ΝΔΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΖΝ ΠΡΟΛΖΦΖ-ΑΝΣΗΜΔΣΧΠΗΖ ΣΖ ΘΔΝ

Transcript

1 ΝΔΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΖΝ ΠΡΟΛΖΦΖ-ΑΝΣΗΜΔΣΧΠΗΖ ΣΖ ΘΔΝ ΖΛΗΑ Π. ΚΤΡΗΑΚΟΤ Αηκαηνιόγνο, Δπηκειεηήο ΔΣΥ Αηκαηνινγηθό Δξγαζηήξην - Τκήκα Αηκνδνζίαο «Αηηηθό» Παλεπηζηεκηαθό Ννζνθνκείν Αζελώλ

2 ΔΝΓΔΗΞΔΗ ΑΝΣΗΠΖΚΣΗΚΖ ΑΓΧΓΖ Ππωηογενήρ θπομβοπποθύλαξη: Φεηξνπξγηθνί αζζελείο (π.ρ. ΟΑΙ, ΟΑΓ, κείδνλεο ελδνθνηιηαθέο επεκβάζεηο, Ν/Φ επεκβάζεηο) Παζνινγηθνί αζζελείο (π.ρ. αζζελείο κε θαθνήζεηα, αζζελείο ζηε ΜΔΘ, λεθξσζηθό ζύλδξνκν, πνιιαπινύλ κπέισκα+imids) Σπγγελήο θαη επίθηεηε ζξνκβνθηιία Θεπαπεία VTE - δεςηεπογενήρ θπομβοπποθύλαξη AF πξόιεςε ΑΔΔ, πεξηθεξηθώλ εκβνιώλ ΑCS (STEMI / NSTEMI), PCI πξόιεςε λένπ MI, ζαλάηνπ Πποζθεηικέρ καπδιακέρ βαλβίδερ

3 ΓΗΑΘΔΗΜΑ ΑΝΣΗΠΖΚΣΗΚΑ Danaparoid

4 UFH-LMWH-FONDAPARINUX- DANAPAROID ΑΜΔΟΗ ΠΑΡΔΝΣΔΡΗΚΟΗ ΑΝΑΣΟΛΔΗ ΘΡΟΜΒΗΝΖ LMWH - Danaparoid ςγγένεια με θπομβίνη: lepirudin>bivalirudin>argatroban

5 ΠΔΡΗΟΡΗΜΟΗ ΠΑΡΔΝΣΔΡΗΚΧΝ ΑΝΣΗΠΖΚΣΗΚΧΝ UFH iv, sc aptt ΗΙΤ Οζηενπόξσζε, ΑLT, AST, K + LMWH sc antixa ΦΝΑ; ΗΙΤ Οζηενπόξσζε, ΑLT, AST, εηεξνγέλεηα ΜΒ, πνηθίιε απνξξόθεζε Πξσηακίλε Πξσηακίλε (κεξηθή αλαζηξνθή) Fondaparinux sc antixa ΦΝΑ; t 1/2 ΑLT, AST Όρη αληίδνην Danaparoid iv, sc antixa ΦΝΑ; t 1/2 Γελ θπθινθνξεί ζηελ Διιάδα Lepirudin iv aptt ΦΝΑ; Αληηιεπηξνπδηληθά Abs Όρη αληίδνην Όρη αληίδνην Bivalirudin iv INR, aptt ΦΝΑ; Αληηιεπηξνπδηληθά Abs, ζπζηεκαηηθά ζπκπηώκαηα Όρη αληίδνην Argatroban iv INR, aptt Ηπαηηθή αλεπάξθεηα; Γελ θπθινθνξεί ζηελ Διιάδα Όρη αληίδνην

6 ΠΔΡΗΟΡΗΜΟΗ ΑΝΣΗΒΗΣΑΜΗΝΧΝ Κ Anticoagulation management services (AMS) Patient self testing (PST)

7 ΗΓΑΝΗΚΟ ΑΝΣΗΠΖΚΣΗΚΟ Υαπακηηπιζηικό ςνέπεια Per os ρνξήγεζε Δύθνιε ζπκκόξθσζε Γξήγνξε έλαξμε δξάζεο Γε ρξεηάδεηαη επηθάιπςε ζηελ αξρή κε παξεληεξηθά αληηπεθηηθά Πξνβιέςηκε θαξκαθνθηλεηηθή, πξνβιέςηκε αληηπεθηηθή απάληεζε, επξύ ζεξαπεπηηθό παξάζπξν, ειάρηζηε αιιειεπίδξαζε κε ηξνθέο - ζπγρνξεγνύκελα θάξκαθα Απινπνηεκέλα θαη ζηαζεξά δνζνινγηθά ζρήκαηα, δε ρξεηάδεηαη monitoring ηνπ αληηπεθηηθνύ απνηειέζκαηνο, αζθάιεηα - απνηειεζκαηηθόηεηα Βξαρύο ρξόλνο εκηζείαο δσήο Aπινπνίεζε ρεηξηζκώλ/παξεκβάζεσλ ζε πεξίπησζε αηκνξξαγίαο, ειαρηζηνπνίεζε ηεο αλάγθεο αληηδόηνπ Γηαζεζηκόηεηα αληηδόηνπ Παξέρεη άκεζε θαη γξήγνξε αλαζηξνθή ηεο δξάζεο ζε πεξίπησζε αηκνξξαγίαο ή έηεξεο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηαο Απνπζία δξαζηηθόηεηαο άιιεο εθηόο ηνπ ζηόρνπ ηεο αληηπεμίαο Διαρηζηνπνίεζε αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ Λνγηθό θόζηνο Καζνιηθή πξόζβαζε ζην θάξκαθν

8 Ο ΝΔΟ ΥΑΡΣΖ Danaparoid

9 IDRAPARINUX Σπλζεηηθόο πεληαζαθραξίηεο, έκκεζνο αλαζηνιέαο ηνπ FX Υπεξκεζπιησκέλν αλάινγν ηνπ Fondaparinux (δηάδνρνο;) Μεγαιύηεξε ζπγγέλεηα γηα ηελ ΑΤ Παξαηεηακέλνο t 1/2 (80-130h) Φνξήγεζε sc άπαμ εβδνκαδηαίσο Καζαίξεηαη από ηνπο λεθξνύο

10 IDRAPARINUX trials VAN GOGH/DVT: Phase III, 2904pts κε DVT Σύγθξηζε 2,5mg Idraparinux sc/w Vs [LMWH sc αξρηθά θαη ΑΒΚ γηα 3-6 mo ζηε ζπλέρεηα], ζηε ζεξαπεία DVT Απνδείρζεθε non-inferiority ζε αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθόηεηα γηα ην idraparinux VAN GOGH/PE: Phase III, 2215pts κε PE Σύγθξηζε 2,5mg Idraparinux sc/w Vs [UFH iv αξρηθά θαη ΑΒΚ γηα 3-6 mo ζηε ζπλέρεηα], ζηε ζεξαπεία DVT Γελ απνδείρζεθε non-inferiority ζε αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθόηεηα γηα ην idraparinux

11 IDRAPARINUX trials VAN GOGH/extension: Phase III, 1215pts κε VTE πνπ είραλ αληηκεησπηζηεί γηα 6mo κε VKA ή Idraparinux Σύγθξηζε Idraparinux 2,5mg sc άπαμ εβδνκαδηαίσο Vs placebo Idraparinux: απνηειεζκαηηθόηεξν, αιιά κεγαιύηεξνο ν θίλδπλνο αηκνξξαγηώλ (κεηδόλσλ θαη θιηληθά ζεκαληηθώλ) AMADEUS: Phase III, 4576pts κε AF Πξόιεςε ΑΔΔ Σύγθξηζε 2,5mg Idraparinux sc/w Vs ΑΒΚ, πξόσξνο ηεξκαηηζκόο ιόγσ απμεκέλσλ θιηληθά ζεκαληηθώλ θαη ελδνθξάλησλ αηκνξξαγηώλ ζην ζθέινο ηνπ Idraparinux

12 IDRABIOTAPARINUX Biotinylated Idraparinux Αληίδνην: Avidin (πξσηεΐλε αζπξαδηνύ) iv, ηαρεία θάζαξζε από ηνπο λεθξνύο Μειεηάηαη ζε ζεξαπεία PE (CASSIOPEA study) θαη ζε AF (BOREALIS-AF study)

13 IDRABIOTAPARINUX trials CASSIOPEA: Phase III, ~3200pts κε PE Σύγθξηζε idrabiotaparinux 3mg sc/w κε ζπκβαηηθή αληηπεθηηθή αγσγή (ζεξαπεία VTE θαη δεπηεξνγελήο πξνθύιαμε VTE) BOREALIS-AF: Phase III, pts κε AF Σύγθξηζε idrabiotaparinux 3mg sc/w κε ζπκβαηηθή αληηπεθηηθή αγσγή (ABK) ζηελ πξόιεςε ΑΔΔ θαη πεξηθεξηθώλ αξηεξηαθώλ εκβνιώλ

14 Αναζηολή FX ΑΝΑΕΖΣΧΝΣΑ ΣΟΝ ΗΓΑΝΗΚΟ ΣΟΥΟ ΓΗΑ PER OS ΑΝΣΗΠΖΞΗΑ FX = 1νο ειθπζηηθόο ζηόρνο: Έλαξμε θνηλνύ κνλνπαηηνύ ηεο πήμεο 1 κόξην FX «παξάγεη» 1000 κόξηα ζξνκβίλεο Ίρλε ζξνκβίλεο δηαθεύγνπλ από ηελ εμνπδεηέξσζε (θαιύηεξν profile αζθάιεηαο) Αναζηολή FII Θξνκβίλε = 2νο ειθπζηηθόο ζηόρνο: Mεηαηξνπή ηλσδνγόλνπ ζε ηληθή Δλεξγνπνίεζε FV, FVIII, FXI Δλεξγνπνίεζε PAR-1, PAR-4 Αηκνπεηαιηαθόο αγσληζηήο

15 PER OS ΑΜΔΟΗ ΑΝΑΣΟΛΔΗ FX Αλαζηνιή όρη κόλν ηνπ ειεύζεξνπ FX, αιιά θαη ηνπ δεζκεπκέλνπ FX ηόζν ζην ζύκπιεγκα πξνζξνκβηλάζεο, όζν θαη ζην ζρεκαηηδόκελν ζξόκβν PER OS ΑΜΔΟΗ ΑΝΑΣΟΛΔΗ FII Αλαζηνιή όρη κόλν ηεο ειεύζεξεο ζξνκβίλεο, αιιά θαη ηεο ζξνκβίλεο πνπ είλαη δεζκεπκέλε ζην ζρεκαηηδόκελν ζξόκβν

16 ΑΜΔΟΗ ΑΝΑΣΟΛΔΗ FX Σπλζεηηθνί παξάγνληεο Μηθξά κόξηα (ΜΒ~500Da) Άκεζε αληη-fx δξάζε Rivaroxaban (BAY , Xarelto, Bayer, per os) Apixaban (BMS , Eliquis, Pfizer & Bristol- Myers Squibb, per os)

17 ΑΜΔΟΗ ΑΝΑΣΟΛΔΗ FX YM 150 (Astellas, Illinois-USA), LY (Lilly, Indianapolis-USA), ακθόηεξνη per os Betrixaban (Portola): per os αλαζηνιέαο κε παξνπζία ΑΝΤΙΓΟΤΟΥ Edoxaban, razaxaban, eribaxaban, TAK 442 (Takeda), GW

18 RIVAROXABAN (Xarelto, Bayer) Με πεπηηδηθόο per os anti-fx αλαζηνιέαο, 436Da Απνξξνθάηαη ηαρύηαηα από ΓΔΣ, ζύλδεζε κε πξσηεΐλεο πιάζκαηνο: >90% Cmax: 2-4h t 1/2 : 5-11h (έσο 12h ζε pts >75yo) - ΟΦΙ αληίδνην Η ηξνθή θαζπζηεξεί ηελ απνξξόθεζε

19 RIVAROXABAN (Xarelto, Bayer) Μεηαβνιηζκόο από ηα θπηνρξώκαηα CYP3A4 (18%) θαη CYP2J2 (14%) ή αλεμάξηεηα από ηα CYP 66%: απνβνιή από ηνπο λεθξνύο, ρνξήγεζε «κε πξνζνρή» ζε αζζελείο κε CrCl ml/min, αληέλδεημε ζε αζζελείο κε CrCl<15 ml/min ή/θαη βαξεηά επαηηθή αλεπάξθεηα Γελ απαηηείηαη monitoring αληηπεθηηθήο δξάζεο, αλ ρξεηαζηεί: anti-xa

20 4541 pts, THR Σύγθξηζε: 10mg rivaroxaban per os qd (έλαξμε: 6-8h κεηά ηελ επέκβαζε) γηα 5w Vs enoxaparin 40mg sc qd (έλαξμε: 12h πξνεγρεηξεηηθά θαη ζπλέρηζε κεηεγρεηξεηηθά) γηα 5w Απόιπηε κείσζε θηλδύλνπ VTE-ζαλάησλ: 2,6% (superiority, p<0,001) Παξόκνην profile αζθάιεηαο

21 2509 pts, ΤΗR Σύγθξηζε: 10mg rivaroxaban per os qd (έλαξμε: 6-8h κεηά ηελ επέκβαζε) γηα 5w Vs enoxaparin 40mg sc qd (έλαξμε: 12h πξνεγρεηξεηηθά θαη ζπλέρηζε κεηεγρεηξεηηθά γηα 10-14d) θαη κε Placebo (15ε-35ε κέξα) Rivaroxaban: ππέξηεξν ηεο enoxaparin σο πξνο ηε κείσζε θηλδύλνπ VTΔζαλάησλ (σο αλακελόηαλ) Παξόκνην profile αζθάιεηαο

22 2531 pts, TKR Σύγθξηζε: 10mg rivaroxaban per os qd (έλαξμε: 6-8h κεηά ηελ επέκβαζε) γηα 10-14d Vs enoxaparin 40mg sc qd (έλαξμε 12h πξνεγρεηξεηηθά θαη ζπλέρηζε κεηεγρεηξεηηθά) γηα 10-14d Απόιπηε κείσζε θηλδύλνπ VTE-ζαλάησλ: 9,2% (superiority, p<0,001) Παξόκνην profile αζθάιεηαο

23 3148 pts, TKR Σύγθξηζε: 10mg rivaroxaban per os qd (έλαξμε: 6-8h κεηά ηελ επέκβαζε) γηα 10-14d Vs enoxaparin 30mg sc bid (έλαξμε 12-24h κεηεγρεηξεηηθά) γηα 10-14d Απόιπηε κείσζε θηλδύλνπ VTE-ζαλάησλ: 3,2% (superiority, p=0,012) Παξόκνην profile αζθάιεηαο

24 RECORD trials: pooled analysis Blood (2010) 115: EMEA-approval (2008) γηα ζξνκβνπξνθύιαμε αζζελώλ κεηά ΟΑΙ-ΟΑΓ (10mg per os qd x 35d θαη 10-14d αληίζηνηρα) US-FDA: could lead to bleeding events in significantly more pts FDA-approval (2011) γηα ζξνκβνπξνθύιαμε αζζελώλ κεηά ΟΑΙ-ΟΑΓ (10mg per os qd x 35d θαη 10-14d αληίζηνηρα)

25 EINSTEIN-DVT trial: 3449pts Σύγθξηζε: rivaroxaban 15mg per os bid x 3w θαη ζηε ζπλέρεηα 20mg per os qd Vs [enoxaparin + warfarin] follow up: mo Αζθάιεηα (κείδνλεο ή θιηληθά ζεκαληηθέο αηκνξξαγίεο): παξόκνην profile Απνηειεζκαηηθόηεηα (ππνηξνπή VTE): rivaroxaban non-inferior (p<0,001)

26 EINSTEIN-DVT-extended trial: 1196pts κε DVT πνπ έρνπλ ιάβεη θιαζζηθή αληηπεθηηθή αγσγή γηα 6-12mo Σύγθξηζε placebo Vs rivaroxaban 20mg per os qd γηα 6-12mo Αζθάιεηα (κείδνλεο αηκνξξαγίεο): κε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή αύμεζε κεηδόλσλ αηκνξξαγηώλ κε ην rivaroxaban Απνηειεζκαηηθόηεηα (ππνηξνπή VTE): rivaroxaban superior (p<0,001)

27 ROCKET-ΑF trial: pts κε AF Τπραηνπνίεζε ζε 2 ζθέιε: rivaroxaban 20mg qd per os Vs warfarin, Mειέηε non-inferiority Αζθάιεηα (κείδνλεο ή θιηληθά ζεκαληηθέο αηκνξξαγίεο) θαη απνηειεζκαηηθόηεηα (πξόιεςε ΑΔΔ, πεξηθεξηθώλ εκβνιώλ) Rivaroxaban εμίζνπ αζθαιέο κε ΑΒΚ ζην ζύλνιν ησλ αηκνξξαγηώλ θαη αζθαιέζηεξν ζηηο ελδνεγθεθαιηθέο θαη ζαλαηεθόξεο αηκνξξαγίεο Rivarixaban ζε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθό βαζκό non-inferior ηεο warfarin (p<0,001) αλαθνξηθά κε ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα

28 ΥΑRELTO - ongoing trials Τξέρνπζεο κειέηεο θάζεο ΙΙΙ: ΜΑGELLAN: ζύγθξηζε αζθάιεηαο θαη απνηειεζκαηηθόηεηαο rivaroxaban 10mg per os qd γηα days Vs enoxaparin 40mg sc qd γηα 6-14 days ζε παζνινγηθνύο αζζελείο ATLAS: ~16000 pts κε ACS, ζύγθξηζε αζθάιεηαο θαη απνηειεζκαηηθόηεηαο 2 δόζεσλ rivaroxaban (2,5mg per os bid θαη 5mg per os bid) Vs placebo (αλακέλεηαη δεκνζίεπζε)

29 ΥΑRELTO - επικείμενερ ενδείξειρ Θεηηθή γλσκνδόηεζε από ΔΜΔΑ/FDA γηα ζεξαπεία νμείαο DVT θαη δεπηεξνπαζή ζξνκβνπξνθύιαμε ζε DVT (αλακνλή νινθιήξσζεο κειέηεο EINSTEIN-PE) - Αλακνλή έγθξηζεο (11νο/2011) από EMEA/FDA Αλακνλή έγθξηζεο (11νο/2011) από EMEA/FDA γηα ρνξήγεζε ζηελ AF Φνξήγεζε ζηα πιαίζηα εξεπλεηηθώλ πξσηνθόιισλ ζε αζζελείο κε # ηζρίνπ

30 APIXABAN (Eliquis, Pfizer/BMS) Per os anti-fx, 460Da Ταρύηαηε απνξξόθεζε από ΓΔΣ Cmax: 3-4h Φνξεγείηαη qd ή bid t 1/2 : 8-11h (qd) vs 12-15h (bid), ΟΦΙ αληίδνην H ηξνθή δελ επεξεάδεη ηελ απνξξόθεζε

31 APIXABAN (Eliquis, Pfizer/BMS) Απνβνιή από ηνπο λεθξνύο (25%) θαη κε κεηαβνιηζκό ζην ήπαξ (CYP3A4, 75%) Γελ επάγεη, νύηε αλαζηέιιεη άιια CYP-έλδπκα (ειάρηζηεο αιιειεπηδξάζεηο κε έηεξα θάξκαθα) Σύλδεζε κε πιαζκαηηθέο πξσηεΐλεο: 87% Phase II (dose finding) trials: 2,5-10mg bid per os

32 N Engl J Med Aug 6;361(6): Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Portman RJ (ADVANCE-1 trial) 3202 pts κεηά TKR Σύγθξηζε: Apixaban 2,5mg bid per os Vs Enoxaparin 30mg sc bid (ακθόηεξα 12-24h κεηά ην ρεηξνπξγείν) x 10-14d Γελ επηβεβαηώζεθε non-inferiority ηνπ Apixaban ζηελ πξόιεςε VTE-ζαλάησλ Παξόκνην profile αζθάιεηαο

33 3053 pts κεηά TKR Σύγθξηζε: Apixaban 2,5mg bid per os (έλαξμε 12h κεηεπεκβαηηθά) Vs Enoxaparin 40mg sc qd (έλαξμε πξνεπεκβαηηθά, ζπλέρηζε κεηεπεκβαηηθά) Ακθόηεξα x 10-14d Τν Apixaban ππέξηεξν ηεο enoxaparin (p<0,001) ζηελ πξόιεςε VTE-ζαλάησλ Παξόκνην profile αζθάιεηαο

34 5406pts κεηά ΤHR Σύγθξηζε: apixaban 2,5 bid per os (έλαξμε 12-24h κεηεπεκβαηηθά) x35d Vs enoxaparin 40mg sc qd (έλαξμε πξνεπεκβαηηθά, ζπλέρηζε κεηεπεκβαηηθά) x35d Μειέηε αζθάιεηαο (κείδνλεο αηκνξξαγίεο): παξόκνην profile Aπνηειεζκαηηθόηεηα (πξόιεςε VTE-ζαλάησλ): ARR=2,5 γηα ην apixaban, πνπ αλεδείρζε non-inferior, αιιά θαη superior (p<0,001) ηεο enoxaparin

35 Eliquis - Δνδείξειρ σοπήγηζηρ EMEA-approval (5νο/2011): ζξνκβνπξνθύιαμε ζε αζζελείο κεηά από ΟΑΙ/ΟΑΓ Γνζνινγία: 2,5mg bid per os, έλαξμε ώξεο κεηεπεκβαηηθά, αληίζηνηρα γηα 35d θαη 10-14d

36 Phase II (dose finding study) 1715 pts κε ACS (STEMI - NSTEMI) Placebo vs 4 apixaban doses (2,5mg bid, 10mg qd, 10mg bid, 20mg qd) + aspirin (100%), +clopidogrel (76%) Μειέηε αζθάιεηαο (θιηληθά ζεκαληηθέο αηκνξξαγίεο) θαη απνηειεζκαηηθόηεηαο (πξόιεςε λένπ MI, θαξδηαγγεηαθώλ ζαλάησλ, ηζραηκηθνύ ΑΔΔ, ηζραηκίαο κπνθαξδίνπ) Οη δύν κεγαιύηεξεο δόζεηο απνξξίθζεθαλ (ζνβαξέο αηκνξξαγίεο) Δπειέγε δόζε 5mg bid γηα ζύγθξηζε κε placebo ζε κειέηε θάζεο ΙΙΙ (APPRAISE II)

37 APPRAISE II-trial: 7392 αζζελείο κε ACS Τπραηνπνίεζε ζε 2 νκάδεο: [apixaban 5mg bid per os + APA] Vs [placebo + APA] Πξώηκνο ηεξκαηηζκόο: κε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή δηαθνξά ζηελ πξόιεςε ΟΔΜ, ηζραηκηθώλ ΑΔΔ, θαξδηαγγεηαθώλ ζαλάησλ, ηαπηόρξνλα κε ηελ αύμεζε ησλ θιηληθά ζεκαληηθώλ ή κεηδόλσλ αηκνξξαγηώλ (p<0,001) ζην ζθέινο ηνπ apixaban

38 5599pts κε AF πνπ δελ έρνπλ έλδεημε γηα AΑ Follow-up: 36mo Σύγθξηζε: apixaban (5mg bid per os) Vs aspirin (81-324mg per os qd) Παξόκνην profile αζθάιεηαο (κείδνλεο θαη ελδνθξαληαθέο αηκνξξαγίεο) Μεγαιύηεξε απνηειεζκαηηθόηεηα (πξόιεςε ΑΔΔ-θαξδηαγγεηαθώλ επηπινθώλ, p<0,001) γηα ην apixaban

39 ARISTOTLE-trial: pts κε AF πνπ ρξήδνπλ ΑΑ Τπραηνπνίεζε ζε 2 ζθέιε: apixaban 5mg bid per os Vs warfarin Mειέηε non-inferiority Αζθάιεηα (κείδνλεο αηκνξξαγίεο θαη ζάλαηνη) θαη απνηειεζκαηηθόηεηα (πξόιεςε ΑΔΔ, πεξηθεξηθώλ εκβνιώλ) Apixaban αζθαιέζηεξν ησλ ΑΒΚ αλαθνξηθά κε κείδνλεο αηκνξξαγίεο (p<0,001), αηκνξξαγηθά ΑΔΔ (p<0,001) θαη ζαλάηνπο από νηαδήπνηε αηηία (p<0,05) Apixaban superior ησλ ΑΒΚ (p<0,01) αλαθνξηθά κε ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα

40 Eliquis ongoing trials Τξέρνπζεο κειέηεο: ΑΜPLIFY (phase III): ζύγθξηζε apixaban (10mg per os bid x 7days θαη αθνινύζσο 5mg per os bid x 6mo) Vs [enoxaparin + VKA] ζε αζζελείο κε VTE (DVT/PE) AMPLIFY-extended (phase III): κεηά ην 6κελν, νη παξαπάλσ αζζελείο ζα ηπραηνπνηνύληαη ζε placebo Vs apixaban 5mg bid Vs apixaban 2,5mg bid

41 Eliquis ongoing trials Τξέρνπζεο κειέηεο: ADOPT (phase III): ζύγθξηζε αζθάιεηαο θαη απνηειεζκαηηθόηεηαο apixaban 2,5mg bid per os γηα 30 days Vs enoxaparin 40mg sc qd γηα 6-14 days ζε παζνινγηθνύο αζζελείο Phase IIΗ: Σύγθξηζε αζθάιεηαο θαη απνηειεζκαηηθόηεηαο apixaban 5mg qd per os γηα 12 weeks Vs placebo ζε αζζελείο κε πξνρσξεκέλν ή κεηαζηαηηθό ca (VTEprophylaxis)

42 PER OS ΑΜΔΟΗ ΑΝΑΣΟΛΔΗ FΗΗ Γελ απαηηνύλ monitoring αληηπεθηηθήο δξάζεο Αλ ρξεηαζηεί: ECT, aptt Ximelagatran (Exanta ): 1νο per os αλαζηνιέαο ηεο ζξνκβίλεο επξύ ζεξαπεπηηθό παξάζπξν, πξνβιέςηκν αληηπεθηηθό απνηέιεζκα κε ζπγθεθξηκέλε δνζνινγία ρσξίο απαηηνύκελν monitoring, ειάρηζηεο αιιειεπηδξάζεηο κε ηξνθέο/θάξκαθα profile αζθάιεηαο αλαθνξηθά κε θιηληθά ζεκαληηθή αηκνξξαγία: παξόκνην κε ΑΒΚ εμίζνπ απνηειεζκαηηθό κε LMWH/ΑΒΚ ζε πξσηνπαζή ζξνκβνπξνθύιαμε, ζεξαπεία VTE θαη πξόιεςε ΑΔΔ ζε ΦΚΜ απεζύξζε ιόγσ πηζαλήο (ζαλαηεθόξνπ) επαηνηνμηθόηεηαο (2004) Dabigatran etexilate (Pradaxa ): δηάδνρνο ximelagatran AZD 0837, MCC 977

43 DABIGATRAN ETEXILATE (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) Per os ζξνκβηληθόο αλαζηνιέαο, 628Da Γηάδνρνο ηνπ ximelagatran Ο πιένλ δνθηκαζκέλνο ζε θιηληθέο κειέηεο Απνξξνθάηαη ζε όμηλν ph ζηνκάρνπ (PPIs: 22% AUC- Cmax, αιιά όρη θιηληθά ζεκαληηθά) Πξνθάξκαθν: ηαρεία κεηαηξνπή ζε dabigatran, ζύλδεζε κε πξσηεΐλεο πιάζκαηνο: 35% (δπλαηόηεηα απνβνιήο ηνπ κε αηκνδηάιπζε)

44 DABIGATRAN ETEXILATE (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) Cmax: 1,5h t 1/2 : 14-17h, ΟΦΙ αληίδνην Τξνθή θαζπζηεξεί ηελ απνξξόθεζε Απνβνιή κε νύξα (80%) θαη θόπξαλα (20%) Αληελδείθλπηαη ζε ζνβαξή λεθξηθή αλεπάξθεηα (CrCl<30 ml/min), ηξνπνπνίεζε δόζεο ζε CrCl ml/min

45

46 RENOVATE, REMOBILIZE, REMODEL trials

47 RENOVATE-REMODEL-REMOBILIZE pooled meta-analysis Δπηβεβαίσζε όηη ην dabigatran δελ είλαη θαηώηεξν ηεο enoxaparin (40mg/day sc) Παξόκνην profile αζθάιεηαο ζπλνιηθά, ηάζε απμεκέλεο αηκνξξαγίαο ΓΔΣ κε ην dabigatran, παξόκνην profile αλαθνξηθά κε ηελ αύμεζε ησλ AST/ALT Άδεια ζε Δςπώπη-Καναδά (2008) σο κέζν ζξνκβνπξνθύιαμεο ζε αζζελείο κεηά ΟΑΙ-ΟΑΓ ζε δόζε 220mg per os qd γηα 35 θαη 14d αληίζηνηρα (ηελ πξώηε κεηεγρεηξεηηθή κέξα ρνξεγνύληαη 110mg)

48 18113pts κε AF Σύγθξηζε dabigatran 110mg per os bid θαη 150mg per os bid Vs warfarin 2 years follow-up Αζθάλεια: κείδνλεο αηκνξξαγίεο= δόζε 110x2 αζθαιέζηεξε ηεο warfarin, δόζε 150x2 ηζνδύλακεο αζθάιεηαο, ελδνθξαληαθή αηκνξξαγία= αζθαιέζηεξεο θαη νη δύν δόζεηο, ζλεηόηεηα= ηζνδύλακν profile Αποηελεζμαηικόηηηα (πξόιεςε ΑΔΔ θαη αξηεξηαθήο εκβνιήο): δόζε 110x2 non-inferior (p<0,001) θαη δόζε 150x2 superior (p<0,001) ηεο warfarin

49 Αζζελείο κε κε βαιβηδηθνύ ηύπνπ AF: FDA-approval (10ορ/2010) Θεηηθή γλσκνδόηεζε από ΔΜΔΑ (European Medicines Agency) ζηα κέζα Απξηιίνπ 2011 ΔΜΔΑ-approval (8ορ/2011) (ΔΟΦ: 110mgx2)

50 RECOVER-I: 2654pts κε VTE, αξρηθή ζεξαπεία κε παξεληεξηθή αληηπεθηηθή αγσγή Σηε ζπλέρεηα ηπραηνπνίεζε ζε: dabigatran 150mg per os bid x 6mo vs warfarin (ζηόρνο INR=2,0-3,0) x 6mo Αζθάιεηα (επαηηθά έλδπκα, κείδνλεο αηκνξξαγίεο): ηζνδύλακν profile Απνηειεζκαηηθόηεηα (ζλεηόηεηα, ππνηξνπή VTE ζε έλα 6κελν): dabigatran non-inferior (p<0,001)

51 PRADAXA - ongoing trials Τξέρνπζεο κειέηεο θάζεο ΙΙΙ: RECOVER-II: Παξόκνηα κε RECOVER-I, ζύγθξηζε αζθάιεηαο θαη απνηειεζκαηηθόηεηαο κεηαμύ dabigatran 150 mg bid per os θαη warfarin (INR=2,0-3,0) ζηε ζεξαπεία αζζελώλ κε νμεία VTE x6mo REMEDY: Σύγθξηζε απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη αζθάιεηαο κεηαμύ dabigatran 150 mg bid per os θαη warfarin (INR=2,0-3,0) ζηε δεπηεξνγελή πξόιεςε VTE REDEEM: phase II, ACS pts, εθηίκεζε κείσζεο θηλδύλνπ λέσλ ηζραηκηθώλ επεηζνδίσλ ζε ζπγρνξήγεζε κε APA

52 EU/GR Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Etexilate ΟΑΗ/ΟΑΓ: ππωηογενήρ πποθύλαξη 10mg x 1 x 35d/10-14d 2,5mg x 2 x 35d/10-14d 110mg x 1 x 1 d, 220mg x 1 x 35d/14d DVT/PE: θεπαπεία 15mg x 2 x 3w, 20mg x 1 x 6mo 10mg x 2 x 7d, 5mg x 2 x 6mo 150mg x 2 x 6mo Γεςηεπογενήρ πποθύλαξη 20mg x 1 5mg x 2 vs 2,5mg x 2 150mg x 2 AF σωπίρ ένδειξη ΑΑ 5mg x 2 AF με ένδειξη ΑΑ 20mg x 1 5mg x 2 110mg x 2 vs 150mg x 2 ACS (ζςγσοπήγηζη με APA) 2,5mg x 2 vs 5mg x 2 5mg x 2 Παθολογικοί αζθενείρ/αζθενείρ με Ca: ππωηογενήρ πποθύλαξη 10mg x 1 2,5mg x 2

53 ςνοπηική ζύγκπιζη Δπίδπαζη ζηιρ κλαζζικέρ επγαζηηπιακέρ μεθόδοςρ

54 Φαπμακεςηικέρ αλληλεπιδπάζειρ CYP3A4 metabolism Xarelto Yes Inhibitors ( Cmax): ketokonazole, ritonavir, clarithromycin, erythromycin Inducers ( Cmax): rifampicin Yes p-gp related absorption/secretion Inhibitors ( Cmax): ketokonazole, ritonavir, ιηγόηεξν νη καθξνιίδεο Inducers ( Cmax): rifampicin Pradaxa No Yes Inhibitors ( Cmax): quinidine, amiodarone, verapamil, clarithromycin Inducers ( Cmax): rifampicin J Thromb Thrombolysis (2010) 29:

55 Υειπιζμόρ αιμοππαγίαρ με ηα νέα Όρη αληίδνηα ανηιπηκηικά Παξάγσγα αίκαηνο (FFPs, PLTs) PCC; Aληη-ηλσδνιπηηθά (tranexamic acid, ε-aminocaproic acid) rfviia (novo-seven) Αηκνδηάιπζε-πιαζκαθαίξεζε (dabigatran)

56 ΔΠΗΛΟΓΟ (1) ~50% ησλ αζζελώλ πνπ νθείινπλ λα ιακβάλνπλ ΑΒΚ, δε ιακβάλνπλ αληηπεθηηθή αγσγή ππό ην θόβν αηκνξξαγηώλ θαη ππό ην θάζκα ηνπ δπζρεξνύο εξγαζηεξηαθνύ ειέγρνπ ηνπ INR! Pradaxa - Xarelto - Eliquis : ηα πεξηζζόηεξν κειεηεκέλα per os λεόηεξα αληηπεθηηθά, πνπ κνηξάδνληαη ραξαθηεξηζηηθά πιεζίνλ απηώλ ηνπ ηδαληθνύ αληηπεθηηθνύ Πιενλεθηήκαηα: Μεγάιν ζεξαπεπηηθό εύξνο Με απαηηνύκελν monitoring κε standard dose Per os ρνξήγεζε Όρη απαηηνύκελν bridging Σρεηηθά βξαρύο ρξόλνο εκηζείαο δσήο Αζθάιεηα-απνηειεζκαηηθόηεηα

57 ΔΠΗΛΟΓΟ (2) Πξνβιήκαηα: Όρη αληίδνην Υςειό θόζηνο Με πνην ηξόπν monitoring ζε ζνβαξή λεθξηθή θαη επαηηθή δπζιεηηνπξγία; Κύεζε; Γαινπρία; Παηδηά; Αιιειεπηδξάζεηο κε ζπγθεθξηκέλα θάξκαθα Καρεμία/παρπζαξθία; Αλακνλή λέσλ θαηεπζπληήξησλ νδεγηώλ επέθηαζεο ησλ ελδείμεώλ ηνπο, λέσλ κειεηώλ ζε «εηδηθνύο» αζζελείο (HITT, κεραληθέο βαιβίδεο, θύεζε/ζξνκβνθηιία) Σεκαληηθό ξόιν ζα παίμνπλ επίζεο: Η ζρέζε θόζηνπο-απνηειέζκαηνο Η απνδνρή από ηνπο αζζελείο Η ζπλνιηθή ηθαλνπνίεζε ησλ αζζελώλ

58 ΔΠΗΛΟΓΟ (3) Σηόρνη: «καθξύηεξε» δεπηεξνγελήο ζξνκβνπξνθύιαμε, ιηγόηεξεο θαη βξαρύηεξεο λνζειείεο, εμνηθνλόκεζε ρξεκάησλ ζηνλ ηνκέα ηεο Υγείαο Crash-test ησλ λέσλ θαξκάθσλ ζηελ θιηληθή πξάμε, ζε ζπλζήθεο όρη ηόζν «ηδαληθέο» όπσο ζηηο θιηληθέο κειέηεο Σύγθξηζε κεηαμύ ηνπο;;; Ηπαξίλεο - ΑΒΚ: «πνιύ ζθιεξέο γηα λα πεζάλνπλ» (κεραληθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο, έηεξεο ελδείμεηο ζηηο νπνίεο δελ έρνπλ δνθηκαζηεί ηα λέα αληηπεθηηθά, αληηπεμία ζε αζζελείο ζηνπο νπνίνπο επηβάιιεηαη monitoring, αληηλενπιαζκαηηθή δξάζε επαξηλώλ)

59