVR Ραράμετροι Model A Model B OR (95% CI) p value OR (95% CI) p value Ηλικία < 50 ζτθ 1.35 ( ) ( ) ΒΜΙ 0.98 ( ) ( ) 0.21 PLT 1.00 ( ) ( ) 0.82 Ινωςθ (F0-F2) 1.63 ( ) ( ) Διαβιτθσ τφπου ΙΙ 0.53 ( ) ( ) 0.1 HCV RNA (< IU/ml) 2.91 ( ) < ( ) <0.001 IL28B (CC) 5.08 ( ) < ( ) <0.001 RVR 6.27 ( ) <0.001 Andriulli A et al, J Hepatol 2013 (in press)

25 CC, LVL & RVR επιησγτάνοσν ηα συηλόηερα ποζοζηά SVR SVR (%) / / /75 62/ /53 no-rvr RVR RVR RVR RVR μη-cc HVL μη-cc LVL CC HVL CC LVL 200/1.045 (19.1%) Andriulli A et al, J Hepatol 2013 (in press)

26 Κατευκυντιριεσ οδθγίεσ ΚΕΕΛΠΝΟ Ρρωτοκεραπευόμενοι αςκενείσ υποψιφιοι για τριπλι κεραπεία είναι: Πςοι ζχουν ςοβαρι ίνωςθ/κίρρωςθ και/ι υψθλι ιαιμία Πςοι ζχουν ιπια μζτρια ίνωςθ και χαμθλι ιαιμία (επίπεδα HCV RNA < IU/ml) αλλά δεν επιτυγχάνουν RVR με PEG+ RBV Οι επανακεραπευόμενοι αςκενείσ με γον1 κα πρζπει να λαμβάνουν τριπλι κεραπεία με PegIFNα, RBV & PI ΚΕΕΛΠΝΟ 2013

27 SVR (%) Χορήγηζη ηριπλής θεραπείας ζε αποηστόνηες αζθενείς Ο ρόλος ηοσ ζηαδίοσ ίνφζης Υποτροπιάςαντεσ αςκενείσ Μερικϊσ ανταποκρικζντεσ Αςκενείσ με μθδενικι ανταπόκριςθ Pbo/PR48 Pooled T12/PR n/n= 12/38 145/167 2/15 53/62 1/15 48/57 3/17 36/47 0/5 10/18 1/5 11/32 1/18 24/59 0/9 16/38 1/10 7/50 Στάδιο Απουςία ίνωςθσ, ελάχιςτθ περιπυλαία ίνωςθ Γεφυροποιόσ ίνωςθ Κίρρωςθ Απουςία ίνωςθσ, ελάχιςτθ περιπυλαία ίνωςθ Γεφυροποιόσ ίνωςθ Κίρρωςθ Απουςία ίνωςθσ, ελάχιςτθ περιπυλαία ίνωςθ Γεφυροποιόσ ίνωςθ Κίρρωςθ 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364: Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S3

28 Επιλογι κεραπείασ ςε επανακεραπευόμενουσ αςκενείσ με ιπια/μζτρια ίνωςθ? Χοριγθςθ τριπλισ κεραπείασ ςε όλουσ τουσ αςκενείσ με υποτροπι Υψθλά ποςοςτά ανταπόκριςθσ ςε αςκενείσ με προθγοφμενθ μερικι ανταπόκριςθ και ιπια / μζτρια ίνωςθ Δυνατότθτα χοριγθςθσ κεραπείασ lead-in με PEG-IFN + RBV ςε αςκενείσ με μθδενικι ανταπόκριςθ ςε προθγοφμενθ κεραπεία και ςυνζχιςθ κεραπείασ εάν πτϊςθ HCV RNA ςτθν εβδομ 4 >1 log IU/ml Για αςκενείσ με πτϊςθ <1 log IU/ml προςδιοριςμόσ HCV RNA ςτθν εβδομ 8 και διακοπι τριπλισ κεραπείασ με BOC/PR, εάν πτϊςθ HCV RNA <3 log IU/ml (Βacon et al, AASLD 2011) ΚΕΕΛΠΝΟ 2013

29 Συμπεράςματα Ολοι οι αςκενείσ με χρόνια θπατίτιδα C δικαιοφνται κεραπεία με ςτόχο τθν ίαςθ Σο ςτάδιο τθσ νόςου εξελίςςεται ςε αςκενείσ που δεν λαμβάνουν κεραπεία ι δεν ζχουν ανταπόκριςθ ςε κεραπεία Ρρωτοκεραπευόμενοι και αςκενείσ με εμπειρία κεραπείασ και ιπια μζτρια ίνωςθ ζχουν υψθλότερα ποςοςτά SVR με τριπλι κεραπεία Χοριγθςθ κεραπείασ lead-in με PEG-IFN + RBV ιδιαίτερα χριςιμθ (κλινικά & με οικονομικό όφελοσ) ςτθν επιλογι αςκενϊν Με ιπια μζτρια ίνωςθ που μποροφν να λάβουν διπλι κεραπεία μόνο Με ιςτορικό μθδενικισ ανταπόκριςθσ ςε προθγθκείςα κεραπεία που κα λάβουν τριπλι κεραπεία

30 Back-up slides

31 Ιςπανικζσ κατευκυντιριεσ οδθγίεσ για χοριγθςθ τριπλισ κεραπείασ ςε επανακεραπευόμενουσ αςκενείσ με γονότυπο 1 Relapsers TΙΡΛΗ ΑΓΩΓΗ: Peg-RBV + TVP /BOC Partial Responders F0-F1 F2 Wait for new treatments TΙΡΛΗ ΑΓΩΓΗ: Peg-RBV + TVP / BOC F0-F1 Wait for new treatments Null responders or Unknown Response F2 Peg-RBV (lead-in 4 wks.) 34 HCV RNA < 1 log 10 HCV RNA 1 log 10 Crespo et al 2012 Gastroenterología y Hepatología Volume 35, Issue 5, May 2012, Pages Stop and Wait for New Treatments Triple therapy