ΓΙΑΒΡΟΠΟΥΛΟΥ Μ.

Transcript

1

2 Η Παρακρινικι δράςθ ςτθν Eνδοκρινολογία ΒΑΙΚΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΣΗ Μεταφραςθ-Επιμζλεια Γιϊβοσ Ι. -Γιαβροποφλου Μ.

3 Ο κφκλοσ οςτικισ εναλλαγισ

4 Προζλευςθ οςτεοκλαςτϊν

5 Προζλευςθ οςτεοκυττάρων

6 Η επικοινωνία μεταξφ των οςτικϊν κυττάρων

7 Παράγοντεσ που εκκρίνονται από τουσ οςτεοκλάςτεσ

8 Παράγοντεσ που εκλφονται από τθ κεμζλιo ουςία του οςτίτθ ιςτοφ κατά τθ διάρκεια τθσ οςτικισ απόρροφθςθσ (TGF-b, IGF-1) G.A. Howard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78 (5) (1981) Y. Tang et al., Nat. Med. 15 (7) (2009) Παράγοντεσ που εκκρίνονται από τουσ οςτεοκλάςτεσ

9 cardiotrophin-1 sphingosine-1-phosphate BMP6 Wnt10b collagen triple helix repeat containing 1 (CTHRC1) SemaD 4 Ephrin's Παράγοντεσ που εκλφονται από τουσωριμοφσ και ανενεργοφσ οςτεοκλάςτεσ E.C. Walker et al., J. Bone Miner. Res. 23 (12) (2008) L. Pederson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (52) (2008) S.Takeshita et al., J. Clin. Invest. 123 (9) (2013) T. Negishi-Koga et al., Nat. Med. 17 (11) (2011)

10 Mζλοσ τθσ οικογζνειασ των IL-6 κυτοκινϊν το ςκελετό εκφράηεται ςχεδόν αποκλειςτικά από τουσ οστεοκλάστες Οστεοβλάστες: αυξάνει τθ διαφοροποίθςθ και τθ λειτουργία τουσ Οστεοκύτταρα: μειϊνει τθν ζκφραςθ τθσ ςκλθροςτίνθσ E.C. Walker et al., J. Bone Miner. Res. 23 (12) (2008) E.C. Walker et al., J. Clin. Invest. 120 (2) (2010) Cardiotrophin-1

11 φιγγολιπίδιο που βρίςκεται ςτον ορό και ςυνδζεται ειδκοφσ GPCR υποδοχείσ S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, and S1P5 Εκφράηεται ςε υψθλά επίπεδα από τουσ οςτεοκλάςτεσ Αςκεί αναςταλτικζσ ι διεγερτικζσ δράςεισ ςτουσ οςτεοβλάςτεσ ανάλογα με το ςτάδιο διαφοροποίθςισ τουσ In vitro και in vivo μελζτεσ ζδειξαν ότι θ SP-1 μπορεί να περιορίςει τθν οςτικι απορρόφθςθ επάγωντασ τθ χθμειοταξία και ρυκμίηοντασ τθν κιντικότθτα των πρόδρομων μορφϊν των οςτεοκλαςτϊν Επίμεισ knockout of S1P receptor (S1PR1) εμφάνιςαν εκτεταμζνθ οςτικι απϊλεια και αφξθςθ τθσ προςκόλλθςθσ των οςτεοκλαςτϊνν ςτισ οςτικζσ επιφάνειεσ Pederson L, Ruan M, Westendorf JJ, Khosla S, Oursler MJ. Regulation of bone formation by osteoclasts involves Wnt/BMP signaling and the chemokine sphingosine-1-phosphate. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105: Henriksen K, Andreassen KV, Thudium CS, Gudmann KN, Moscatelli I, Cruger-Hansen CE et al. A specific subtype of osteoclasts secretes factors inducing nodule formation by osteoblasts. Bone 2012;51: Ryu J, Kim HJ, Chang EJ, Huang H, Banno Y, Kim HH. Sphingosine 1-phosphate as a regulator of osteoclast differentiation and osteoclast-osteoblast coupling. EMBO J 2006;25: Sphingosine-1-phosphate Quint P, Ruan M, Pederson L, Kassem M, Westendorf JJ, Khosla S et al. Sphingosine 1-phosphate (S1P) receptors 1 and 2 coordinately induce mesenchymal cell migration through S1P activation of complementary kinase pathways. J Biol Chem 2013;288: hiim,egenjg,klauschenf,meier-schellersheimm,saekiy,vacherjetal.sphingosine- 1-phosphate mobilizes osteoclast precursors and regulates bone homeostasis. Nature 2009;458:

12 Sphingosine-1-phosphate Lee et al To stay or to leave: Stem cells and progenitor cells navigating the S1P gradient World J Biol Chem 2011 January 26; 2(1): 1-13

13 BaronR,RawadiG. TargetingtheWnt/beta-catenin pathway to regulate bone formation in the adult skeleton. Endocrinology 2007;148: Pederson L, Ruan M, Westendorf JJ, Khosla S, Oursler MJ. Regulation of bone formation by osteoclasts involves Wnt/BMP signaling and the chemokine sphingosine-1- phosphate. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105: θματοδοτικζσ οδοί Wnt και BMPs Οι οςτεοκλάςτεσ εκφράηουν ςευψθλά επίπεδα τουσ αναβολικοφσ παράγοντεσ Wnt 10, BMP6 VukicevicS,GrgurevicL.BMP-6andmesenchymalstemcelldifferentiation.CytokineGrowth Factor Rev 2009;20:

14 BMPs ςθματοδοτικι οδόσ Yavropoulou M., Yovos J.,Hormones 2007 Increased Bone Formation

15 Wnt ςθματοδοτικι οδόσ Increased Bone Formation Yavropoulou M., Yovos J.,Hormones 2007

16 Collagen triple helix repeat containing 1 (CTHRC1) Παράγεται από ενεργοφσ οςτεοκλάςτεσ κατα τθ διάρκεια τθσ οςτικισ απόρρφθςθσ Επάγει τθν οςτεοβλαςτογζνεςθ TakeshitaS,FumotoT,MatsuokaK,ParkKA,AburataniH,KatoSetal.Osteoclast-secreted CTHRC1 in the coupling of bone resorption to formation. J Clin Invest 2013;123: Kimura H, Kwan KM, Zhang Z, Deng JM, Darnay BG, Behringer RR et al. Cthrc1 is a positive regulator of osteoblastic bone formation. PLoS One 2008;3:e3174.

17 Επίμυσ με αποςιϊπθςθ του γονιδίου για το CTHRC1 παρουςιάηουν μειωμζνθ οςτικι πυκνότθτα Kimura H, Kwan KM, Zhang Z, Deng JM, Darnay BG, Behringer RR et al. Cthrc1 is a positive regulator of osteoblastic bone formation. PLoS One 2008;3:e3174.

18 Επίμυσ με εκλεκτικι υπερζκφραςθ του γονιδίου για το CTHRC1 ςτουσ οςτεοβλάςτεσ παρουςιάηουν αφξθςθ οςτικισ μάηασ Kimura H, Kwan KM, Zhang Z, Deng JM, Darnay BG, Behringer RR et al. Cthrc1 is a positive regulator of osteoblastic bone formation. PLoS One 2008;3:e3174.

19 Οι Eph υποδοχείσ ανικουν ςε μία υπο-οικογζνεια υποδοχζων τυροςινικισ κινάςθσ ςτουσ οποίουσ ςυνδζονται ειδικοί ςυνδζτεσ οι εφρίνεσ (ephrin) που βρίςκονται ςτθν κυτταρικι μεμβράνθ Τποδοχείσ και ςυνδζτεσ αλλθλεπιδροφν ενεργοποιϊντασ ζνα ςφςτθμα αμφίδρομθσ ςθματοδότθςθσ Martin TJ, et al 2010 Adv Exp Med Biol658:51-60 Σο φςτθμα των εφρινϊν (Αμφίδρομθ ςθματοδοτικι οδόσ)

20 Οι οςτεοβλάςτεσ εκφράηουν τισ εφρίνεσ ephrinas, ephrinbs, και τουσ υποδοχείσ EphA2 and EphB2 Οι οςτεοκλάςτεσ εκφράηουν τον υποδοχζα EphA4,ephrin B1, ephrin A2 Martin TJ, et al 2010 Adv Exp Med Biol658:51-60 Σο φςτθμα των εφρινϊν ςτα οςτικά κφτταρα

21

22

23 Επαγωγι τθσ λειτουργίασ των οςτεοβλαςτϊν Διαυοροποίηση οστεοβλαστώμ Παραγωγή οστού

24 Αφξθςθ τθσ διαφοροποίθςθσ των οςτεοκλαςτϊν Οστεοκλαστογέμεσης

25 Οι ςεμαφορίνεσ υπάρχουν ςε διαλυτι και ςε ςυνδεδεμζνθ με τθν κυτταρικι μεμβρανθ μορφι Οι οςτεοκλάςτεσ εκφράηουν τθ ςεμαφορίνθ Sema4D Οι οςτεοβλάςτεσ εκφράηουν τθ ςεμαφορίνθ Sema3B Martin TJ, et al 2010 Adv Exp Med Biol658:51-60 Σο φςτθμα των θμαφορινϊν ςτα οςτικά κφτταρα

26 Αναςτολι τθσ οςτικισ παραγωγισ από τθν ζκφραςθ τθσ semad4 από τουσ οςτεοκλάςτεσ Takako Negishi-Koga & Hiroshi TakayanagiBoneKEy Reports (2012) 1: 183 (2012)

27 Αναςτολι τθσ οςτικισ απορρόφθςθσ από τθν ζκφραςθ τθσ Sema3A από τουσ οςτεοβλάςτεσ Takako Negishi-Koga & Hiroshi TakayanagiBoneKEy Reports (2012) 1: 183 (2012)

28 Παράγοντεσ που εκκρίνονται από τουσ οςτεοβλάςτεσ

29 Παράγοντεσ που ςυμμετζχουν ςτθν παρακρινικι ρφκμιςθ τθσ λειτουργίασ των οςτεοβλαςτϊν PTH rp Κυτοκίνεσ που ανικουν ςτθν οικογζνεια των gp 130 φςτθμα εφρινϊν Sims et al. Calcif Tissue Int (2014) 94:35 45

30 Σο PTH rp εκφράηεται από τα πρόδομα οςτεοβλαςτικά κφτταρα του οςτίτθ ιςτοφ και του μυελοφ των οςτϊν Επθρεάηει τθ λειτουργία των τελικϊσ διαφοροποιθμζνων οςτεοβλαςτϊν και οςτεοκυττάρων μζςω του PTHR1 Επίμυεσ με εκλεκτικι αποςιϊπθςθ του γονιδίου του PTHrp ςτουσ οςτεοβλάςτεσ εμφανίηουν μείωςθ τθσ οςτικισ παραγωγισ και διαταραχι τθσ οςτεοκλαςτογζνεςθσ Suda N, et al (1996) J Cell Physiol 166:94 104; Kartsogiannis V, et al (1997) Bone 21: ; Juppner H, et al (1991) 254: Martin TJ et al (2005) J Clin Invest 115: ; Miao D, et al (2005) J Clin Invest 115: PTH RP

31 Παρακρινικι ρφκμιςθ τθσ λειτουργίασ των οςτεοβλαςτϊν κατά τθ διάρκεια τθσ οςτεοβλαςτικισ διαφοροποίθςθσ Sims et al. Calcif Tissue Int (2014) 94:35 45

32 Oncostatin M H ΟSM μζςω του ειδικοφ υποδοχζα τθσ ενεργοποιεί τθ ςτράτευςθ των πρόδρομων μορφϊν των οςτεοβλαςτϊν Επίμυεσ με αποςιϊπθςθ του γονιδίου τθσ OSM παρουςιάηουν μειωμζνο αρικμό οςτεοβλαςτϊν και αυξθμζνα επίπεδα λιπογζνεςθσ ςτο μυελό των οςτϊν τα οςτεοκφτταρα θ OSM αναςτζλλει τθν ζκφραςθ τθσ ςκλθροςτίνθσ, επάγοντασ τθν οςτεοβλαςτογζνεςθ μζςω του ςθματοδοτικοφ μονοπατιοφ Wnt Walker EC, et al (2010) Oncostatin M promotes bone formation independently of resorption when signaling through leukemia inhibitory factor receptor in mice. J Clin Invest 120:

33 To ςφςτθμα των εφρινϊν ςτουσ οςτεοβλάςτεσ EphrinB1 EphB2 Ρυκμίηει τθ μετάβαςθ από τθν ζκφραςθ του RUNX2- ςτο μεταγραφικό παράγοντα Osterix EphrinB2 EphB4 Αυξάνει τθν ζκφραςθ τθσ αλκαλικισ φωςφατάςθσ Hausler KD, et al (2008). J Bone Miner Res 23: ; Martin TJ,et al (2010) Adv Exp Med Biol 658:51 60 ; Takyar FM, et al (2013) J Bone Miner Res 28: Arthur A, et al (2011) Bone 48:533 54

34 Oρόλοσ των οςτεοκυττάρων ωσ ενορχθςτρωτϊν τθσ οςτικισ ανακαταςκευισ

35 Οςτεοκυτταρικό δίκτυο Yavropoulou M., Yovos J Calcified tissue international

36 Οςτεοκφτταρα : θ κφρια πθγι του RANKL/OPG Xiong J, et al Matrix-embedded cells control osteoclast formation. Nat Med. 2011; 17: Nakashima T, et al Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression. Nat Med. 2011; 17: You et al, Osteocytes as mechanosensors in the inhibition of bone resorption due to mechanical loading. Bone Jan;42(1): Kramer et al Osteocyte Wnt/beta-catenin signaling is required for normal bone homeostasis Mol Cell Biol 2010 Jun;30(12):

37 H οςτεοπροτεγερίνθ παράγεται επίςθσ από τα οςτεοκφτταρα μζςω τθσ Wnt οδοφ

38 Απϊλεια του RANKL από τα κφτταρα τθσ οςτεοβλαςτικισ ςειράσ ( Osx1- Cre και Ocn-Cre ) προκαλεί οςτεοπζτρωςθ Osx1-Cre; RANKL f/f RANKL f/f Ocn-Cre; Dmp1-Cre; RANKL f/f RANKL f/f Xiong J, et al Nat Med. 2011; 17:

39 Απϊλεια του RANKL από τα οςτεοκφτταρα (Dmp1- Cre) αυξάνει τθν οςτικι πυκνότθτα μετά τον 6 μινα Xiong ΓΙΑΒΡΟΠΟΥΛΟΥ J, et al Nat Med. Μ. 2011; 17:

40 Απουςία οςτεοκλαςτϊν ςε αποςιϊπθςθ του γονιδίου του RANKL αποκλειςτικά ςτα οςτεοκφτταρα OBrien et al. PLoS One. 2015; 10(9): e

41 Tα οςτεοκφτταρα και όχι οι οςτεοβλάςτεσ ι τα επενδυματικά κφτταρα είναι θ κφρια πθγι του RANKL OBrien et al. PLoS One. 2015; 10(9): e

42

43

44 Ενδο-επικοινωνία μεταξφ των οςτεοκυττάρων

45 Επικοινωνία μεταξφ των οςτεοκυτττάρων Άμεςθ επικοινωνία: χαςματοςυνδζςεισ και διακυτταρικι επαφι Ζμμεςθ επικοινωνία: παρακρινικοί μθχανιςμοί

46 Επικοινωνία μεταξφ των οςτεοκυτττάρων Παρακρινικοί μθχανιςμοί Μικροφ ΜΒ ςθματοδοτικά μόρια: προςταγλανδίνεσ, ATP,NO Επικοινωνία μζςω θμιδιαφλων που δεν απαιτείταιεπαφι κυτταρικϊν μεμβρανϊν

47 Yavropoulou M., Yovos J Calcified tissue international

48 Yavropoulou M., Yovos J Calcified tissue international

49 πογγϊδεσ vs Δοκιδϊδεσ οςτοφν

50 υμπεράςματα r g si. w r v a id m a. i a w παρακρινικι ρφκμιςθ ςε ιςτικό Σα οςτικά κφτταρα υφίςτανται w επίπεδο ςε όλα τα ςτάδια τθσ διαφοροποίθςθσ τουσ Η κατανόθςθ τθσ ρφκμιςθσ και τθσ αλλθλεπίδραςθσ όλων αυτϊν r g καίριο ςθμείο για τθν εξζλιξθ τθσ. των μθχανιςμϊν αποτελεί s i id μεταβολιςμοφ και τθν αντιμετϊπιςθ γνϊςθσ του οςτικοφ m με οςτικι απϊλεια a rπακιςεων. i a w w w v a