Αιμορραγία εκ του πεπτικού μετά από αγγειοπλαστική

Transcript

1 Αιμορραγία εκ του πεπτικού μετά από αγγειοπλαστική ΜΑΡΙΑ Ι. ΡΗΓΑ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟ ΕΠΙΣΗΜΟΝΙΚΟ ΤΝΕΡΓΑΣΗ Α ΠΑΝΕΠΙΣΗΜΙΑΚΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΗΜΙΟΤ ΑΘΗΝΩΝ ΙΠΠΟΚΡΑΣΕΙΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΟΚΟΜΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

2

3 Θάνατος / ΕΜ χέση οφέλους/κινδύνου των αντιθρομβωτικών: Αύξηση αποτελεσματικότητας με κόστος την αύξηση αιμορραγιών Αιμορραγίες 1988 ASA 1992 ASA+ Heparin 1998 ASA+ Heparin+ Anti- GPIIbIIIa 2003 ASA+ LMWH + Clopidogrel + Intervention 16-20% 12-15% 8-12% 6-10% 4-8%

4 Ορισμός αιμορραγίας εκ του πεπτικού Πρόσφατη ανασκόπηση 13 μεγάλων τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών σε PCI (> ασθενείς), έδειξε ότι : Εννέα μελέτες χρησιμοποίησαν ορισμούς για την αιμορραγία εκ του πεπτικού διαφορετικούς από εκείνους των TIMI και GUSTO. τη περίπτωση που χρησιμοποιούνται διαφορετικοί ορισμοί για το ίδιο προφίλ ασθενών, οι συχνότητες της αιμορραγίας που προκύπτουν θα είναι εντελώς διαφορετικές και μη συγκρίσιμες μεταξύ τους αμφίβολο το αποτέλεσμα για την ασφάλεια του μελετώμενου φαρμάκου Steinhubl SR et al, Am. Heart J. 154(1), 3 11 (2007).

5 Ορισμοί αιμορραγίας πεπτικού

6 Standardized Bleeding Definitions for Cardiovascular Clinical Trials A Consensus Report From the Bleeding Academic Research Consortium Roxana Mehran et al, Circulation. 2011;123:

7 Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Circulation. 2006;113:e655-e658 Ενδοσκοπική εικόνα ενεργού δωδεκαδακτυλικού έλκους (βέλος) με θρόμβο στην κορυφή του, σε ασθενή που ελάμβανε DAPT

8 Αντιθρομβίνες Κλασσική Ηπαρίνη (έμμεση αναστολή θρομβίνης) LMWH (έμμεση αναστολή) Bivalirudin (άμεση αναστολή) Νεότεροι παράγοντες Dabigatran Αντι-Xa Rivaroxaban Αντιαιμοπεταλιακά 1/ Ενδοφλέβια χορήγηση: - GP IIb IIIa 2/ Per os χορήγηση Μη αναστρέψιμη δράση -Ασπιρίνη -Κλοπιδογρέλη -Πρασουγρέλη Apixaban Edoxaban Αναστρέψιμη δράση -Ticagrelor

9 Assessment of the Treatment Effect of Enoxaparin for Unstable Angina/Non Q-Wave Myocardial InfarctionTIMI 11B ESSENCE Meta-Analysis Elliott M. Antman, MD; Marc Cohen, MD; David Radley, MS; Carolyn McCabe, BS; Janet Rush, MD;Jerome Premmereur, MD; Eugene Braunwald, MD; for the TIMI 11B (Thrombolysis In MyocardialInfarction) and ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non Q-waveCoronary Events) Investigators Circulation. 1999;100: Hemorrhages on Weight-Adjusted Treatment TIMI 11B ESSENCE UFH (%) ENOX (%) UFH (%) ENOX (%) (n51936) (n51938) OR (95% CI) (n51529) (n51578) OR (95% CI) Major hemorrhage 19 (1,0) 29 (1,5) 1,52 (0,86 2,69) 18 (1,2) 17 (1,1) 0,91 (0,47 1,78) Minor hemorrhage 67 (3,5) 205 (10,6) 2,97 (2,3 3,81) 81 (5,3) 148 (9,4) 1,82 (1,39 2,38)

10 SYNERGY: Η ενοξαπαρίνη αύξησε τον κίνδυνο αιμορραγίας vs. UFH Enoxaparin UFH (n=4993) (n 4985) p value % % GUSTO severe TIMI major: CABG-related Non-CABG-related H/H* drop <0.001 Any RBC/whole blood transfusion Intracranial hemorrhage< 0.1 < 0.1 NS * H/H: hemoglobin and/or hematocrit The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90

11 Safety and efficacy of switching from indirect thrombin inhibition (UFH or Enox) to direct thrombin inhibition (bivalirudin)

12 Ασπιρίνη Ακόμη και σε δόση 10 mg/d μπορεί να προκαλέσει γαστρική διάβρωση (Cryer B et al, Gastroenterology. 1999; 117: ε δόση mg διπλασιάζει ή και τετραπλασιάζει την πιθανότητα έλκους στομάχου (Sorensen HT et al, Am J Gastroenterol. 2000; 95: ) ε παρακολούθηση 4 ετών, 3% των ασθενών παρουσίασε σοβαρές αιμορραγίες (UK-TIA study) Ο κίνδυνος είναι δοσοεξαρτώμενος (odds ratio: 2,3 με 75mg, 3.2 με 150mg και 3,9 με 300mg) (Weil J.et al, BMJ. 1995; 310: )

13 Κλοπιδογρέλη Προφάρμακο ενεργοποιείται μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ, (CYP2C19 pathway) Σαχεία απορρόφηση 2 ημέρες: 25-30% αναστολή αιμοπεταλίων 1 εβδομάδα: 50-60% αναστολή αιμοπεταλίων (75mg/d) Δόση φόρτισης ( mg): αναστολή αιμοπεταλίων σε 2-4h Αναστέλλει τη δράση των αιμοπεταλίων μη αναστρέψιμα για ολόκληρο τον κύκλο ζωής τους (10-11d) Κάθε μια ημέρα από τη διακοπή της κλοπιδογρέλης, αναγεννάται το 10-14% του πληθυσμού των αιμοπεταλίων

14 Clopidogrel CURE Trial - Bleeding Complications Clopidogrel CREDO Trial Safety End Points PCI-CURE Trial τατιστικά σημαντική αύξηση μόνο στις ελάσσονες αιμορραγίες στην ομάδα της κλοπιδογρέλης από την PCI μέχρι το τέλος του follow-up (p=0.03) The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345: Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy Following Percutaneous Coronary Intervention. A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2002;288(19):

15 Αιμορραγία από το γαστρεντερικό μετά λήψη κλοπιδογρέλης Ηλικιωμένοι Ιστορικό πεπτικού έλκους Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Οισοφαγίτιδα Καρκίνος γαστρεντερικού / εντερικοί πολύποδες Κορτικοστεροειδή υνδυασμός αντιαιμοπεταλιακών NSAIDS / αντιπηκτικά

16 Πρασουγρέλη Όπως η κλοπιδογρέλη, ενεργοποιείται μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP34 and CYP2B6 pathways) συγχορήγηση με PPI : χωρίς αλληλεπίδραση Σαχεία έναρξη δράσης φορές πιο ισχυρή από την κλοπιδογρέλη Μη αναστρέψιμη αναστολή αιμοπεταλίων Tα σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια (περιλαμβανομένων και των θανατηφόρων) ήταν πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών η θεραπεία με prasugrel γενικά δε συνιστάται σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω

17 Endpoint (%) 15 Μελέτη TRITON TIMI 38 Balance of Efficacy and Safety 10 CV death/mi/stroke Clopidogrel HR 0.81 ( ) p= NNT=46 Prasugrel 138 events 5 0 TIMI Major Non-CABG bleeds Days Prasugrel Clopidogrel events HR 1.32 ( ) p=0.03 NNH=167

18 Ticagrelor Όπως η πρασουγρέλη, ενεργοποιείται μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP3Α4 pathway) Εξίσου δραστικοί τόσο το αρχικό φάρμακο όσο και ο μεταβολίτης Σαχύτερη έναρξη δράσης από κλοπιδογρέλη-πρασουγρέλη Μέγιστη δράση: 2-4h από τη χορήγηση Αναστρέψιμη αναστολή αιμοπεταλίων Μετά διακοπή της: ε 72h σημαντική μείωση της αναστολής ε 5 ημέρες έχει αποκατασταθεί η δραστικότητα των αιμοπεταλίων Lars Wallentin et al, for the PLATO Investigators. N Engl J Med 2009; 361:

19

20 Φορήγηση αντιαιμοπεταλιακών μετά από τοποθέτηση stent σε ασθενή που λαμβάνει ήδη κουμαρινικά αντιπηκτικά Hansen ML. et al, Arch. Intern. Med. 170(16), (2010).

21 Dabigatran Apixaban GI bleeding was numerically lower with apixaban (HR 0.89 (95% CI , p=0.37). Rivaroxaban ROCKET-AF: Αύξηση των αιμορραγιών από το πεπτικό

22 Επίπτωση Η μεγαλύτερη αναδρομική μελέτη με ασθενείς που μελέτησε τα αιμορραγικά συμβάματα μετά PCI σε 440 κέντρα στις ΗΠΑ από το 2004 ως το 2006, έδειξε ότι Μείζονα αιμορραγικά συμβάματα σε ποσοστό 2.3% - Η συνολική επίπτωση της αιμορραγίας από το πεπτικό ήταν 0.45%, (ορισμός: απώλεια αίματος από το πεπτικό που απαιτεί μετάγγιση, παράταση νοσηλείας και/ή μείωση της Hb > 3 g/dl ). ε 5 σειρές μελετών: επίπτωση της αιμορραγίας από το πεπτικό ήταν 0.5 ως 1.4% για χρονικό διάστημα από 30 ημέρες ως 1 έτος

23 Incidence of in-hospital mortality with and w/o GIB Percent (GIB was defined as any active bleeding from the upper or lower GI tract) In hospital mortality w/o GI Bleeding In hospital mortality with GI Bleeding Post-PCI GIB is associated with increased average cost ($60,094 vs. $36,758) over study period and mortality (6.0% vs. 0.76%) when compared to PCI without GIB complications. The incremental increased cost overall for patients in both groups was from increased cost of PCI (p<0.0001). Vabhave Pal et al, TCT 2013

24 Επίπτωση Σουλάχιστον το 50% των αιμορραγιών του πεπτικού μετά από PCI συμβαίνουν κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο ή μέσα στις πρώτες 30 ημέρες, με συχνότητα ~1% 12 μηνη επίπτωση της αιμορραγίας πεπτικού μετά PCI ~ 2%.

25 Εντόπιση αιμορραγίας πεπτικού Δεν υπάρχουν δεδομένα για το ποσοστό των αιμορραγιών από το ανώτερο και κατώτερο πεπτικό Εντόπιση αιμορραγίας από το ανώτερο πεπτικό: 1. Γαστρικές διαβρώσεις (20.2%), 2. Έλκος δωδεκαδακτύλου (14.3%), 3. Οισοφαγίτιδα (13.1%), 4. Αιμορραγία Mallory Weiss (13.1%), 5. Δωδεκαδατυλίτιδα (7.1%) 6. Οισοφαγικές διαβρώσεις (7.1%) ) Chin MWS et al, Am. J. Gastroenterol. 102(11), (2007).

26 Προδιαθεσικοί παράγοντες Αυξημένος κίνδυνος για ενδονοσοκομειακή αιμορραγία γαστρεντερικού: Μεγάλη ηλικία Καρκίνος γαστρεντερικού Νεφρική ανεπάρκεια ε STEMI ασθενείς (American Journal of Critical Care. 2011;20: ): Ιστορικό αιμορραγίας γαστρεντερικού Φρόνια νεφρική ανεπάρκεια Killip class IV κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο Παράγοντες για όψιμη αιμορραγία: Κουμαρινικά αντιπηκτικά και χρήση NSAIDs Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (Προσθήκη κλοπιδογρέλης σε ασπιρίνη > 4 εβδ. μετά PCI: x4 αύξηση στις μείζονες αιμορραγίες από το γαστρεντερικό (Aronow HD et al, Insights from the CREDO trial, Am. Heart J. 157(2), (2009)

27 1. Επιπτώσεις της αιμορραγίας πεπτικού μετά PCI Αύξηση της νοσηρότητας: 1. Αύξηση ισχαιμικών επεισοδίων(νέο ΕΜ, νέα PCI) 2. Παράταση νοσηλείας Michael C Wallace et al, Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 6(2), (2012)

28 2. Επιπτώσεις της αιμορραγίας πεπτικού μετά PCI Η GI αιμορραγία αυξάνει τόσο την ενδονοσοκομειακή όσο και τη θνησιμότητα στις 30 ημέρες, 6 μήνες και 1 έτος Michael C Wallace et al, Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 6(2), (2012)

29 Πρόληψη

30 Σροποποίηση παραγόντων για αιμορραγία πεπτικού προ PCI Ελάχιστοι προδιαθεσικοί παράγοντες μπορούν να τροποποιηθούν: 1. Shock 2. Αναιμία: Πρέπει να τροποποιηθεί μόνο αν αποτελεί αιτία του ACS Δε συνιστάται η μετάγγιση αίματος σε αιμοδυναμικά σταθερό ασθενή: αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης του stent λόγω ενεργοποίησης καταρράκτη πήξης από τη μετάγγιση Twomley KM, et al., J. Thromb. Thrombolysis 21(2), (2006).

31 Πρόληψη 1/ DES vs BMS - Επιλογή κατάλληλου τύπου stent (BMS έναντι DES) σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για αιμορραγία γαστρεντερικού : - Λήψη κουμαρινικών αντιπηκτικών (AF, προσθετική βαλβίδα, υποτροπιάζουσα εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση) - Επικείμενη μη καρδιοχειρουργική επέμβαση 2/ Υαρμακευτική αγωγή 3/ Helicobacter pylori

32 Αντιμετώπιση Υαρμακευτική (αντίδοτα PPIs) Μετάγγιση αίματος Ενδοσκόπηση μετά PCI

33 Αντιμετώπιση Κλασσική Ηπαρίνη Αντίδοτο: Protamine Μέσα σε λίγα λεπτά: 1 mg protamine/100 units UFH min: mg/100 units UFH > 2 hours: mg/100 units UFH Όχι> 50 mg protamine μέσα σε 10 min AHFS 2003; DI Handbook 2003 LMWH Protamine 1 mg/1 mg enoxaparin Επανάληψη 0.5 mg protamine για κάθε 1 mg enoxaparin σε 2-4 hours Όχι> 50 mg protamine μέσα σε 10 min Η Anti-Xa δραστηριότητα ΔΕΝ αναστρέφεται πλήρως με protamine (~60%) Lovenox PI Dec 2003 Άμεσοι αναστολείς Θρομβίνης Bivalirudin, dabigatran Δεν είναι διαθέσιμα αντίδοτα Μετάγγιση αίματος και υποστηρικτική θεραπεία σε μείζονα αιμορραγία

34 Αντιμετώπιση Μετάγγιση αίματος: ε αιμοδυναμική αστάθεια, σε σημαντική πτώση της Hb(>30 g/l) ή σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για υποτροπή της αιμορραγίας(ενδοσκοπικά ευρήματα). PPIs: Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της χορήγησης iv PPIs στn δράση της κλοπιδογρέλης μετά από PCI. (Σρέχουσα τακτική: Bolus χορήγηση PPI προ ενδοσκόπησης που ακολουθείται από i.v. ή p.os χορήγηση ανάλογα με τα ενδοσκοπικά ευρήματα). Ενδοσκόπηση: Σαχεία ενδοσκόπηση μετά PCI μέσα σε 24 από την έναρξη της αιμορραγίας βελτιώνει την επιβίωση (Chin MWS et al, Am. J. Gastroenterol. 102(11), (2007). Alan N. Barkun et al, International Consensus Recommendations on the Management of patients with Nonvariceal Upper GI Bleeding. Ann Intern Med. 2010;152:

35 Διακοπή επαναχορήγηση αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών

36 Αντιπηκτικά (UFH, enoxaparin, fondaparinux μετά από STEMI): - Σο όφελος από τη διακοπή τους μεγαλύτερο από το κόστος μετά GI bleeding - υνιστάται διακοπή τουλάχιστον για 24h - ε εξελισσόμενη κριτική ισχαιμία, όπου δε συνιστάται διακοπή των αντιπηκτικών αντιαιμοπεταλιακών, η αντιμετώπιση της ισχαιμίας βασίζεται στη μετάγγιση και στις θεραπευτικές δυνατότητες της ενδοσκόπησης

37 Agents T ½ (hrs) Duration of Effect Aspirin days (irreversible) Clopidogrel days (irreversible) Prasugrel days (irreversible) Ticagrelor days (reversible) Abciximab hrs (up to 15 days) Eptifibatide hrs (reversible) Tirofiban hrs (reversible) Φορήγηση αιμοπεταλίων

38 Αντιαιμοπεταλιακά Η διακοπή της κλοπιδογρέλης για βραχύ χρονικό διάστημα (<48h), φάνηκε να μην προκαλεί οξύ ισχαιμικό επεισόδιο Ο μέσος χρόνος εμφάνισης θρόμβωσης του stent από τηv απότομη διακοπή της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής ήταν 6 ημέρες Ανάλυση 161 δημοσιευμένων περιστατικών όψιμης και πολύ όψιμης θρόμβωσης του stent Eisenberg MJ, et al. Safety of short-term discontinuation of antiplatelet therapy in patients with drug-eluting stents. Circulation 119(12), (2009).

39 Predictors of Coronary Stent Thrombosis: The Dutch Stent Thrombosis Registry ( pts) Independent Risk Factors for stent thrombosis. Jochem W. van Werkum, Antonius A. Heestermans, et al, Predictors of Coronary Stent Thrombosis : The Dutch Stent Thrombosis Registry. JACC, Volume 53, Issue

40 Εξουδετέρωση της αντιαιμοπεταλιακής δράσης Μετά διακοπή της κλοπιδογρέλης ή της ασπιρίνης: ε 5 ημέρες αποκατάσταση του 50% της δράσης των αιμοπεταλίων Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την ασφάλεια και κλινική χρησιμότητα της μετάγγισης αιμοπεταλίων σε αιμορραγία μετά PCI Ωστόσο: ε μαζική μη ελεγχόμενη αιμορραγία, η ιατρογενής αναστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων αποτελεί ένδειξη για χορήγηση αιμοπεταλίων

41 Εκτίμηση κινδύνου επανέναρξη αγωγής Γαστρεντερολογική εκτίμηση κινδύνου για υποτροπή της αιμορραγίας Καρδιολογική εκτίμηση κινδύνου για θρόμβωση του stent ή εξέλιξη της ισχαιμίας Μετά τις 24h: ταδιακή εισαγωγή αντιαιμοπεταλιακών στην αγωγή (προτιμάται αρχικά η χορήγηση κλοπιδογρέλης ισχυρός παράγοντας θρόμβωσης του stent η διακοπή της κλοπιδογρέλης) Αν κρίνεται απαραίτητη η επαναχορήγηση αντιπηκτικών, προτιμάται η UFH Φειρουργική αντιμετώπιση Εμβολισμός της υπεύθυνης αρτηρίας (εξειδικευμένη ιατρική ομάδα)

42 Αλγόριθμος αντιμετώπισης αιμορραγίας ανώτερου πεπτικού μετά PCI Michael C Wallace et al, Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 6(2), (2012)

43 Πρόληψη υποτροπών Εκρίζωση Helicobacter Pylori Ελάχιστη δυνατή διάρκεια διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής Επί διατήρησης ενός αντιαιμοπεταλιακού παράγοντα, προτιμάται ο συνδυασμός ASA + PPI από την κλοπιδογρέλη χωρίς PPI (δεν υπάρχουν δεδομένα συγκριτικής μελέτης χορήγησης ASA+PPI vs κλοπιδογρέλης+ppi για τη συχνότητα εμφάνισης GI αιμορραγίας) PPI καθ όλη τη διάρκεια της DAPT (οι PPIs μειώνουν τη δραστικότητα της κλοπιδογρέλης, χωρίς να αυξάνουν τα MACE, ενώ δεν επηρεάζουν τη δραστικότητα της πρασουγρέλης) (O'Donoghue ML, Braunwald E, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without aproton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. TIMI Study Group, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA. Lancet Sep 19;374(9694): Αποφυγή NSAIDS Barkun AN et al, Ann. Intern. Med. 152(2), (2010).

44 Αιμορραγία κατώτερου πεπτικού Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αιμορραγία του κατώτερου πεπτικού μετά PCI Η ASA ενοχοποιείται για αιμορραγία εκκολπωμάτων εντέρου Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια της κολονοσκόπησης μετά PCI (μελέτη 100 ασθενών που υποβλήθηκαν σε κολονοσκόπηση τις πρώτες 30 ημέρες από έμφραγμα μυοκαρδίου, έδειξε ότι υπήρξαν μόνο ελάσσονες επιπλοκές όπως βραδυκαρδία και υπόταση)

45 υμπεράσματα Είναι απαραίτητη η εξατομικευμένη αντιμετώπιση του ασθενούς με αιμορραγία πεπτικού μετά από αγγειοπλαστική, από εξειδικευμένη ομάδα καρδιολόγων και γαστρεντερολόγων Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου απαιτείται ορθή υποστηρικτική φροντίδα και χρήση PPIs, σε συνδυασμό με συνετή χρήση της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής

46 ας Ευχαριστώ

47

48

49 Μελέτη TRITON TIMI 38 Μείζονα συμβάματα μετά από PCI σε OEM (n=3534) n=3534 fu 450d Επίπτωση αιμορραγικών συμβαμάτων ε ασθενείς με OEM που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική, η αντικατάσταση της κλοπιδογρέλης με πρασουγκρέλη δεν επέφερε μεταβολή των αιμορραγικών επιπλοκών. Wiviott SD et al, Lancet 2009; 373:

50 Πρασουγρέλη Δόση φόρτισης 60 mg Δόση συντήρησης 5, 10 mg Ασθενείς με Β< 60 kg θα πρέπει να λαμβάνουν 5 mg, (η δόση των 10mg : υψηλότερα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη στο αίμα με πιο σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια) Tα σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια (περιλαμβανομένων και των θανατηφόρων) ήταν πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών η θεραπεία με prasugrel γενικά δε συνιστάται σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω Stephen D. Wiviott, M.D., Eugene Braunwald et al, N Engl J Med 2007; 357: