IMUNOFARMAKOLOGIJA. Imunomodulatori

Transcript

1 IMUNOFARMAKOLOGIJA Miroslav Savić Katedra za farmakologiju Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu Imunomodulatori Imunosupresivi četiri klase: glukokortikoidi, ligandi imunofilina (ciklosporin i takrolimus; sirolimus), antiproliferativni/ antimetabolički lekovi i biofarmaceutski lekovi (antitela); pored toga, mikofenolat mofetil i talidomid Tolerogeni: indukcija i održavanje imunološke tolerancije, kao aktivnog stanja antigen specifične nereaktivnosti; cilj je da se prevaziđu rizici od infekcija i tumora koji postoje sa imunosupresivima; na nivou prekliničkih ispitivanja inhibicija kostimulatornog signala i specifični antigeni mogu da izazovu imunološku toleranciju Imunostimulansi: levamisol, talidomid, BCG, interferoni, interleukin 2 Imunizacija: aktivna vakcine i pasivna imunoglobulini

2 GLAVNI KORACI U IMUNOM ODGOVORU Antigen 1 IL-2 citotoksične T ćelije CD8 T ćelija 4 IL-1 antigen presentujuća ćelija (makrofag, dendritska ćelija) 2 3 IL-2 CD4 T helper ćelija IL-2 primed CD4 T helper ćelija B ćelija 4 plazma ćelije MESTA DEJSTVA IMUNOSUPRESIVNIH LEKOVA A X Antigen 1 B X antigen prezentujuća ćelija IL-1 C X 2 3 D X IL-2 CD4 T helper ćelija IL-2 D citokini CD8 T ćelija primed CD4 T helper ćelija 4 X E 4 X citotoksične T ćelije plazma ćelije

3 Inhibitori imune reakcije: mesta dejstva _ A Imunoglobulini (prepoznavanje antigena) _ B Glukokortikoidi (produkcija IL 1, proliferacija ćelija) _ C muromonab, antitimocitni globulin (T ćelijski receptori/površinski proteini _ D ciklosporin, takrolimus (ekspresija IL 2gena), sirolimus (transdukcija IL 2 signala) _ E sirolimus, mikofenolat (proliferacija T ćelija), azatioprin, ciklofosfamid (proliferacija svih ćelija) Glavne klase imunosupresivnih lekova Glukokortikoidi Imunofilinski ligandi: inhibitori kalcineurina ciklosporin i takrolimus; sirolimus Mikofenolat mofetil Talidomid Citotoksični agensi: obuhvataju azatioprin, ciklofosfamid, leflunomid, hidroksihlorokin, vinkristin, metotreksat, citarabin... Biološki lekovi: antilimfocitna i antitimocitna antitela; muromonab CD3 (molekul na površini humanih timocita i zrelih T linfocita); intravenski imunoglobulini; Rh0 (D) imunoglobulin; monoklonska antitela

4 Klinička primena imunosupresivnih lekova Autoimune bolesti: Idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP): prednizon, vinkristin, povremeno ciklofosfamid, merkaptopurin ili azatioprin; često velike doze gama globulina Autoimuna hemolitička anemija : prednizon, ciklofosfamid, hlorambucil, merkaptopurin, azatioprin, velike doze gama globulina Akutni glomerulonefritis: prednizon, merkaptopurin, ciklofosfamid l Stečena antitela na faktor XIII: ciklofosfamid plus faktor XIII Autoreaktivni tkivni poremećaji (autoimune bolesti kao što su sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, skleroderma, dermatomiozitis, mešoviti tkivni poremećaj, multipla skleroza, Wegenerova granulomatoza, hronični aktivni hepatitis, lipoidna nefroza, inflamatorna bolest creva): prednizon, ciklofosfamid, metotreksat, interferon-α i -β, azatioprin, ciklosporin, infliksimab, etanercept, adalimumab -Izoimunske bolesti (hemolitička bolest novorđenčeta): Rh o (D) imuni globulin -Transplantacija organa Bubreg, srce: ciklosporin, azatioprin, prednizon, antilimfocitni globulini, muromonab, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, sirolimus Jetra: ciklosporin, prednizon, azatioprin, takrolimus, sirolimus Kostna srž: ciklosporin, ciklofosfamid, prednizon, metotreksat, antilimfocitni globulini -Prevencija priliferacija ćelija kod koronarnog stenta: sirolimus

5 Ciklosporin Ciklični peptid sa 11 aminokiselina izolovan iz gljivica čije je otkriće godine bilo od suštinskog značaja za razvoj transplantacijske hirurgije Mehanizam dejstva: veže se za citosolni protein ciklofilin, koji pripada grupi imunofilina. Lek imunofilin kompleks se veže za kalcineurin, čime se inhibira fosfatazna aktivnost kalcineurina. Defosforilacija katalizovana kalcineurinom je neophodna za ulazak nuklearnog faktora aktivisanih T limfocita (NFAT) u jedro, i indukciju jednog broja gena za citokine, uključujući gen za IL 2 Farmakološka dejstva uključuju smanjenu klonalnu proliferaciju i funkciju T ćelija, što dovodi do supresije ćelijskog imunskog odgovora; u izvesnoj meri je suprimiran i humoralni odgovor Indikacije: transplantacija organa, transplantacija koštane srži (rastvor za infuziju i oralni rastvor); teška psorijaza, teški atopijski dermatitis, težak reumatoidni artritis, nefrotski sindrom, endogeni uveitis koji ugrožava vid (oralni rastvor) Neželjena dejstva: disfunkcija bubrega, hipertenzija, anafilaktoidna reakcija, povećanje rizika od maligniteta i infekcija, hipeplazija gingvive Budući da se u najvećoj meri metaboliše u jetri preko CYP3A, može da stupi u interakciju sa velikim brojem lekova koji su inhibitori ili induktori CYP3A Sirolimus (rapamicin) Inhibira mtor (mammalian target of rapamycin) signalni put Vezuje se za protein iz klase imunofilina; kompleks inhibiše jednu protein kinazu koja je ključni enzim progresiji ćelijskog ciklusa i tako deluje antiproliferativno; stupa u iste interakcije kao ciklosporin Bez neurotoksičnosti i manja nefrotoksičnost u poređenju sa ciklosporinom Hiperlipidemija, oštećeno zaceljivanje rana Koristi se sam ili u kombinaciji sa drugim imunosupresivima (kortikosteroidi, ciklosporin, takrolimus, mikofenola mofetil) u prevenciji odbacivanja alografta solidnih organa Koronarni stentovi obloženi sirolimusom smanjuju restenozu kod pacijenata sa teškom koronarnom bolešću, a usled antiproliferativnih efekata

6 Anti timocitni imunoglobulin Indikacije: prevencija i lečenje odbacivanja transplantata nakon transplantacije čvrstih organa, lečenje aplastične anemije, prevencija akutne i hronične bolesti kalem protivdomaćina nakon transplantacije hematopeznih matičnih ćelija i terapija akutne bolesti kalem protiv domaćina kod rezistencije na glukokortikoide Mikofenolat mofetil Registrovan, u obliku tvrdih kapsula od 250 mg, prvi put u SAD godine Kasnije, film tablete, 500 mg, iprašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg Inhibiše enzim inozin monofosfat dehidrogenazu, koji je krucijalan za de novo sintezu purina u B i T limfocitima; druge ćelije mogu da sintetišu purine drugim putem i zato lek ima selektivno dejstvo Tvrde kapsule i film tablete indikovane su u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima za profilaksu akutnog odbacivanja transplantata kod pacijenata koji primaju alogeni transplantat bubrega, srca ili jetre. Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju indikovan je u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima za profilaksu akutnog odbacivanja transplantata kod pacijenata koji primaju alogeni transplantat jetre ili bubrega Važni identifikovani rizici: hematopoetske citopenije i povezane infekcije i hemoragije; gastrointestinalni poremećaji, uključujući ulceracije i hemoragije; preosetljivost

7 Imunosupresivi: neželjena eljena dejstva Goja znost hipe rten Nefrot oksič Neur otoks DM Lipidi Kostn a srž GIT Infe kcije Steroidi Inhibitori kalcineurina Ciklosporin A Takrolimus TOR Inhibitor Sirolimus Antimetaboliti Azatioprin +++ Mikofenolat Antilimfocitna At antitimocitni globulin Muromonab-CD3 ++ IL2R-antitelo + Humani normalni imunoglobulin za intravensku primenu (IVIg) Humani normalni (ili: polivalentni, da bi se razlikovao od specifičnog) imunoglobulin Koncentracija antitela u plazmi, u zavisnosti od individualnih varijacija i nivoa okolinske izloženosti antigenu, iznosi 7 12 g/l IVIg sadrže praktično isključivo imunoglobulin klase G, sa subklasama IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4 u odnosu sličnom distribuciji u normalnoj humanoj plazmi Ovi proizvodi, prema farmakopejskom zahtevu, moraju da budu najmanje trostruko koncentrovaniji od početne plazme Kako se IVIg dobijaju iz plazme velikog broja zdravih donora, spektar specifičnosti antitela finalnog proizvoda je veliki. IVIg prepoznaju veliki broj antigena bakterijskih, virusnih i drugih infektivnih agenasa, kao i veliki broj sopstvenih, odnosno humanih antigena. Otuda, pored terapijske primene u supstituciji, u stanjima primarne ili sekundarne humoralne imunodeficijencije, IVIg mogu da imaju primenu kao imunomodulatorni agensi u stanjima povezanim sa autoimunskim reakcijama

8 Injektovanje miša sa proteinom od interesa MONOKLONSKA ANTITELA Fuzija mijeloma i limfocita imortalne Mijeloma tumorske ćelije iz kancera kostiju miša Mišji limfociti slezine stvaraju antitela na protein Mišji limfociti Fuzija Mišje mijeloma ćelije HIBRIDOMA Selektovanje onih hibridoma koji sekretuju velike količine specifičnih antitela Besmrtne hibridoma ćelije ANTITELA Sufiks Infiks 28. Juni 2007 Nomenklatura monoklonskih antitela United States Adopted Name Council mab = monoklonsko antitelo u mab humano o mab mišje zu mab humanizovano xi mab himerno kodni slog vi cilj: virusna infekcija tu cilj: tumorska bolest USAN Cilj Izvor Klasa Abciksimab -cir- -xi- -mab kardiovaskularni himerni monoklonsko antitelo Fertigarzneimittelseminar: Antikörper als Arzneimittel 16

9 Monoklonska antitela -momab -mumab -ximab -zumab Nomenklatura monoklonskih antitela Prefiks Cilj Izvor Sufiks -o(s)- kost -u- humani -vi(r)- virusni -o- mišji -ba(c)- bakterijski -a- pacovski -li(m)- imunski -e- hrčak -le(s)- infektivni -i- primat -ci(r)- kardiovaskularni -xi- himerni -mu(l)- muskuloskeletni -zu- humanizovani -ki(n)- interleukin -axo- pacov/miš hibrid promenljiv -co(l)- tumor kolona -mab -me(l)- melanom -ma(r)- tumor dojke -go(t)- tumor testisa -go(v)- tumor ovarijuma -pr(o)- tumor prostate -tu(m)- različiti tumori -neu(r)- nervni sistem -tox(a)- toksin kao cilj

10 Spektar tretmana u reumatoidnom artritisu Ne biološka era metotreksat sulfasalazin OH hlorokin hlorokin organsko zlato ciklosporin azatioprin penicilamin Klinička ispitivanja bioloških lekova Leflunomid (1998) Etanercept(1998) Infliksimab Anakinra Adalimumab Biološka era Abatacept Rituksimab Golimumab Certolizumab Tocilizumab Godina odobrenja od FDA Biološki lekovi u terapiji reumatoidnog artritisa: do pre par godina: anti TNFα lekovi Etanercept je fuzioni protein koja se sastoji od rekombinantnog receptora i Fc domena Infliksimab i adalimumab su monoklonska antitela za TNFα... i anakinra kao antagonist receptora za IL 1

11 ...danas: Inhibitori tumor nekrotizujućeg faktora adulimumab anti TNF mab certolizumab pegol anti TNF Fab etanercept soluble TNF receptor golimumab anti TNF mab infliksimab anti TNF mab Antagonist receptora za IL 1 anakinra Inhibitor T ćelija abatacept anti B ćelijsko antitelo rituksimab anti IL 6 antitelo tocilizumab anti Rank ligand antitelo denosumab Rituksimab Rituksimab je himerno mišje/humano monoklonsko antitelo koje predstavlja glikozilirani imunoglobulin sa konstantnim regionima humanog IgG1 i mišjim sekvencama varijabilnih regiona lakih i teških lanaca Vezuje se specifično za transmembranski antigen, CD20, neglikozilovani fosfoprotein lociran na pre B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na >95% svih B ćelijskih non Hodgkinovih limfoma CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitela. Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može da regrutuje efektorske funkcije i posreduje liziranje B ćelija. U moguće mehanizme efektorski posredovanog ćelijskog liziranja spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitela. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom. Srednji broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrednost ispod normale po završetku prve doze rituksimaba Pored non Hodgkinovog limfoma, u kombinaciji sa metotreksatom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji ili nisu adekvatno reagovali, ili nisu podnosili druge antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti

12 Antitela: primer baziliksimab Baziliksimab je mišje/humano himerično monoklonsko antitelo usmereno protiv α lanca receptora za interleukin 2 (CD25 antigen), koji se ispoljava na površini T limfocita u odgovoru na izazov antigenom. Lek se specifično vezuje sa visokim afinitetom za CD25 antigen na aktiviranim T limfocitima koji eksprimiraju visokoafinitetni receptor za interleukin 2, i tako sprečava vezivanje interleukina 2, koji je signal za proliferaciju T ćelija. Kompletno i postojano blokiranje receptora za interleukin 2 održava se sve dok nivo baziliksimaba u serumu premašuje 0.2 μg/ml. Indikovan je za profilaksu akutnog odbacivanja organa kod de novo alogenih transplantacija bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. Treba ga koristiti uporedo sa imunosupresijom baziranom na ciklosporinu i kortikosteroidima, ili u trojnom protokolu održavanja imunosupresije koji sadrži ciklosporin, kortikosteroide i azatioprin ili mikofenolat mofetil Teške akutne (u periodu kraćem od 24 sata) reakcije preosetljivosti uočene su kako kod pacijenata koji su bili inicijalno izloženi baziliksimabu, tako i prilikom izlaganja pacijenata kasnijim terapijskim protokolima. Ove reakcije su najčešće anafilaktoidnog tipa, i mogu da se manifestuju kao urtikarija, svrab, kijanje, hipotenzija, tahikardija, dispneja, bronhospazam, plućni edem i otkazivanje respiratorne funkcije. Izveštaji o ovakvim reakcijama bili su veoma retki kod pacijenata koji dobijaju baziliksimab (< 1/1000 pacijenata) Imunostimulatorni citokini _ Interleukini _ IL 2 (povećava antitumorska dejstva citotoksičnih T ćelija i NK ćelija) _ Faktori stumulacije kolonija _ G CSF (Filgrastim) tretman neutropenije _ GM CSF (Sargramostim) Oporavak kostne srži nakon transplantacije

13 Interferoni: indikacije alfa Hepatitis B ic, leukemija vlasastih ćelija, hronična mijeloidna leukemija, multipli mijelom, limfomi nižeg stepena, Kaposi ev sarkom, melanom beta Multipla skleroza; (ulcerativni kolitis) gama Hronična granulomatozna bolest, hronična mijeloidna leukemija, karcinom renalnih ćelija Neželjena eljena dejstva interferona Slična gripu (groznica, bolovi, nauzeja, gubitak apetita, slabost, umor) Laboratorijske abnormalnosti (anemija, a, neutropenija, trombocitopeni topenija) Neuropsihijatrijska (suicidal uicidalna ideacija cija/suicid (vrlo( retko), depresija sija, insomnija, anksioznost ksioznost,, iritabilnost itabilnost, promene raspoloženja, manija, psihoza) Druga (gubitak kose, ošteo tećenje enje optičkog nerva)

14 Interferon alfa Interferon alfa pokazuje antitumorske efekte kod pojedinih limfoma i solidnih tumora; koristi se i u terapiji hroničnog hepatitisa B, kao i hroničnog hepatitisa C, idealno u kombinaciji sa ribavirinom Dostupni su i pegilovani (konjugovani sa polietilen glikolom) derivati (peginterferon alfa 2a i peginterferon alfa 2b); pegilacija produžava aktivnost u krvi Neželjena dejstva su dozno zavisna, i uobičajeno uključuju anoreksiju, mučninu, simptome slične influenci i letargiju; mogući su i okularni efekti, depresija, uključujući suicidalno ponašanje Interferon beta je licenciran za primenu kod pacijenata sa recidivirajućom multiplom sklerozom; ne odgovore svi pacijenti na terapiju, a kod nekih se javlja naglo pogoršanje Pacijenti treba da su obavešteni o najčešćim neželjenim dejstvima u vezi sa davanjem interferona beta, uključujući simptome sindroma nalik prehladi Ne koristi se u slučaju teške depresije ili dekompenzovane bolesti jetre Interferon beta 1 a Indikovan za lečenje povratne multiple skleroze U kliničkim studijama, ovo stanje se karakteriše pojavom dve ili više akutnih egzacerbacija u prethodne dve godine Nije pokazana efikasnost kod pacijenata sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez pojave aktivnih relapsa Interferon beta 1a je sastavljen od nativne sekvence amino kiselina prirodnog humanog interferona beta. Stvara se u ćelijama sisara (ovarijum kineskog hrčka) i zbog toga je glikoziliran kao i prirodni protein Tačan mehanizam dejstva leka u multiploj sklerozi se još uvek proučava Najveća incidencija neželjenih dejstava vezana je sa sindromom nalik prehladi. Simptomi nalik prehladi imaju tendenciju da budu najizraženiji pri započinjanju terapije i učestalost se smanjuje sa trajanjem terapije. Približno 70% pacijenta može da očekuje da iskusi tipičan interferonski sindrom nalik prehladi u prvih 6 meseci od započinjanja terapije. Približno 30% pacijenata takođe može da ima reakcije na mestu aplikacije, uglavnom blago zapaljenje ili eritem. Asimptomatski porast laboratorijskih parametara jetrine funkcije i smanjenje broja belih krvnih ćelija je takođe često

15 Drugi hematopoetski faktori rasta Erihropoetin alfa (Epoetin alphfa) (Procrit ) Dobija se rekombinantnom DNK tehnologijom Stimuliše deobu i diferencijaciju eritroidnih progenitorskih ćelija Koristi se kod anemija usled bubrežne insuficijencije ili hemoterapije kancera Neželjeni efekti uključuju hipertenziju, glavobolju, retke reakcije preosetljivosti Darbopoetin alfa Rekombinantni dugodelujući eritropoetin Drugi imunostimulansi Hormoni timusa Poboljšavaju primarnu imunu deficijenciju kod dece Sintetski stimulansi Levamisol stimuliše fagocitozu i produkciju citokina u T ćelijama Adjuvansi bakterijskog porekla BCG je vijabilni soj Mycobacterium bovis koji povećava makrofagnu aktivnost BCG se koristi kod kancera mokraćne bešike i melanoma