Τν αλνζνπνηεηηθό ζύζηεκα

Transcript

1 Τν αλνζνπνηεηηθό ζύζηεκα

2 Μνξηαθή πξνζέγγηζε: δνκή ησλ εκπιεθόκελσλ πξσηετλώλ, αιιειεπηδξάζεηο ππνδνρέσλ θαη πξνζδέκαηνο θαη ε κεηαγσγή ηνπ ζήκαηνο Έκθπην αλνζνπνηεηηθό Άκεζε απόθξηζε ζε γλσξίζκαηα παζνγόλσλ Πξνζαξκνζηηθό αλνζνπνηεηηθό Απόθξηζε ζε εηδηθά γλσξίζκαηα παζνγόλσλ Τν αλνζνπνηεηηθό ζύζηεκα: 1. Παξάγεη πνηθηιόκνξθνπο ππνδνρείο γηα λα αλαγλσξίδεη πιεζώξα παζνγόλσλ 2. Γηαθξίλεη ηνπο εηζβνιείο από ηα πξντόληα ηνπ ίδηνπ ηνπ νξγαληζκνύ

3 Πξνζαξκνζηηθό αλνζνπνηεηηθό Χπκηθή αλνζναπόθξηζε θπηηαξηθή αλνζναπόθξηζε Αληηζώκαηα εθθξηλόκελα από πιαζκαηνθύηηαξα Κπηηαξνηνμηθά ιεκθνθύηηαξα Τ Βνεζεηηθά ιεκθνθύηηαξα Τ Β ιεκθνθύηηαξα Απεπζείαο δξάζε ζε πξνζβεβιεκέλα θύηηαξα 10 8 αληηζώκαηα θαη αληηγνληθνί ππνδνρείο

4 Δξσηήκαηα: Πσο κε γνλίδηα παξάγνληαη 10 8 αληηζώκαηα θαη αληηγνληθνί ππνδνρείο; Πσο γίλεηαη ε επηινγή θπηηάξσλ πνπ παξάγνπλ ηα θαηάιιεια κόξηα γηα ηελ αλνζναπόθξηζε;

5

6

7

8

9 Αληηζώκαηα IgM: ηα πξώηα αληηζώκαηα πνπ εκθαλίδνληαη κεηά από έθζεζε ζε αληηγόλν IgA: ε θύξηα ηάμε ζε εμωηεξηθέο εθθξίζεηο (ζίεινο, βξνγρηθή βιέλλα, δάθξπα θιπ) IgE: ζπκκεηέρεη ζε αιιεξγηθέο αληηδξάζεηο IgD: αδηεπθξίληζηνο ξόινο IgG: ηα αληηζώκαηα κε ηε κεγαιύηεξε ζπγθέληξωζε ζηνλ νξό

10

11

12

13

14

15 Αξρείν 2MCP.pse

16 Αξρείν Lysozyme_superposition.pse

17

18 Πώο πξνθύπηνπλ νη δηαθνξεηηθέο αιιεινπρίεο ηωλ κεηαβιεηώλ πεξηνρώλ;

19 Ο αλαζπλδπαζκόο ιακβάλεη ρώξα θαηά ηε δηαθνξνπνίεζε ελόο ιεκθνθπηηάξνπ Β πξνο πιαζκαηνθύηηαξν Γσληδηαθό ηκήκα V + Γσληδηαθό ηκήκα J = VJ Γσληδηαθό ηκήκα VJ + Γσληδηαθό ηκήκα C = Διαθξηά αιπζίδα Σπλδπαζκνί θ αιπζίδσλ: 40 x 5 = 200 Όκσο, ν αλαζπλδπαζκόο V θαη J δελ ειέγρεηαη κε αθξίβεηα Η ζύλδεζε κπνξεί λα ζπκβεί ζε κία από ηηο πνιιέο βάζεηο θνληά ζην θσδίθην 95 Σπλδπαζκνί ι αιπζίδσλ: 30 x 4 = 120

20

21

22 Σπλδπαζκνί βαξέσλ αιπζίδσλ: 51 x 27 x 6 = L αιπζίδεο x 8262 H αιπζίδεο = 2, ζπλδπαζκνί Η πνηθηινκνξθία απμάλεηαη ιόγσ ηεο κεηαβιεηόηεηαο ζηα αθξηβή ζεκεία ζύλδεζεο θαη ιόγσ ζσκαηηθώλ κεηαιάμεσλ

23 Πώο γίλεηαη ε επηινγή ελόο ζπγθεθξηκέλνπ ζπλόινπ αληηζσκάησλ έλαληη ελόο εηζβνιέα; Κάζε αλώξηκό Β ιεκθνθύηηαξν εθθξάδεη ζηελ θπηηαξηθή ηνπ κεκβξάλε IgM ζε κνλνκεξή κνξθή ~10 5 κόξηα / θύηηαξν Όια ίδηαο εμεηδίθεπζεο Η δηαδηθαζία μεθηλά κε ηελ πξόζδεζε αληηγόλνπ ζε IgM

24

25 ν νιηγνκεξηζκόο ησλ αληηζσκάησλ πνπ εθθξάδνληαη ζηελ επηθάλεηα αλώξηκσλ Β ιεκθνθπηηάξσλ ππξνδνηεί ηελ έθθξηζε αληηζσκάησλ

26 Καηά ηε δηαθνξνπνίεζε ησλ Β ιεκθνθπηηάξσλ κπνξεί λα πξνθύςεη αιιαγή ηάμεο. Ωζηόζν, ην λέν αληίζσκα έρεη ηελ ίδηα αθξηβώο εμεηδίθεπζε κε ηελ αξρηθή IgM

27 Κπηηαξηθή αλνζία Τα δηαιπηά αληηζώκαηα είλαη πνιύ απνηειεζκαηηθά έλαληη εμσθπηηαξηθώλ παζνγόλσλ, πξνζθέξνπλ όκσο ειάρηζηε πξνζηαζία έλαληη ελδνθπηηαξηθώλ, όπσο ηνί θαη κπθνβαθηήξηα Τα θύηηαξα Τ ζαξώλνπλ ηηο επηθάλεηεο ησλ θπηηάξσλ θαη θνλεύνπλ όζα θέξνπλ μέλεο ελδείμεηο. Όκσο νη εηζβνιείο δελ αθήλνπλ θακία ηδηαίηεξε έλδεημε. Πώο επηηπγράλεηαη ε αλίρλεπζε ησλ κνιπζκέλσλ θπηηάξσλ; Όια ηα θύηηαξα παξνπζηάδνπλ ζηελ επηθάλεηά ηνπο δείγκα ησλ πεπηηδίσλ πνπ ππάξρνπλ ζην θπηηαξόπιαζκά ηνπο

28

29 Αύιαθαο κήθνπο 25 Å θαη πιάηνπο 10 Å 8κεξέο 10κεξέο πεπηίδην

30

31 Οη πξσηεΐλεο ηνπ MHC είλαη αμηνζεκείσηα πνηθηιόκνξθεο ζηνλ άλζξσπν. Κάζε άηνκν εθθξάδεη κέρξη έμη δηαθνξεηηθέο πξσηεΐλεο, ελώ ζε δηαθνξεηηθά άηνκα ππάξρνπλ πνιιά αιιειόκνξθα ηεο ίδηαο πξσηεΐλεο. H HLA-A2 πξνζδέλεη πεπηίδηα πνπ έρνπλ πάληνηε ζηε 2 ε ζέζε ιεπθίλε θαη ζηελ ηειεπηαία βαιίλε. Τα θαηάινηπα απηά ιέγνληαη κατάλοιπα αγκσροβολησης. Οη ζπλδπαζκνί πεξηιακβάλνπλ εθαηνκκύξηα πεπηίδηα. Τν ζύκπινθν MHC πεπηηδίνπ ραξαθηεξίδεηαη από πνιύ πςειή θηλεηηθή ζηαζεξόηεηα. Άπαμ θαη ζρεκαηηζηεί ην πεπηίδην παξακέλεη δεζκεπκέλν επί κέξεο.

32

33

34 Οη δνκηθέο πεξηνρέο ησλ αληηγνληθώλ ππνδνρέσλ είλαη νκόινγεο ησλ πεξηνρώλ V, J θαη C ησλ αληηζσκάησλ Η δηάηαμε ησλ γνληδίσλ ησλ πξσηετλώλ απηώλ είλαη όκνηα κε εθείλε ησλ αλνζνζθαηξηλώλ, αλ θαη ε πνηθηινκνξθία είλαη πεξηνξηνξηζκέλε κόλν ζηε ζειηά CDR3 πνπ αιιειεπηδξά κε ην ζύκπινθν MHC πεπηηδίνπ. Η κεηαβιεηή πεξηνρή ηεο αιπζίδαο α θσδηθεύεηαη από 50 ηκήκαηα V θαη 70 ηκήκαηα J. Η αληίζηνηρε ηεο β αιπζίδαο από 57 ηκήκαηα V, 13 J θαη 2 ηκήκαηα D. Η πνηθηινκνξθία ησλ αληηγνληθώλ ππνδνρέσλ εληζρύεηαη από ηηο αλαθξηβείο ζπλδέζεηο δίλνληαο εμεηδηθεύζεηο ηεο ηάμεο ηνπ 10 12

35

36 Η αιιειεπίδξαζε απηή ζηαζεξνπνηεί πεξαηηέξσ ηηο αιιειεπηδξάζεηο κεηαμύ Τ θπηηάξνπ θαη ηνπ ζηόρνπ ηνπ

37

38

39

40 Παξνπζίαζε πεπηηδίωλ κέζω MHC ηάμεο ΙΙ Τα βνεζεηηθά Τ θύηηαξα δελ είλαη ηνμηθά. Γηεγείξνπλ ηνλ πνιιαπιαζηαζκό ιεκθνθπηηάξσλ Β θαη θπηηαξνηνμηθώλ θπηηάξσλ Τ Αλαγλσξίδνπλ ηα πεπηίδηα πνπ παξνπζηάδνληαη ζηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε από ηηο πξσηεΐλεο ΜHC ηάμεο II. Οη πξσηεΐλεο ΜHC ηάμεο II εθθξάδνληαη κόλν ζε θύηηαξα πνπ παξνπζηάδνπλ αληηγόλα, ζε αληίζεζε κε ηηο MHC ηάμεο Ι. Τα αληηγόλα πξνέξρνληαη από πξσηεΐλεο πνπ βξέζεθαλ ζην θύηηαξν κε ελδνθπηηάξσζε. Η πξόζδεζε πεπηηδίνπ ζε MHC II απνηειεί θιήζε βνήζεηαο, ελώ ζε MHC I ιεηηνπξγεί σο θιήζε θαηαζηξνθήο ηνπ

41

42

43 Τα βνεζεηηθά θύηηαξα θέξνπλ ππνδνρείο πνπ πξνθύπηνπλ από ηα ίδηα γνλίδηα, όπσο νη αληίζηνηρνη ππνδνρείο ησλ θπηηαξνηνμηθώλ. Αιιειεπηδξνύλ κε ηηο MHC II κε ηξόπν αλάινγν ηεο αιιειεπίδξαζεο ησλ θπηηαξνηνμηθώλ κε ηηο MHC I. Ξερσξίδνπλ ιόγσ ησλ άιισλ πξσηετλώλ ηεο κεκβξάλεο ηνπο. Σπγθεθξηκέλα, αληί ηεο CD8 εθθξάδνπλ ηελ CD4. H Ν-ηειηθή πεξηνρή ηνπ CD4 αιιειεπηδξά κε ηηο βάζεηο ηνπ MHC II (α2/β2) θαη γη απηό ηα βνεζεηηθά Τ θύηηαξα αλαγλσξίδνπλ ηα θύηηαξα πνπ εθθξάδνπλ MHC II.

44

45

46 Οη ζεκαηνδνηηθνί κεραληζκνί πνπ ππξνδνηνύληαη κεηά ηελ αλαγλώξηζε MHC II από ππνδνρείο βνεζεηηθνύ θπηηάξνπ Τ είλαη παξόκνηνη κε ηνπο αληίζηνηρνπο ησλ θπηηαξνηνμηθώλ Τ θπηηάξσλ. Ωζηόζν, αληί λα ππξνδνηείηαη ε θαηαζηξνθή ηνπ πξνζδεδεκέλνπ θπηηάξνπ νη ζεκαηνδνηηθέο πνξείεο νδεγνύλ ζηελ έθθξηζε θπηηαξνθηλώλ (π.ρ ηληεξιεπθίλε 2, ηληεξθεξόλε γ). Οη θπηηαξνθίλεο δεζκεύνληαη από ππνδνρείο ζηα θύηηαξα πνπ παξνπζηάδνπλ αληηγόλα θαη δηεγείξνπλ ηελ δηαθνξνπνίεζε (π.ρ ησλ ιεκθνθπηηάξσλ Β ζε πιαζκαηνθύηηαξα θαη ζπλεπώο ηελ έθθξηζε αληηζσκάησλ)

47

48 Οη πξσηεΐλεο MHC έρνπλ κεγάιν βαζκό πνηθηινκνξθίαο. Απηό απνηειεί ηνλ θύξην ιόγν απόξξηςεο κνζρεπκάησλ. Δπηπιένλ ησλ πνιιώλ γνληδίσλ γηα θάζε ηάμε, εκθαλίδεηαη έληνλνο πνιπκνξθηζκόο < 10-4 πηζαλόηεηα παλνκνηόηππσλ γνληδίσλ ΜHC I θαη II κεηαμύ δύν αλζξώπσλ

49 Αληίζηνηρα ζηηο MHC II νη πνιπκνξθηζκνί εληνπίδνληαη ζηνλ αύιαθα δέζκεπζεο πεπηηδίσλ

50 Γηαηί νη MHC εκθαλίδνπλ ηόζν κεγάιε πνηθηινκνξθία; 1. Δπηηξέπεη ηελ παξνπζίαζε επξένο θάζκαηνο πεπηηδίσλ ζε θύηηαξα Τ (απμάλεη ζεκαληηθά ηελ πηζαλόηεηα δέζκεπζεο) 2. Δάλ όια ηα κέιε ελόο βηνινγηθνύ είδνπο είραλ ηηο ίδηεο πξσηεΐλεο Ι θαη ΙΙ ζα θηλδύλεπαλ κε αθαληζκό από ηελ πξνζβνιή ηνπο κε έλα παζνγόλν πνπ απνθεύγεη ηελ αλαγλώξηζε Η πνηθηινκνξθία σζήζεθε εμειηθηηθά κε ηελ επηινγή κειώλ ηνπ είδνπο ηα νπνία αλζίζηαληαη ζε ινηκώμεηο ζηηο νπνίεο άιια κέιε είλαη ίζσο επαίζζεηα

51 AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) Πξνθαιείηαη από ηνπο ηνύο HIV Γνληδίσκα έλα κνλόθισλν RNA ην νπνίν αληηγξάθεηαη κέζσ ελδηάκεζνπ δίθισλνπ DNA. Απηό ην ηηθό DNA ελζσκαηώλεηαη ζην γνληδίσκα ηνπ μεληζηή Τν θύηηαξν μεληζηήο ηνπ είλαη ηα βνεζεηηθά Τ θύηηαξα Η gp120 αιιειεπηδξά κε ζπλ-ππνδνρείο CD4. Τα κόξηα gp41 πξνσζνύλ ηελ Ν-ηειηθή θεθαιή ηνπο ζηε κεκβξάλε ηνπ βνεζεηηθνύ Τ θπηηάξνπ. Σηε ζπλέρεηα ν ηόο θαη ην βνεζεηηθό Τ θύηηαξν ζπληήθνληαη θαη ην RNA ηνπ εηζέξρεηαη ζην θπηηαξόπιαζκα. Σηαδηαθά, ην Τ βνεζεηηθό θύηηαξν θαηαζηξέθεηαη ιόγσ ηεο απμεκέλεο δηαπεξαηόηεηαο ηεο κεκβξάλεο ηνπ (εηζδνρή γιπθνπξσηετλώλ, εθβιάζηεζε ηνζσκαηίσλ)

52

53

54 Πξνζηαζία από απηναλνζία Τα Τ θύηηαξα σξηκάδνπλ ζην ζύκν αδέλα Τα θξηηήξηα επηινγήο ησλ θπηηάξσλ πνπ σξηκάδνπλ είλαη πνιύ απζηεξά. ~98% ησλ θπηηάξσλ πεζαίλνπλ πξνηνύ σξηκάζνπλ. Αξρηθά, δελ εθθξάδνπλ CD4 ή CD8, παξά κόλν όηαλ σξηκάδνπλ θαη γίλεηαη ε αλαδηάηαμε ησλ γνληδίσλ ηνπ αληηγνληθνύ ππνδνρέα. Η δηαδηθαζία απηή απνηειεί ηε ζεηηθή επηινγή Σηε ζπλέρεηα, ηα θύηηαξα πνπ πξνζδέλνληαη ζε MHC κε απηνπεπηίδηα, πθίζηαληαη απόπησζε. Η δηαδηθαζία απηή απνηειεί ηελ αξλεηηθή επηινγή Παξόκνηνη κεραληζκνί ηζρύνπλ θαη γηα ηα ιεκθνθύηηαξα Β