Αζθάιεηα ησλ ΗΧΜΒ ζε εηδηθέο νκάδεο αζζελώλ (λεθξνπαζείοειηθησκέλνη)

Transcript

1 Αζθάιεηα ησλ ΗΧΜΒ ζε εηδηθέο νκάδεο αζζελώλ (λεθξνπαζείοειηθησκέλνη) Χξήζηνο Π. Παπαζηδέξεο Αγγεηνρεηξνπξγόο Επηζηεκνληθόο ζπλεξγάηεο Αγγεηνρεηξνπξγηθήο Κιηληθήο Παλεπηζηεκίνπ Αζελώλ, ΠΓΝΑ Αηηηθόλ

2 Ηπαξίλεο Χακεινύ Μνξηαθνύ Βάξνπο Ίδηα νηθνγέλεηα παξαγώγσλ επαξίλεο ΑΛΛΑ Δηαθνξεηηθέο κέζνδνη παξαγσγήο Δηαθνξέο Μέζν MW (3,600-6,500 dalton), θαηαλνκή MW, θαξκαθνθηλεηηθά (ΦΚ),θαξκαθνδπλακηθά πξνθίι anti-xa (axa)/ anti-iia (aiia) δξαζηεξηόηεηα (1.5 έσο >10). Νεθξηθή θάζαξζε, ρξόλνη εκίζεηαο δσήο Αζξνηζε γηα ηηο πεξηζζόηεξεο LMWH ζε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα ΦΚ παξάκεηξνη επεξεάδνληαη ειάρηζηα από ηελ ειηθία ησλ αζζελώλ Semin Thromb Hemost. 2000;26 Suppl 1:31-8

3 Αζζελείο κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία Υςειόο θίλδπλνο ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ 1.2% εκθάληζε ππνηξνπήο θιεβνζξόκβσζεο 6.6% εκθάληζε ζαλαηεθόξαο πλεπκνληθήο εκβνιήο Υςειόο θίλδπλνο αηκνξξαγίαο Σρεηηθόο θίλδπλνο εκθάληζεο αηκνξξαγίαο ππό αληηπεθηηθή αγσγή κε ελνμαπαξίλε RR=2.25 Μεησκέλε θάζαξζε ησλ LMWH * Lacut et al. Clinical Interventions in Aging *Lopez Jimenez et al. Haematologica *Lim et al. Thromb Res * Lim et al. Ann Intern Med 2006

4 Ηιηθησκέλνη αζζελείο Υςειόο θίλδπλνο ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ Σπλνδέο παζήζεηο Απμεκέλε ζπρλόηεηα εκθάληζεο ελ ησ βάζεη θιεβνζξόκβσζεο Υςειόο θίλδπλνο αηκνξξαγίαο Ο θίλδπλνο ζεκαληηθήο αηκνξξαγίαο θαηά ηε ιήςε αληηπεθηηθήο αγσγήο απμάλεη πεξίπνπ θαηά 50% γηα θάζε δεθαεηία αύμεζεο ηεο ειηθίαο Παξάιιειε ιήςε θαη άιισλ θαξκάθσλ Μεησκέλε θάζαξζε ησλ LMWH Μηθξόηεξε κπτθή κάδα (lean body mass) Απμεκέλε παξνπζία λεθξηθήο δπζιεηηνπξγίαο * Lacut et al. Clinical Interventions in Aging *Lopez Jimenez et al. Haematologica *Lim et al. Thromb Res * Lim et al. Ann Intern Med 2006

5 Υπνιεηπόκελε ρξήζε αληηπεθηηθώλ Υπνεθηίκεζε ηνπ ζξνκβνεκβνιηθνύ θηλδύλνπ Υπεξεθηίκεζε ηνπ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ *Clark NP. Thromb Res **Dinwoodey DL, el al. Cardiol Clin * Robert-Ebadi et al. Clinical Interventions in Aging * Rosendaal et al. J Thromb Haemost 2007.

6 ACCP θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο 8 ε έθδνζε Θξνκβνπξνθύιαμε Νεθξηθή αλεπάξθεηα θαη δόζεηο αληηπεθηηθώλ We recommend that renal function be considered when making decisions about the use and/or the dose of LMWH, fondaparinux, and other antithrombotic drugs that are cleared by the kidneys, particularly in elderly patients, patients with diabetes mellitus, and those at high risk for bleeding (Grade 1A). Depending on the circumstances, we recommend one of the following options in this situation: avoiding the use of an anticoagulant that bioaccumulates in the presence of renal impairment, using a lower dose of the agent, or monitoring the drug level or its anticoagulant effect (Grade 1B). *Geerts et al. Chest * Kearon et al. Chet 2008

7 Αζζελείο κε ζνβαξή λεθξηθή αλεπάξθεηα (ππνινγηδόκελε θάζαξζε θξεαηηλίλεο <30 ml/min) Οη δόζεηο νξηζκέλσλ LMWHs πξέπεη λα πξνζαξκόδνληαη (Υπάξρνπλ δηαθνξέο ζην βαζκό ζπζζώξεπζεο ησλ δηαθνξεηηθώλ LMWHs, άξα ν βαζκόο πξνζαξκνγήο ηεο δόζεο δηαθέξεη) Ή Πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θιαζζηθή επαξίλε Nutescu EA et al. Ann Pharmacother Jun;43(6):

8 Η θάζαξζε θξεαηηλίλεο πξέπεη λα ππνινγίδεηαη κε ηε κέζνδν Cockcroft-Gault

9 Τα βηβιηνγξαθηθά δεδνκέλα γηα ηελ αληηπεθηηθή αγσγή ειηθησκέλσλ αζζελώλ κε ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία είλαη πεξηνξηζκέλα, θαζώο απηνί νη αζζελείο ζπλήζσο εμαηξνύληαη από ηηο ηπραηνπνηεκέλεο θιηληθέο κειέηεο

10 Thromboprophylaxis in medical patients Study Patients LMWH Efficacy Safety Dahan et al. Haemostasis 1986 Alikhan et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2003 Kucher N, et al. Arch Intern Med 2005 Medical patients >65 years (n=270) MEDENOX Subgroup Medical patients >80 years PREVENT Subgroup Medical patients Enoxaparin 60 mg QD Vs. placebo Enoxaparin 40 mg QD Enoxaparin 20 mg QD Vs. placebo DVT confirmed by 125Ifibronogen scanning:3% vs. 9% (p=0.03) 40 mg :87% risk reduction vs. 63% in the general study population (NNT 7 vs 11) 20 mg: Not different from placebo Avoiding >75 years the QD vs. placebo use of asymptomatic LMWHs proximal (N=1226) Dalteparin 5000 IU Composite endpoint (symptomatic VTE, fatal pulmonary embolism, sudden death or DVT): 4.2% vs. 8.0%, relative risk, 0.52; 95% CI, (NNT=26) No difference in adverse drug reactions between groups, except from injection site hematomas No increased rate of bleeding or thrombocytopenia Treatment with dalteparin did not increase the risk of major hemorrhage (1.1% vs. 0.7%, p=0.12

11 Reference Population Study drug Comments Simoneau, et al. Thromb Res 1992 Mismetti, et al. Thromb Haemost 1998 Siguret, et al. Thromb Haemost 2000 Healthy young (<40 years, N=12) and elderly volunteers(>65 years, N=12) Healthy young (Mean ± SD: 25 ± 4 years, N=12), elderly volunteers (65 ± 3 years, N=12) and elderly patients (65 ± 11 years, N=11) Elderly patients >70 years, with impaired renal function (N=30) * > 20 ml/min Nadroparin 2500 IU SD & nadroparin IU SD Nadroparin 180 anti- FXa IU/kg for 6-10 days Tinzaparin 175 IU/kg for 10 days No statistically significant differences between the 2 groups at both doses. Accumulation of anti-fxa activityin the elderly group. Significant correlations between CrCl and Cl of anti-fxa activity No progressive increase of anti- FXa activity. Pautas, et al. Drug Safety 2002 Elderly patients >70 years, with impaired renal function (N=200) * > 20 ml/min Tinzaparin 175 IU/kg for 30 days 26 patients had their dose changed because of an anti-fxa >1.4 IU/mL. These were distributed throughout 4 CrCl subgroups. No correlation between anti-fxa activity and CrCl

12 Refere nce Sanderin k et al. Thromb Res 2002 Tincani, et al. Haematol ogica 2006 Mahe, et al. Drugs Aging 2007 Population Study drug Comments HV (N=12) Mild RI:50-80 ml/min (N=12) Moderate RI:30-50 ml/min (N=12) Severe RI:<30 ml/min (N=12) Elderly patients (>65 years) with renal failure (SCr > 1.2 mg/dl) at low and high thromboembolic risk (N=115) Elderly medical patients >75 years, with impaired renal function (N=125) Enoxaparin 40 mg QD for 4 days Low risk: Dalteparin 2500 IU QD High risk: Dalteparin 5000 IU QD for at least 6 days Enoxaparin 4000 IU QD for 10 days CrCl < 30 ml/min compared with HV, 1) Elimination 35% and more evident with repeated dosing; 2) anti-xa exposure caused by a slower rate of elimination, 3) may need dose adjustment No evidence of bioaccumulation at day 6, irrespective of renal function. Mean anti-fxa activity (Days 1-10): 0.64 ± 0.23 IU /ml No correlations between CrCl and anti-fxa. Mean anti-fxa in,crcl, 30 ml/min statistically different. Mahe, et al. Thromb Haemost 2007 Elderly medical patients >75 years, with impaired renal function (CrCl: ml/min) and low body weight (<65 kg)(n=55) Enoxaparin 4000 IU QD Tinzaparin 4500 IU QD For 8 days. Accumulation factor Tinzaparin = 1.05 (p=0.29) Accumulation factor Enoxaparin = 1.22 (p<0.0001) No correlation of anti-fxa activity and CrCl, age or body

13 Θξνκβνπξνθύιαμε ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο ρσξίο λεθξηθή δπζιεηηνπξγία κε θαλνληθέο δόζεηο LMWHs 1. Είλαη απνηειεζκαηηθή 2. Φαίλεηαη λα είλαη αζθαιήο

14 Ηιηθησκέλνη κε κέηξηα ή ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία Καλνληθέο δόζεηο ελνμαπαξίλεο κπνξεί λα απμήζνπλ ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο ζε ειηθησκέλνπο κε ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία; ν θίλδπλνο κεηώλεηαη κε πξνζαξκνγή ηεο δόζεο Η δαιηεπαξίλε έρεη κειεηεζεί κόλν ζε κηθξέο κειέηεο από ηηο νπνίεο δελ πξνηείλεηαη θάπνηα ζηξαηεγηθή κείσζεο ησλ δόζεσλ. Drugs Aging Mar 1;28(3): Expert Opin Drug Saf Nov;8(6):

15 LMWHs σε ηλικιωμένους ή ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια LMWH Σσζηάζεις για προζαρμογή δόζης Ηλικιωμένοι Νεθρική ανεπάρκεια Nadroparin Tinzaparin Όχι Όχι Ελλιπή ζηοιχεία. Συζζώρευζη ζε μέηρια ΝΑ Ελλιπή ζηοιχεία. Ναη ζε CRC<20 ml /min Certoparin Όχι Δεν υπάρχουν δεδομένα Dalteparin Όχι Όχι Ελλιπή ζηοιχεία. Enoxaparin Ναη Ναη ζε CRC<30 ml /min Bemiparin Όχι Ελλιπή ζηοιχεία. Ναη ζε CRC<15 ml /min * Schmid. Swiss Med Wkly 2007;7:198.

16 Bemiparin (Drugs. 2010;70 Suppl 2:43-7) Ηιηθησκέλνη αζζελείο: Δελ ππάξρνπλ απνδείμεηο ζπζζώξεπζεο ηεο bemiparin κεηά από πξνθπιαθηηθέο δόζεηο Σε ζεξαπεπηηθέο δόζεηο δελ θαίλεηαη λα ππάξρνπλ επίζεο ζηαηηζηηθά ζεκαληηθέο δηαθνξέο ζην θαξκαθνθηλεηηθό πξνθίι. Δελ πξνηείλεηαη πξνζαξκνγή δόζεο είηε ζε πξνθπιαθηηθή είηε ζε ζεξαπεπηηθή ρξήζε Αζζελείο κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία Πξνθπιαθηηθέο δόζεηο: αζθαιείο ζε αζζελείο κε ειαθξά πξνο κέηξηα λεθξηθή αλεπάξθεηα Δελ ρξεηάδεηαη πξνζαξκνγή δόζεο ζε αζζελείο κε ειαθξά πξνο κέηξηα λεθξηθή αλεπάξθεηα, ζε ζεξαπεπηηθέο δόζεηο Δελ έρεη δνθηκαζηεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία

17 Πξνηεηλόκελν ζρήκα γηα ηε ρξήζε LMWH ζε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Clin Interv Aging. 2009;4: Κάζαξζε Κξεαηηλίλεο Πξνθπιαθηηθή αγσγή >50 ml /min LMWH LMWH Θεξαπεπηηθή αγσγή ml /min LMWH ρσξίο κείσζε δόζεο LMWH ρσξίο κείσζε δόζεο, Επίπεδα anti-xa κεηά ηελ 3 ε ή 4 ε δόζε, anti-xa monitoring 2 θνξέο ηε βδνκάδα έθηνηε (κείσζε δόζεο κπνξεί λα ρξεηαζηεί ζηα θαηώηεξα όξηα θξεαηηλίλεο) <30 ml /min LMWH κε κείσζε δόζεο (1/2 δόζε), anti-xa monitoring, γηα παξαηεηακέλε ρνξήγεζε (γηα λα απνθιεηζηεί ε ζπζζώξεπζε) LMWH κε κείσζε δόζεο (1/2 δόζε), anti-xa monitoring κεηά ηε 2 ε δόζε θαη ηνπιάρηζηνλ 2 θνξέο ηε βδνκάδα έθηνηε

18 Μέηξεζε δξαζηεξηόηεηαο anti-xa 4 ώξεο κεηά ηελ ππνδόξηα έγρπζε (κέγηζην επίπεδν). Απνδεθηά ζεξαπεπηηθά όξηα: IU/mL γηα ρνξήγεζε δύν θνξέο ηε κέξα administration 1.0 κε 2.0 IU/mL γηα ρνξήγεζε κία θνξά ηελ εκέξα Chest. 2008;133(6 Suppl):454S 545S.

19 Μέηξεζε δξαζηεξηόηεηαο anti-xa -Πξνβιήκαηα Μπνξεί ππνιεηπόκελε anti-iιa δξαζηηθόηεηα λα ζπκβάιιεη ζηελ αληηπεθηηθή δξάζε Φξεηάδεηαη εηδηθή δνθηκαζία ηνπ εξγαζηεξίνπ γηα θάζε επαξίλε πνπ ρξεζηκνπνηείηαη Πεξηνξηζκέλε πξνγλσζηηθή αμία ησλ απνηειεζκάησλ Αληηζξνκβσηηθή δξάζε Κίλδπλνο αηκνξξαγίαο * Baglin et al. Br Soc Haematology 2006;133:19. * Béguin & Hemker. Acta Chirurgica Scandanavia 1990;556:51. * College of American Pathologists Conference XXXI, Oct 1997.

20 Σπκπεξάζκαηα Οη ειηθησκέλνη θαη νη αζζελείο κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία: Έρνπλ κεγαιύηεξν ζξνκβσηηθό θαη αηκνξξαγηθό θίλδπλν Εκθαλίδνπλ κεησκέλε θάζαξζε ησλ LMWH θίλδπλνο ζπζζώξεπζεο Αλάγθε πξνζαξκνγήο ησλ δόζεσλ θαη κέηξεζεο anti-xa: Ηιηθησκέλνη πνπ ιακβάλνπλ ελνμαπαξίλε, ηδίσο αλ έρνπλ θαη λεθξηθή αλεπάξθεηα Αζζελείο κε ζνβαξή λεθξηθή αλεπάξθεηα (γηα όιεο ζρεδόλ ηηο LMWH)

21 Επραξηζηώ