SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA VIGRANDE 25 mg filmom obložene tablete VIGRANDE 50 mg filmom obložene tablete VIGRANDE 100 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna VIGRANDE 25 mg filmom obložena tableta sadržava 25 mg sildenafila u obliku sildenafilcitrata. Jedna VIGRANDE 50 mg filmom obložena tableta sadržava 50 mg sildenafila u obliku sildenafilcitrata Jedna VIGRANDE 100 mg filmom obložena tableta sadržava 100 mg sildenafila u obliku sildenafilcitrata. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. VIGRANDE 25 mg tablete su žute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s utisnutim brojem "25" na jednoj strani. VIGRANDE 50 mg tablete su žute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s utisnutim brojem "50" na jednoj strani. VIGRANDE 100 mg tablete su žute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s utisnutim brojem "100" na jednoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Liječenje muškaraca s erektilnom disfunkcijom, koja predstavlja nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije dostatne za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost. Za učinkovitost VIGRANDE tableta potrebna je seksualna stimulacija Doziranje i način primjene Za primjenu kroz usta. Primjena u odraslih osoba Preporučena doza iznosi 50 mg, a uzima se prema potrebi, otprilike jedan sat prije seksualne aktivnosti. Ovisno o učinkovitosti i podnošljivosti, doza se može povećati na 100 mg ili smanjiti na 25 mg. Maksimalna preporučena doza je 100 mg. Najveća preporučena učestalost doziranja jest jedna tableta dnevno. Ako se VIGRANDE uzima uz hranu, početak djelovanja može kasniti u usporedbi s uzimanjem sildenafila natašte (vidjeti dio 5.2). 1/11

2 Primjena u starijih osoba Starijim osobama dozu nije potrebno prilagođavati. Primjena u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega Preporučene doze za odrasle odnose se i na bolesnike s blagim do srednje teškim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina = ml/min). S obzirom na smanjeni klirens sildenafila, u bolesnika s teškim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min) mora se razmotriti primjena doze od 25 mg. Ovisno o djelotvornosti i podnošljivosti, doza se može povećati do 50 mg i 100 mg. Primjena u bolesnika s narušenom funkcijom jetre S obzirom na smanjeni klirens sildenafila, u bolesnika s poremećajem funkcije jetre (npr. ciroza) treba razmotriti primjenu doze od 25 mg. Ovisno o djelotvornosti i podnošljivosti doza se može povećati do 50 mg i 100 mg. Primjena u djece i adolescenata VIGRANDE tablete nisu indicirane za primjenu u osoba mlađih od 18 godina. Primjena u bolesnika koji uzmaju druge lijekove Primjenu početne doze od 25 mg mora se razmotriti u bolesnika koji se istodobno liječe inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5), uz iznimku ritonavira za koji se ne preporučuje istodobna primjena sa sildenafilom (vidjeti dio 4.4). Kako bi se smanjio mogući rizik nastanka posturalne hipotenzije prije započinjanja liječenja sildenafilom bolesnici moraju biti stabilizirani na terapiji alfa-blokatorima. Uz to, mora se razmotriti primjena početne doze od 25 mg (vidjeti dio 4.4 i 4.5) Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari. Zbog svojih poznatih učinaka na put dušikovog oksida/cikličkog gvanozin monofosfata (cgmp; vidjeti dio 5.1), dokazano je da sildenafil povećava hipotenzivni učinak nitrata te je stoga kontraindicirana njegova istodobna primjena s donatorima dušikovog oksida (npr. amil nitritom) ili nitratima u bilo kojem obliku. Pripravke za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući sildenafil, ne smiju rabiti muškarci kojima je spolna aktivnost nepreporučljiva (npr. bolesnici s teškim kardiovaskularnim poremećajima kao što je nestabilna angina ili teško zatajenje srca). Sildenafil je kontraindiciran u bolesnika kod kojih je došlo do gubitka vida na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemičke optičke neuropatije (eng. NAION, non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy), bez obzira je li ta epizoda povezana s prethodnom izloženošću inhibitorima PDE5 (vidjeti dio 4.4). Sigurnost primjene sildenafila nije ispitana u sljedećim podskupinama bolesnika pa je stoga njegova primjena u takvih bolesnika kontraindicirana: teško oštećenje jetre, hipotenzija (krvni tlak <90/50 mmhg), nedavni moždani udar ili infarkt miokarda te poznati nasljedni degenerativni poremećaji mrežnice kao što je retinitis pigmentosa (manji broj tih bolesnika ima genetske poremećaje retinalne fosfodiesteraze). 2/11

3 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Prije razmatranja farmakološkog liječenja, za postavljanje dijagnoze erektilne disfunkcije i utvrđivanje njenih potencijalnih podležećih uzroka, mora se razmotriti anamnestičke podatke i provesti fizikalni pregled. Prije početka bilo kakvog liječenja erektilne disfunkcije, liječnici moraju utvrditi kardiovaskularni status bolesnika, jer je uz seksualnu aktivnost vezan određeni kardijalni rizik. Sildenafil ima vazodilatacijska svojstva koja dovode do blagog i prolaznog sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1). Prije propisivanja sildenafila liječnik mora pažljivo utvrditi mogu li u bolesnika s određenim podležećim stanjima takvi vazodilatatorski učinci, osobito u kombinaciji sa seksualnom aktivnošću, uzrokovati neželjene učinke. Među bolesnike s povećanom osjetljivošću na vazodilatatore ubrajaju se bolesnici s opstrukcijom protoka iz lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) i bolesnici s rijetkim sindromom multiple sistemske atrofije, koja se manifestira u obliku teškog poremećaja autonomne kontrole krvnog tlaka. Sildenafil potencira hipotenzivni učinak nitrata (vidjeti dio 4.3). Ozbiljni kardiovaskularni događaji kao što su infarkt miokarda, nestabilna angina, iznenadna srčana smrt, ventrikularna aritmija, cerebrovaskularna hemoragija, tranzitorna ishemička ataka, hipertenzija i hipotenzija, prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet, a vremenski su bili povezani s primjenom sildenafila. Većina tih bolesnika, iako ne svi, već je od ranije imala postojeće kardiovaskularne faktore rizika. Mnogi prijavljeni događaji dogodili su se za vrijeme ili neposredno nakon seksualnog odnosa, a nekoliko neposredno nakon uzimanja sildenafila bez seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi jesu li ovi događaji u neposrednoj vezi s ovim ili drugim faktorima. Pripravke za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući sildenafil, mora se primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskim deformacijama penisa (kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronieva bolest) te u bolesnika sa stanjima koja bi mogla dovesti do prijapizma (kao npr. anemija srpastih stanica, multipli mijelom ili leukemija). Sigurnost primjene i djelotvornost kombinacije sildenafila s ostalim lijekovima za liječenje erektilne disfunkcije nije ispitana. Takve se kombinacije, stoga, ne preporučuju. Smetnje vida i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije bili su prijavljeni kod uzimanja sildenafila i drugih PDE5 inhibitora. Bolesnike se mora savjetovati da u slučaju iznenadnog oštećenja vida prestanu s uzimanjem VIGRANDE tableta te da se odmah obrate liječniku (vidjeti dio 4.3). Istodobno uzimanje sildenafila i ritonavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5). Sildenafil se mora koristiti s oprezom u bolesnika koji uzimaju alfa-blokatore, jer istodobna primjena može dovesti do simptomatske hipotenzije u osjetljivih bolesnika (vidjeti dio 4.5). Najveća vjerojatnost da će se to dogoditi je unutar 4 sata od uzimanja sildenafila. Kako bi se na najmanju moguću mjeru smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije, prije uvođenja liječenja sildenafilom bolesnici moraju biti hemodinamički stabilni na terapiji alfa-blokatorima. Mora se razmotriti započinjanje liječenja s dozom sildenafila od 25 mg (vidjeti dio 4.2). Osim toga, liječnici moraju savjetovati bolesnicima što učiniti u slučaju pojave simptoma posturalne hipotenzije. Ispitivanja s ljudskim trombocitima pokazuju da sildenafil potencira antiagregacijski učinak natrij nitroprusida in vitro. Ne postoje podaci o sigurnosti primjene sildenafila u bolesnika s poremećajima krvarenja ili aktivnim peptičkim ulkusom. Stoga, u takvim slučajevima treba propisati sildenafil samo nakon pažljive procjene koristi i rizika. 3/11

4 Sildenafil nije indiciran za primjenu u žena Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Učinak drugih lijekova na sildenafil In vitro ispitivanja Metabolizam sildenafila uglavnom se odvija putem izoformi 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put) citokroma P450 (CYP). Inhibitori tih izoenzima mogu, stoga, smanjiti klirens sildenafila. In vivo ispitivanja Populacijska farmakokinetička analiza podataka iz kliničkih ispitivanja pokazuje smanjenje klirensa sildenafila prilikom istodobne primjene s inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, eritromicinom, cimetidinom). Iako u bolesnika koji istodobno uzimaju sildenafil i inhibitore CYP3A4 nije zabilježena povećana učestalost nuspojava, u tim slučajevima mora se razmotriti primjenu početne doze sildenafila od 25 mg. Istodobno uzimanje ritonavira (inhibitora HIV proteaze), visoko potentnog P450 inhibitora, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dvaput dnevno) sa sildenafilom (jednokratna doza od 100 mg) izazvalo je 300%-tno (četverostruko) povećanje C max sildenafila i 1000%-tno (jedanaesterostruko) povećanje AUC-a sildenafila u plazmi. Nakon 24 sata, koncentracija sildenafila u plazmi i dalje je bila oko 200 ng/ml u odnosu na približno 5 ng/ml kad je primijenjen samo sildenafil. To je u skladu s uočenim izrazitim učincima ritonavira na široki raspon supstrata enzima P450. Sildenafil nije imao učinak na farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu tih farmakokinetičkih rezultata, ne preporučuje se istodobno uzimanje sildenafila s ritonavirom (vidjeti dio 4.4), a najviša doza sildenafila ni u kojem slučaju ne smije unutar 48 sati biti veća od 25 mg. Istodobno uzimanje sakvinavira (inhibitor HIV proteaze), inhibitora CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) i sildenafila (jednokratna doza od 100 mg) uzrokovalo je 140%- tno povećanje C max sildenafila i 210%-tno povećanje AUC-a sildenafila. Sildenafil nije imao učinak na farmakokinetiku sakvinavira (vidjeti dio 4.2). Kod jačih inhibitora CYP3A4 kao što su ketokonazol i itrakonazol očekuju se veći učinci. Primjena jednokratne doze sildenafila od 100 mg s eritromicinom, specifičnim inhibitorom CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana) uzrokovala je 182%-tno povećanje sistemske koncentracije sildenafila (AUC). U zdravih muških dobrovoljaca nije bilo dokaza o učinku azitromicina (500 mg dnevno tijekom 3 dana) na AUC, C max, T max, konstantu brzine eliminacije ili posljedično na poluvrijeme eliminacije sildenafila ili glavnog cirkulirajućeg metabolita. Cimetidin (800 mg), inhibitor citokroma P450 i nespecificni inhibitor CYP3A4, uzrokovao je 56%-tno povećanje koncentracije sildenafila u plazmi nakon istodobne primjene sa sildenafilom (50 mg) u zdravih dobrovoljaca. Sok od grejpa je slabi inhibitor crijevnog metabolizma putem CYP3A4 i može izazvati umjereno povećanje koncentracije sildenafila u plazmi. Jednokratne doze antacida (magnezij hidroksida/aluminij hidroksida) nisu djelovale na bioraspoloživost sildenafila. Iako nisu provedena specifična ispitivanja interakcija sa svim lijekovima, populacijska farmakokinetička analiza nije otkrila nikakav učinak na farmakokinetiku sildenafila prilikom istodobne primjene lijekova svrstanih u sljedeće skupine: inhibitori CYP2C9 (kao što su tolbutamid, varfarin, fenitoin), inhibitori CYP2D6 (kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, triciklički antidepresivi), tiazidi i srodni diuretici, diuretici Henleove petlje i diuretici koji štede kalij, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, blokatori kalcijevih kanala, antagonisti beta adrenergičkih receptora ili induktori metabolizma CYP450 (npr. rifampicin, barbiturati). 4/11

5 Nikorandil je hibrid aktivatora kalijevih kanala i nitrata. S obzirom na nitratnu komponentu postoji mogućnost ozbiljne interakcije sa sildenafilom. Učinci sildenafila na druge lijekove In vitro ispitivanja Sildenafil je slabi inhibitor izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μm) citokroma P450. Uz vršne koncentracija sildenafila u plazmi od oko 1 μm nakon preporučenih doza, nije vjerojatno da će sildenafil promijeniti klirens supstrata ovih izoenzima. Ne postoje podaci o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol. In vivo ispitivanja U skladu s poznatim učincima sildenafila na put dušikovog oksida/cgmp (vidjeti poglavlje 5.1), sildenafil dokazano pojačava hipotenzivne učinke nitrata te je, stoga, njegova istodobna primjena s donatorima dušičnog oksida ili nitratima u bilo kojem obliku, kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena sildenafila u bolesnika koji uzimaju alfa-blokatore može dovesti do simptomatske hipotenzije u osjetljivih pojedinaca. Najveća vjerojatnost da će se to dogoditi je unutar 4 sata od uzimanja sildenafila (vidjeti dio 4.2 i 4.4). U tri specifična ispitivanja interakcija između lijekova, alfablokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) istodobno su primijenjeni u bolesnika s benignom hiperplazijom prostate (eng. BPH) stabiliziranih terapijom doksazosinom. U ispitivanoj populaciji zapaženo je dodatno prosječno sniženje krvnog tlaka u ležećem položaju od 7/7 mmhg, 9/5 mmhg i 8/4 mmhg, kao i dodatno prosječno sniženje krvnog tlaka u uspravnom položaju od 6/6 mmhg, 11/4 mmhg, i 4/5 mmhg. Kod istodobne primjene sildenafila i doksazosina u bolesnika stabiliziranih na terapiji doksazosinom, rijetko su prijavljeni slučajevi simptomatske posturalne hipotenzije. Ti su slučajevi uključivali omaglicu i ošamućenost, ali ne sinkopu. Nisu dokazane značajne interakcije kad je sildenafil (50 mg) primijenjen istodobno s tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg), koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9. Sildenafil (50 mg) nije utjecao na produljenje vremena krvarenja uzrokovanog acetilsalicilatnom kiselinom (150 mg). Sildenafil (50 mg) nije pojačao hipotenzivni učinak alkohola u zdravih dobrovoljaca s prosječnom najvišom koncentracijom alkohola u krvi od 80 mg/dl. Objedinjeni podaci o sljedećim skupinama antihipertenzivnih lijekova: diuretici, beta-blokatori, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II, antihipertenzivi (vazodilatatori i oni s djelovanjem na CNS), blokatori adrenergičkh receptora, blokatori kalcijevih kanala i blokatori alfa adrenergičkih receptora, nisu pokazali razliku u profilu nuspojava u bolesnika koji su uzimali sildenafil u odnosu na placebo. U specifičnoj studiji interakcije, u kojoj je sildenafil (l00 mg) bio primijenjen istodobno s amlodipinom u hipertenzivnih bolesnika, došlo je do dodatnog sniženja sistoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju od 8 mmhg. Odgovarajuće dodatno sniženje dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju bilo je 7 mmhg. Ova dodatna sniženja krvnog tlaka bila su po jačini slična onima zabilježenim kad je sildenafil sam bio primjenjivan u zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1). Sildenafil (100 mg) nije utjecao na farmakokinetiku u stanju dinamičke ravnoteže inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, koji su oba supstrati enzima CYP3A4. 5/11

6 4.6. Trudnoća i dojenje VIGRANDE nije indiciran za primjenu u žena. Ispitivanja utjecaja sildenafila na reproduktivnu sposobnost štakora i kunića nakon oralne primjene nisu pokazala značajne štetne učinke Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedene studije o utjecaju sildenafila na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Budući da su omaglica i promjene vida primijećene u kliničkim ispitivanjima sa sildenafilom, bolesnici moraju znati kako reagiraju na Vigrande prije upravljanja vozilom ili rada na strojevima Nuspojave Sigurnosni profil sildenafila zasniva se na praćenju 8691 bolesnika koji su uzimali sildenafil u preporučenim dozama u 67 placebom kontroliranih kliničkih studija. Najčešće prijavljivane nuspojave u tim kliničkim studijama bile su glavobolja, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, dispepsija, smetnje vida, nazalna kongestija, omaglica i poremećaj u raspoznavanju boja. Nuspojave iz postmarketinškog praćenja prikupljane su u razdoblju dužem od 9 godina. Budući da se nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet ne prijavljuju sve nuspojave i sve nisu uvrštene u bazu nuspojava, njihova učestalost se ne može pouzdano odrediti. U donjoj tablici prikazane su sve medicinski značajne nuspojave, koje su zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja i čija je incidencija bila veća nego u placebo skupini te su navedene prema organskim sustavima i po učestalosti (vrlo često: 1/10; često: 1/100 do <1/10; manje često: 1/1000 do <1/100; rijetko: 1/ do <1/1000). Učestalost medicinski značajnih nuspojava prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet označena je kao "nepoznata". Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Medicinski važne nuspojave čija je učestalost bila veća od učestalosti nuspojava zabilježenih pri primjeni placeba u kontroliranim kliničkim ispitivanjima te medicinski važne nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet. MedDRA klasifikacija organskih Učestalost Nuspojava sustava Pretrage manje često ubrzani puls Srčani poremećaji manje često palpitacije, tahikardija rijetko infarkt miokarda, atrijska fibrilacija nepoznato ventrikularna aritmija, nestabilna angina, iznenadna srčana smrt Poremećaji živčanog sustava vrlo često glavobolja često omaglica manje često somnolencija, hipoestezija rijetko cerebrovaskularni događaj, sinkopa nepoznato tranzitorna ishemička ataka, epileptički napadaj, ponovljeni epileptički napadaj Poremećaji oka često poremećaji vida, poremećaj percepcije boja manje često poremećaji konjunktive, očni poremećaji, poremećaj lakrimacije, drugi očni poremećaji nepoznato neartreijska prednja ishemička optička neuropatija (eng. NAION), retinalna 6/11

7 vaskularna okluzija, poremećaji vidnog polja Poremećaji uha i labirinta manje često vrtoglavica, tinitus rijetko gluhoća * Poremećaji dišnog sustava, prsišta i često nazalna kongestija sredoprsja rijetko epistaksa Poremećaji probavnog sustava često dispepsija manje često povraćanje, mučnina, suha usta Poremećaji kože i potkožnog tkiva manje često osip nepoznato Stevens Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) Poremećaji mišićno-koštanog i manje često mialgija vezivnog tkiva Krvožilni poremećaji često crvenilo praćeno osjećajem vrućine rijetko hipertenzija, hipotenzija Opći poremećaji i reakcije na mjestu manje često bol u prsištu, umor primjene Poremećaji imunološkog sustava Rijetko reakcije preosjetljivosti Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Nepoznato prijapizam, produljena erekcija * poremećaji uha: iznenadna gluhoća; naglo smanjenje ili gubitak sluha zabilježeni su u manjem broju slučajava nakon stavljanja lijeka u promet te u kliničkim ispitivanjima pri uporabi inhibitora PDE5, uključujući i sildenafil Predoziranje U studijama na dobrovoljcima s jednokratnim dozama do 800 mg sildenafila, nuspojave su bile slične onima zabilježenim s nižim dozama, ali su učestalost i težina bili povećani. Doze od 200 mg sildenafila nisu rezultirale povećanjem učinkovitosti, ali se povećala učestalost nuspojava (glavobolja, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, omaglica, dispepsija, nazalna kongestija, promjena vida). Kod predoziranja sildenafilom mora se prema potrebi primijeniti uobičajene potporne mjere. Ne očekuje se da će renalna dijaliza ubrzati klirens, jer se sildenafil u velikoj mjeri veže na proteine plazme i ne eliminira se mokraćom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije. ATK oznaka: G04BE03. Sildenafil je oralna terapija za liječenje erektilne disfunkcije. U prirodnom okruženju, npr. uz seksualnu stimulaciju, obnavlja poremećenu erektilnu funkciju povećanjem dotoka krvi u penis. Fiziološki mehanizam erekcije penisa uključuje oslobađanje dušikovog oksida (NO) u corpusu cavernosumu za vrijeme seksualne stimulacije. Dušikov oksid zatim aktivira enzim gvanilat ciklazu dovodeći do povećanja razine cikličkog gvanozin monofosfata (cgmp), a time i do relaksacije glatkih mišića u corpusu cavernosumu, čime se omogućuje dotok krvi. Sildenafil je potentni i selektivni inhibitor cgmp specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u corpusu cavernosumu, gdje je PDE5 odgovoran za razgradnju cgmp-a. Sildenafil ima periferno djelovanje na erekciju. Sildenafil nema direktni relaksirajući učinak na izolirani humani corpus cavernosum, ali 7/11

8 snažno pojačava relaksirajući učinak NO na to tkivo. Kad je aktiviran put NO/cGMP, do čega dolazi pri seksualnoj stimulaciji, inhibicija PDE5 koju uzrokuje sildenafil dovodi do povišene razine cgmp u corpus cavernosumu. Zato je potrebna seksualna stimulacija kako bi sildenafil proizveo željene povoljne farmakološke učinke. In vitro studije su pokazale da je sildenafil selektivan za PDE5, koji je uključen u proces erekcije. Njegovi su učinci snažniji na PDE5 nego na druge poznate fosfodiesteraze. Deset je puta veća selektivnost u odnosu na PDE6 koji je uključen u put prijenosa svjetla u retini. Pri najvećim preporučenim dozama, 80 je puta veća selektivnost u odnosu na PDE1 i više od 700 puta veća u odnosu na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebice, sildenafil ima više nego 4000 puta veću selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3, camp-specifičnu izoformu fosfodiesteraze uključenu u kontrolu kontraktilnosti srca. Dvije kliničke studije su bile specifično dizajnirane za ocjenu vremenskog intervala tijekom kojeg, nakon doziranja, sildenafil može izazvati erekciju kao odgovor na spolnu stimulaciju. U studiji penilne pletizmografije (RigiScan), u bolesnika koji su dobili sildeanfil natašte, prosječno vrijeme do nastupa erekcije kod onih koji su postigli 60% ukrućenosti (dovoljno za seksualni odnos) bilo je 25 minuta (raspon minuta) za sildenafil. U odvojenoj RigiScan studiji, sildenafil je još uvijek uspio izazvati erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju 4-5 sati nakon doziranja. Sildenafil uzrokuje blago i prolazno sniženje krvnog tlaka što, u većini slučajeva, ne dovodi do kliničkih učinaka. Prosječno najveće sniženje sistoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju nakon oralne doze od 100 mg sildenafila iznosilo je 8,4 mmhg. Odgovarajuća promjena dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju bila je 5,5 mmhg. To sniženje krvnog tlaka konzistentno je s vazodilatacijskim učinkom sildenafila, vjerojatno uzrokovanim povišenjem koncentracije cgmp u vaskularnom glatkom mišićju. Jednostruke oralne doze sildenafila do 100 mg u zdravih dobrovoljaca nisu proizvele klinički značajne učinke na EKG. U ispitivanju hemodinamičkih učinaka jednokratne oralne doze od 100 mg sildenafila u 14 bolesnika s teškom bolešću koronarnih arterija (eng. CAD; >70% stenoze na najmanje jednoj koronarnoj arteriji), prosječni sistolički i dijastolički tlak u mirovanju bili su sniženi za 7% i 6% u usporedbi s početnima. Prosječni plućni sistolički krvni tlak snizio se za 9%. Sildenafil nije pokazao učinak na udarni volumen srca i nije oslabio protok krvi kroz sužene koronarne arterije. Nije bilo klinički značajnih razlika u vremenu do nastupa limitirajuće angine pri usporedbi sildenafila i placeba, u dvostruko slijepoj placebom kontroliranoj studiji stresa izazvanog vježbanjem u 144 bolesnika s erektilnom disfunkcijom i kroničnom stabilnom anginom, koji su redovito uzimali lijekove protiv angine (osim nitrata). Blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) bile su zabilježene u nekih ispitanika primjenom Farnsworth-Munsell testa sa 100 boja, u vremenu od 1 sata nakon doze od 100 mg, bez očitih učinaka 2 sata nakon doziranja. Pretpostavljeni mehanizam te promjene u razlikovanju boja povezan je s inhibicijom PDE6, koji je uključen u fototransdukcijsku kaskadu u retini. Sildenafil nema učinaka na osjetljivost na kontraste. U maloj, placebom kontroliranoj studiji na bolesnicima s dokumentiranim ranim stadijem senilne makularne degeneracije (n=9), sildenafil (jednokratna doza, 100 mg) nije pokazao značajne promjene u provedenim testovima vida (oštrina vida, Amslerova mreža, razlikovanje boja simulacijom semafora, Humphreyev opseg i fotostres). Nije bilo učinaka na pokretljivost ili morfologiju spermija nakon jednokratne doze od 100 mg sildenafila u zdravih dobrovoljaca. Dodatni podaci o kliničkim ispitivanjima U kliničkim ispitivanjima sildenafil je bio primijenjen u više od 8000 bolesnika u dobi od godina. Bile su zastupljene sljedeće skupine bolesnika: starije osobe (19,9%), bolesnici s hipertenzijom (30,9%), diabetesom mellitusom (20,3%), ishemičkom bolesti srca (5,8%), 8/11

9 hiperlipidemijom (19,8%), ozljedom leđne moždine (0,6%), depresijom (5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom prostatektomijom (3,3%). Sljedeće skupine nisu bile dobro zastupljene ili su bile isključene iz klinčkih studija: bolesnici s operativnim zahvatom na zdjelici, bolesnici nakon zračenja, bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre i bolesnici s određenim kardiovaskularnim stanjima (vidjeti dio 4.3.). U studijama s fiksnom dozom, postotak bolesnika koji su prijavili da je liječenje popravilo njihovu erekciju iznosio je 62% (25 mg), 74% (50 mg) i 82% (100 mg) u usporedbi s 25% za placebo. U kontroliranim kliničkim studijama, stopa prekida liječenja zbog sildenafila bila je niska i slična placebu. Sveukupno, u svim kliničkim ispitivanjima, postotak bolesnika koji su primali sildenafil i prijavili poboljšanje bio je kako slijedi: psihogena erektilna disfunkcija (84%), mješovita erektilna disfunkcija (77%), organska erektilna disfunkcija (68%), starija dob (67%), diabetes mellitus (59%), ishemička bolest srca (69%), hipertenzija (68%), transuretralna resekcija prostate (61%), radikalna prostatektomija (43%), ozljeda leđne moždine (83%), depresija (75%). Sigurnost primjene i djelotvornost sildenafila bili su održani u dugotrajnim ispitivanjima Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Sildenafil se brzo apsorbira. Vršne zabilježene koncentracije u plazmi postižu se za 30 do 120 minuta (srednje vrijeme 60 minuta) nakon oralnog uzimanja natašte. Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost iznosi 41% (raspon 25-63%). Nakon oralne primjene sildenafila AUC i C max se povećavaju razmjerno dozi unutar preporučenog raspona doziranja ( mg). Ako se sildenafil uzima s hranom, brzina apsorpcije sildenafila smanjuje se uz prosječno vrijeme kašnjenja za t max od 60 minuta i prosječno smanjenje C max od 29%. Distribucija Srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vd) sildenafila iznosi 105 l, što ukazuje na distribuciju u tkivima. Nakon jednokratne oralne doze od 100 mg, prosječna vrijednost najviše ukupne koncentracija sildenafila u plazmi je približno 440 ng/ml (CV 40%). Budući da se 96% sildenafila (i njegovog glavnog cirkulirajućeg N-desmetil metabolita) veže za proteine plazme, prosječna vrijednost maksimalne koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi iznosi 18 ng/ml (38 nm). Vezanje za proteine ne ovisi o ukupnoj koncentraciji lijeka. U zdravih dobrovoljaca koji su uzimali sildenafil (jednokratno 100 mg), manje od 0,0002% (prosječno 188 ng) primijenjene doze bilo je prisutno u ejakulatu 90 min nakon primjene. Metabolizam Metabolizam sildenafila uglavnom se odvija putem hepatičkih mikrosomalnih izoenzima CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni cirkulirajući metabolit rezultat je N-demetilacije sildenafila. Ovaj metabolit posjeduje profil selektivnosti za fosfodiesteraze sličan sildenafilu i in vitro sklonost za PDE5 koja iznosi približno 50% od one izvornog lijeka. Koncentracije tog metabolita u plazmi iznose približno 40% od onih zabilježenih za sildenafil. N-desmetil metabolit dalje se metabolizira sa završnim poluvremenom izlučivanja od oko 4 h. Eliminacija Ukupni tjelesni klirens sildenafila je 41 l/h sa završnim poluvremenom eliminacije od 3 do 5 sati. Nakon oralne ili intravenske primjene, sildenafil se izlučuje u obliku metabolita uglavnom stolicom (oko 80% oralne doze), a u manjoj količini putem urina (oko 13% oralne doze). 9/11

10 Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika Stariji bolesnici U zdravih starijih dobrovoljaca (65 i više godina) bio je smanjen klirens sildenafila, što je rezultiralo približno 90% višim koncentracijama sildenafila i aktivnog N-desmetil metabolita u plazmi, u odnosu na vrijednosti u zdravih mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog razlike u vezanju na proteine plazme povezanih s dobi, odgovarajući porast koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi bio je oko 40%. Oštećenje funkcije bubrega U dobrovoljaca s blagim do srednje teškim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina = ml/min), farmakokinetika sildenafila nije se promijenila nakon jednokratne oralne doze od 50 mg. Srednji AUC i C max N-desmetil metabolita povećali su se za 126% i 73%, u odnosu na dobrovoljce iste dobi bez poremećene funkcije bubrega. Međutim, zbog visoke intervarijabilnosti među ispitanicima, te razlike nisu bile statistički značajne. U dobrovoljaca s teškim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min), klirens sildenafila bio je smanjen, uzrokujući srednje povišenje AUC i C max od 100% i 88%, u odnosu na dobrovoljce iste dobi bez poremećene funkcije bubrega. Osim toga, vrijednosti za AUC i C max N-desmetil metabolita značajno su porasle, za 79% i 200%. Oštećenje funkcije jetre U dobrovoljaca s blagom do srednje teškom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) klirens sildenafila bio je smanjen, što je rezultiralo povećanjem AUC (84%) i C max (47%) u odnosu na dobrovoljce iste dobi bez poremećene funkcije jetre. Farmakokinetika sildenafila u bolesnika s teškim poremećajem jetrene funkcije nije ispitivana Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakologije sigurnosti primjene lijeka, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete Kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni celuloza, mirkokristalična (E460) karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat Film ovojnica Smjesa "Sepifilm 3048 Yellow": hipromeloza (E464) celuloza, mikrokristalična makrogolstearat 40 titanijev dioksid (E171) boja "Quinoline Yellow Lake" (E104), makrogol Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 10/11

11 6.3. Rok valjanosti 3 godine Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) PVC/PVDC/Al blisteri u kartonskoj kutiji. Jedan blister sadržava 4 filmom obložene tablete Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet sanofi-aventis Croatia d.o.o. Ivana Lučića 2a Zagreb 8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet Vigrande 25 mg: UP/I /10-01/365 Vigrande 50 mg: UP/I /10-01/366 Vigrande 100 mg: UP/I /10-01/ Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/datum obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet /- 10. Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka Svibanj, /11