SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Azitromicin Genera 250 mg filmom obložene tablete Azitromicin Genera 500 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadržava 250 mg azitromicina u obliku azitromicin dihidrata. Jedna filmom obložena tableta sadržava 500 mg azitromicina u obliku azitromicin dihidrata. Lista pomoćnih tvari navedena je u dijelu FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Azitromicin 250 mg tablete su bijele do gotovo bijele filmom obložene tablete oblika kapsule s utisnutim oznakama AZ i 250 na jednoj strani, a bez oznaka na drugoj strani tablete. Azitromicin 500 mg tablete su bijele do gotovo bijele filmom obložene tablete oblika kapsule s razdjelnim urezom i utisnutim oznakama AZ i 500 sa svake strane ureza, a bez oznaka na drugoj strani tablete. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Lijek Azitromicin je indiciran za liječenje sljedećih infekcija ako je poznato ili je vjerojatno da su one izazvane s jednim ili više osjetljivih mikroorganizama (vidjeti dio 5.1): akutni baketrijski sinusitis (odgovarajuće dijagnosticiran) akutna egzacerbacija kroničnog bronhitisa (odgovarajuće dijagnosticiran) akutni bakterijski otitis media (odgovarajuće dijagnosticiran) blaga do umjereno teška stečena izvanbolnička pneumonija faringitis, tonzilitis infekcije kože i potkožnog tkiva blage do umjerene težine: folikulitis, celulitis, erizipel nekomplicirane spolno prenosive bolesti: nekomplicirani uretritis/cervicitis uzrokovan s Chlamydia trachomatis Kod određivanja terapije treba uzeti u obzir važeće službene smjernice o primjerenoj uporabi antibiotika Doziranje i način primjene Način primjene Azitromicin tablete su namijenjene za oralnu upotrebu. Uobičajena dnevna doza je jedna tableta od 500 mg dnevno ili 2 tablete od 250 mg. Lijek se uzima kao jednokratna dnevna doza u određeno vrijeme. Tablete treba progutati cijele i mogu se uzimati s hranom ili bez nje. Odrasli, uključujući starije bolesnike, djecu i adolescente tjelesne težine preko 45 kg 1

2 Ukupna doza je 1500 mg, koja treba biti primijenjena kroz 3 uzastopna dana, 500 mg na dan. Alternativno, ista doza (1500 mg) može biti primijenjena kroz 5 uzastopnih dana, 500 mg prvi dan, a zatim 250 mg jednom dnevno, od drugog do petog dana. Za liječenje nekompliciranih uretritisa i cervicitisa uzrokovanih s Chlamydia trachomatis doziranje je 1000 mg kao pojedinačna peroralna doza. Djeca i adolescenti tjelesne težine manje od 45 kg Tablete azitromicina od 500 mg nisu prikladne za bolesnike tjelesne težine ispod 45 kg. Drugi farmaceutski oblici su dostupni za ovu skupinu bolesnika. Stariji bolesnici U starijih bolesnika doziranje je jednako kao i u mlađih bolesnika. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s blagim do umjerenim poremećajem bubrežne funkcije (GFR ml/min) (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4) Kontraindikacije Azitromicin tablete su kontraindicirane u bolesnika preosjetljivih na azitromicin, na bilo koji makrolidni ili ketolidni antibiotik, eritromicin ili na neki od pomoćnih sastojaka lijeka navedenih u dijelu Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Kao s eritromicinom i drugim makrolidima, u rijetkim slučajevima prijavljene su ozbiljne alergijske reakcije (rjeđe fatalne), poput angioneurotskog edema i anafilaksije. Neke od tih reakcija s azitromicinom izazvale su rekurentne simptome i zahtijevale su dužu opservaciju i liječenje. Budući da jetra je glavni put eliminacije azitromicina, korištenje azitromicina potrebno je provoditi s oprezom u bolesnika s uznapredovalom bolesti jetre. Zabilježeni su slučajevi fulminantnog hepatitisa i zatajenja jetre potencijalno opasnog po život bolesnika (vidjeti dio 4.8). Neki bolesnici su imali već postojeću bolest jetre ili su uzimali neke hepatotoksične lijekove. U slučaju pojave simptoma poremećaja jetre, poput brzog razvoja astenije povezane s žuticom, tamne mokraće, sklonosti krvarenjima ili jetrene encefalopatije, potrebno je odmah provesti jetrene testove. Primjenu azitromicina potrebno je odmah prekinuti, ako je nastalo ozbiljni poremećaj funkcije jetre. U bolesnika koji primaju derivate ergotamina, pojava ergotizma može se ubrzati istodobnom primjenom nekih makrolidnih antibiotika. Ne postoje podaci koji se odnose na moguću interakciju derivata ergotamina i azitromicina. Međutim zbog teoretske mogućnosti pojave ergotizma, azitromicin i derivati ergotamina ne smiju se primjenjivati istodobno (vidjeti dio 4.5). Superinfekcije Kao i sa svim drugim antibioticima, preporučuje se pažljivo pratiti znakove superinfekcije neosjetljivim mikroorganizmima, uključujući i gljivične infekcije. Superinfekcija može zahtijevati prekid primjene liječenja azitromicinom i uvođenje odgovarajućih mjera liječenja. Proljev povezan s organizmom Clostridium difficile zabilježen je pri uporabi skoro svih antibakterijskih sredstava, uključujući i azitromicin, a po jačini se može kretati od blagog proljeva do smrtonosnog kolitisa. Liječenje antibakterijskim sredstvima mijenja normalnu crijevnu floru i dovodi do pretjeranog rasta organizma Clostridium difficile. Clostridium difficile proizvodi toksine A i B koji pridonose razvoju proljeva povezanog s Clostridium difficile. Sojevi Clostridium difficile koji proizvode hipertoksine uzrokuju povećani morbiditet i mortalitet jer te infekcije mogu biti otporne na antimikrobnu terapiju i zahtijevati 2

3 kolektomiju. Proljev povezan s Clostridium difficile mora se razmotriti u svih bolesnika s antibiotskom terapijom. Potrebno je pažljivo uzeti anamnezu jer je pojava proljeva povezanog s Clostridium difficile zabilježena i dva mjeseca nakon primjene antibakterijskih sredstava. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <10 ml/min) utvrđeno je 33%-tno povećanje sistemske izloženosti azitromicinu (vidjeti dio 5.2). Produžena srčana repolarizacija i QT interval, koji doprinose riziku od razvoja srčane aritmije i "torsades de pointes", prijavljeni su pri liječenju i drugim makrolidima. Sličan učinak pri liječenju azitromicinom se ne može potpuno isključiti u bolesnika u kojih postoji rizik produžene srčane repolarizacije (vidjeti dio 4.8). Stoga je potreban oprez kada se liječe bolesnici: s prirođenim ili stečenim potvrđenim produženjem QT-intervala koji trenutno dobivaju druge djelatne tvari za koje se zna da produžuju QT-interval, kao što su antiaritmici IA i III skupine, cisaprid i terfenadin s poremećajem ravnoteže elektrolita, naročito u slučajevima hipokalijemije i hipomagnezijemije s klinički značajnom bradikardijom, srčanom aritmijom ili teškim oblikom zatajenja srca Egzacerbacija simptoma miastenije gravis i pojava novih slučajeva miastenije gravis zabilježena je u bolesnika koji su primali azitromicinsku terapiju (vidjeti dio 4.8). Sigurnost i djelotvornost profilakse ili terapije MAC-a (Mycobacterium avium complex) u djece nisu utvrđeni. Prije početka liječenja azitromicinom treba uzeti u obzir sljedeće: Azitromicin nije prikladan za liječenje teških infekcija, pri kojima je potrebno brzo postići visoke razine antibiotika u krvi. Pri izboru azitromicina u liječenju pojedinog bolesnika potrebno je uzeti u obzir primjerenost korištenja makrolidnog antibiotika na temelju adekvatne dijagnoze kako bi se utvrdila bakterijska etiologija infekcije u odobrenim indikacijama i prevalencija rezistencije na azitromicin ili druge makrolide. Azitromicin nije lijek prvog izbora za empirijsko liječenje infekcija u područjima gdje je prevalencija rezistentnih bakterijskih izolata 10% ili veća (vidjeti dio 5.1). U područjima gdje je visoka incidencija rezistencije na eritromicin A, posebno je važno razmotriti razvoj modela osjetljivosti na azitromicin i druge antibiotike. Kao i kod drugih makrolida, visoka rezistencija Streptococcus pneumoniae (>30%) na azitromicin zabilježena je u nekim europskim zemljama (vidjeti dio 5.1). Navedeno potrebno je uzeti u obzir kada se liječe infekcije uzrokovane Streptococcus pneumoniae. Faringitis/tonzilitis Azitromicin nije lijek prvog izbora u liječenju faringitisa i tonzilitisa uzrokovanih sa Streptococcus pyogenes. Penicilini su lijek prvog izbora u liječenju ovih bolesti i u prevenciji nastanka akutne reumatske groznice. Primjena azitromicina u liječenju bakterijskog faringitisa se preporučuje samo u slučajevima kada terapija prvog izbora s beta-laktamskim antibioticima nije moguća. Sinusitis Azitromicin često nije lijek prvog izbora u liječenju sinusitisa. 3

4 Akutni otitis media Azitromicin često nije lijek prvog izbora u liječenju akutne upale srednjeg uha. Infekcije kože i mekih tkiva Glavni uzročnik infekcija mekih tkiva, Staphylococcus aureus, često je rezistentan na azitromicin. Stoga se test osjetljivost bakterije na azitromicin, smatra preduvjetom za liječenje infekcija mekih tkiva s azitromicinom. Inficirane opekline Azitromicin nije indiciran za liječenje inficiranih opeklina. Spolno prenosive bolesti Prije početka liječenja spolno prenosivih bolesti potrebno je isključiti konkomitantnu infekciju uzrokovanu Treponemom pallidum. Neurološke i psihijatrijske bolesti Azitromicin se mora davati uz oprez bolesnicima s neurološkim ili psihijatrijskim poremećajima. Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Azitromicin tablete u ovojnici sadrže laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza galaktoza malapsorpcijom sindromom ne smiju uzimati ovaj lijek Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Antacidi U farmakokinetičkom ispitivanju učinaka istodobne primjene anatacida i azitromicina, nije zabilježen učinak na ukupnu bioraspoloživost, iako su vršne koncentracije u serumu smanjene za približno 25%. Azitromicin se mora uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon uzimanja anatacida. Astemizol, alfentanil Nema podataka o interakciji sa astemizololom ili alfentanilom. Oprez je potreban pri istodobnoj primjeni ova dva lijeka s azitromicinom budući je poznato da se učinak ovih lijekova ubrzava kod paralelne primjene makrolidnog antibiotika eritromicina. Atorvastatin Istodobnom primjenom atorvastatina (10 mg dnevno) i azitromicina (500 mg dnevno) nisu promijenjene koncentracije atorvastatina u plazmi (temeljeno na testu inhibicije HMG CoA reduktaze. Cetirizin U zdravih dobrovoljaca istodobna primjena azitromicina u trajanju od 5 dana i cetrizina u dozi od 20 mg u stanju dinamičke ravnoteže nije dovela do farmakokinetičkih interakcija ili značajnih promjena u QT intervalu. Ciklosporin U farmakokinetičkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, u kojih je primijenjen azitromicin u dozi od 500 mg/na dan oralno tijekom tri dana i nakon toga 10 mg/kg ciklosporina oralno. Zabilježeno je značajno povišenje C max i AUC 0-t za ciklosporin (porast za 24% odnosno 21%). Nije zabilježena promjena AUC 0-. Posljedično, kod istodobne primjene azitromicina i ciklosporina potreban je oprez. Ukoliko je istodobna primjena ovih lijekova neophodna, potrebno je kontrolirati koncentraciju ciklosporina u plazmi i po potrebi prilagoditi dozu. 4

5 Cimetidin U farmakokinetičkom ispitivanju učinaka jednokratne doze cimetidina, primijenjene 2 sata prije azitromicina, na farmakokinetku azitromicina, nisu zamijećene promjene u farmakokinetici azitromicina. Cisaprid Cisaprid se metabolizira u jetri pomoću enzima CYP 3A4. Budući da makrolidni antibiotici inhibiraju ovaj enzim, istodobna primjena cisaprida može uzrokovati produljenje QT-intervala, izazvati ventrikularne aritmije i aritmije 'torsade de pointes'. Derivati ergotamin Zbog teoretske mogućnosti ergotizma, ne preporučuje se istodobna primjena azitromicina i derivata ergotamina (vidjeti dio 4.4). Provedena su ispitivanja farmakokinetičkih interakcija između azitromicina i sljedećih lijekova za koje se zna da se značajno metaboliziraju uz posredovanje citokroma P450. Didanozin (Dideoksinozin) Istodobna primjena azitromicina u dnevnoj dozi od 1200 mg i 400 mg didanozina u 6 HIV pozitivnih ispitanika nije utjecala na farmakokinetiku didanozina, u usporedbi s placebom. Digoksin Budući da postoje podaci o promijenjenom intestinalnom metabolizmu digoksina u nekih bolesnika koji uzimaju makrolidne antibiotike, pri njihovoj istodobnoj primjeni potrebno je imati na umu mogućnost porasta koncentracije digoksina te pratiti njegovu razinu u plazmi. Efavirenz Istodobna primjena jednokratne doze od 600 mg azitromicina i 400 mg efavirenza dnevno tijekom 7 dana nije dovela do klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija. Flukonazol Istodobna primjena jednokratne doze od 1200 mg azitromicina nije promijenila farmakokinetiku jednokratne doze od 800 mg flukonazola. Ukupna izloženost i poluvrijeme azitromicina nisu promijenjeni istodobnom primjenom flukonazola. Međutim, zabilježeno je klinički beznačajno smanjenje Cmax (18%) azitromicina. Indinavir Istodobna primjena jednokratne doze od 1200 mg azitromicina nije statistički značajno utjecala na farmakokinetiku indinavira primijenjenog u dozi od 800 mg tri puta dnevno tijekom 5 dana. Karbamazepin U provedenom ispitivanju farmakokinetike interakcija na zdravim dobrovoljcima nije uočen značajan učinak na razinu karbamazepina ili njegovog aktivnog metabolita u plazmi. Kumarinu slični oralni antikoagulansi U farmakokinetičkom ispitivanju interakcija, azitromicin nije promijenio učinak jednokratne doze varfarina od 15 mg primjenjene u zdravih dobrovoljaca. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je potencirani antikoagulacijski učinak nakon istodobne primjene azitromicina i varfarina ili kumarinu sličnih oralnih antikoagulansa. Iako uzročna veza nije ustanovljena, potrebno je razmotriti učestaliju kontrolu protrombinskog vremena kada se azitromicin primjenjuje u bolesnika koji su na terapiji kumarinu slične oralne antikoagulanse. Metilprednisolon U farmakokinetskoj studiji interakcija provedenoj u zdravih dobrovoljaca azitromicin nije imao značajan učinak na farmakokinetiku metilprednisolona. 5

6 Midazolam U zdravih dobrovoljaca istodobna primjena azitromicina od 500 mg dnevno tijekom 3 dana nije uzrokovala klinički značajne promjene u farmakokinetici i farmakodinamici jednokratne doze od 15 mg midazolama. Nelfinavir Istodobna primjena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira u stanju ravnoteže (750 mg tri puta dnevno) rezultirala je povećanim koncentracijama azitromicina. Nisu zabilježene klinički značajne nuspojave i dozu nije potrebno prilagođavati. Rifabutin Istodobna primjena azitromicina i rifabutina nije utjecala na koncentracije bilo kojeg od ta dva lijeka u serumu. Neutropenija je zabilježena u ispitanika koji su istodobno primali azitromicin i rifabutin. Iako je neutropenija povezana s uporabom rifabutina, nije utvrđena uzročno-posljedična veza u kombinaciji s azitromicinom (vidjeti dio 4.8). Sildenafil U zdravih muških dobrovoljaca, nije bilo dokaza o djelovanju azitromicina (500 mg dnevno tijekom 3 dana) na AUC i Cmax vrijednosti ili sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u krvotoku. Teofilin Ne postoje dokazi o klinički značajnim farmakokinetičkim interakcijama tijekom istodobne primjene azitromicina i teofilina u zdravih dobrovoljaca. Budući da su zabilježene interakcije drugih makrolidnih antibiotika s teofilinom, savjetuje se oprez i praćenje znakova koji ukazuju na porast razine teofilina. Terfenadin U farmakokinetičkim ispitivanjima nije dokazana interakcija između azitromicina i terfenadina. Zabliježeni su rijetki slučajevi u kojima se mogućnost takve interakcije nije mogla potpuno isključiti, međutim ne postoje specifični dokazi da se takva interakcija javila. Triazolam U 14 zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena azitromicina 500 mg na dan prvog dana i 250 mg na dan drugog dana uz 0,125 mg triazolama drogog dana nije značajno djelovala na farmakokinetičke varijable triazolama u odnosu na istodobnu primjenu triazolama i placeba. Trimetoprim/sulfametoksazol Istodobna primjena trimetoprima/sulfametoksazola DS (160 mg/800 mg) tijekom 7 dana i azitromicina od 1200 mg sedmog dana nije značajno utjecala na vršne koncentracije, ukupnu izloženost ili urinarnu ekskreciju trimetoprima ili sulfametoksazola. Koncentracije azitromicina u serumu bile su slične onima u drugim ispitivanjima. Zidovudin Azitromicin u jednokratnoj dozi od 1000 mg i u višekratnim dozama od 1200 mg ili 600 mg nije imao učinak na farmakokinetiku u plazmi niti na urinarnu ekskreciju zidovudina i njegovog glukuronidskog metabolita. Ipak, azitromicin je povećao koncentraciju fosforiliranog zidovudina, klinički aktivnog metabolita, u mononuklearnim stanicama u perifernoj cirkulaciji. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan, ali bi mogao biti koristan za bolesnika. Azitromicin nema značajnih interakcija s jetrenim citokrom P450 sustavom. Ne smatra se da ulazi u farmakokinetičke interakcije za razliku od eritromicina i drugih makrolida. Pri primjeni azitromicina ne dolazi do indukcije jetrenog citokrom P450 sustava ili inaktivacije putem kompleksa citokroma i metabolita. 6

7 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Nema odgovarajućih podataka o primjeni azitromicina kod trudnica. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama utvrđeno je da azitromicin prolazi posteljicu, no nisu utvrđeni teratogeni učinci (vidjeti dio 5.3). Sigurnost azitromicina nije potvrđena, vezano za uzimanje tijekom trudnoće. Stoga se Azitromicin Genera smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je to neophodno potrebno. Dojenje Azitromicin se izlučuje u majčino mlijeko. Budući nije poznato može li azitromicin imati štetne učinke na dojenčad, dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja s lijekom Azitromicin Genera. U dojenčadi se može javiti proljev, gljivične infekcije sluzničnih membrana te reakcije senzibilizacije. Preporuča se baciti mlijeko tijekom liječenja, te još 2 dana nakon prekida liječenja. Nakon toga može se ponovo uspostaviti dojenje. Plodnost Podaci dobiveni na životinjama ne ukazuju na učinak liječenja azitromicinom na plodnost u muškaraca i žena. Nedostaju podaci dobiveni ispitivanjem na ljudima Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nema podataka o utjecaju azitromicina na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Omaglica i konvulzije koje se mogu pojaviti pri uzimanju ovog lijeka, potrebno je uzeti u obzir tijekom upravljanja vozilima i rada na strojevima Nuspojave Donja tablica prikazuje nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a navedene su po organskim sustavima i učestalosti. Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u kurzivu. Nuspojave su razvrstane po učestalosti: Vrlo često 1/10 ( 10 %) Često 1/100 i < 1/10 ( 1% i < 10%) Manje često 1/1000 i < 1/100 ( 0,1% i < 1%) Rijetko 1/10000 i < 1/1000 ( 0,01% i < 0,1%) Vrlo rijetko < 1/10000 (< 0,01 %) Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovi raspoloživih podataka). Nuspojave su unutar svake skupine učestalosti navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave koje su možda ili vjerojatno povezane s azitromicinom na osnovi kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet: Organski sustav Učestalost Nuspojave Infekcije i infestacije Manje često Kandidijaza, oralna kandidijaza, vaginalna infekcija Nepoznato Pseudomembranski kolitis (vidjeti dio 4.4) Poremećaji krvi i limfnog Često Smanjen broj limfocita, povećan broj eozinofila sustava Manje često Leukopenija, neutropenija Poremećaji imunološkog sustava Nepoznato Trombocitopenija, hemolitička anemija Manje često Angioedem, preosjetljivost Nepoznato Anafilaktička reakcija (vidjeti dio 4.4) 7

8 Poremećaj metabolizma i Često Anoreksija prehrane Psihijatrijski poremećaji Manje često Nervoza Rijetko Agitacija, depersonalizacija Nepoznato Agresija, anksioznost Poremećaji živčanog sustava Često Omaglica, glavobolja, parestezija, disgeuzija Manje često Hipoestezija, somnolencija, nesanica Nepoznato Sinkopa, konvulzije, psihomotorička hiperaktivnost, anozmija, ageuzija, parasomija, Miastenija gravis (vidjeti dio 4.4) Poremećaji oka Često Oštećenje vida Poremećaji uha i labirinta Često Gluhoća Manje često Oštećenje sluha, tinitus Rijetko Vrtoglavica Srčani poremećaji Manje često Palpitacije Nepoznato Torsade de pointes (vidjeti dio 4.4), aritmija (vidjeti dio 4.4) uključujući ventrikularnu tahikardiju, elektrokardiogram QT produženje (vidjeti dio 4.4) Krvožilni poremećaji Nepoznato Hipotenzija Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Proljev, bolovi u abdomenu, mučnina, nadutost Često Povraćanje, dispepsija Manje često Gastritis, konstipacija Nepoznato Pankreatitis, diskoloracija jezika i zuba Poremećaji jetre i žuči Manje često Hepatitis, povišenje aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze, povišenje biluribina u krvi Rijetko Abnormalna funkcija jetre Nepoznato Poremećaji jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4)* fulminantni hepatitis, nekroza jetre, kolestatska žutica Poremećaji kože i potkožnog Često Osip, svrbež tkiva Manje često Stevens-Johnsonov sindrom, fotoosjetljivost, urtikarija Rijetko Alergijske reakcije uključujući angioneurotski edem Nepoznato Toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem Poremećaji mišićno-koštanog Često Artralgija sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i Manje često Povišenje ureje u krvi mokraćnog sustava Rijetko Akutno zatajenje bubrega, intersticijski nefritis Opći poremećaji i reakcije na Često Umor mjestu primjene Manje često Bol u prsima, edem, opće loše stanje, astenija Pretrage Često Smanjeni bikarbonati u krvi, smanjen broj limfocita, povećan broj eozinofila Manje često Poremećaj kalija u krvi, povećanje vrijednosti kreatinina u krvi * rijetko dovode do smrtnih slučajeva 8

9 4.9. Predoziranje Nuspojave uočene pri dozama višim od preporučenih, bile su slične onima nakon primjene normalnih doza. Simptomi Uobičajeni simptomi predoziranja makrolidnim antibioticima uključuju reverzibilni gubitak sluha, jaku mučninu, povraćanje i proljev. Liječenje U slučaju predoziranja, ako je potrebno, indicirano je primijeniti opće simptomatsko liječenje, kao i mjere za održavanje vitalnih funkcija. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamčka svojstva Farmakoterpijska skupina Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu; Makrolidi, linkozamidi i streptogramini, ATK oznaka: J01FA10 Azitromicin je azalidni antibiotik iz podskupine makrolidnih antibiotika. Molekula je nastala dodavanjem atoma dušika na laktonski prsten eritromicina A. Kemijsko ime azitromicina je 9-deoksi- 9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A. Molekularna težina je Mehanizam djelovanja Mehanizam djelovanja azitromicina je vezanje na 50 S podjedinicu ribosoma, čime se remeti sinteza bakterijskih proteina i translokacija peptidnih lanaca s jedne strane ribosoma na drugu, te se posljedično sprečava RNA-ovisna sinteza proteina osjetljivih bakterija. Odnos farmakokinetike (PK) / farmakodinamike (PD) Za azitromicin omjer AUC/MIC je glavni PK/PD parametar koji nabolje iskazuje djelotvornost azitromicina. Mehanizam rezistencije Rezistencija na azitromicin može biti prirođena ili stečena. Tri su osnovna mehanizma rezistencije u bakterija: promjena veznog mjesta, promjena u prijenosu antibiotika i promjena samog antibiotika. Potpuna unakrsna rezistencija postoji između sljedećih mikroorganizama: Streptococcus pneumoniae, betahemolitički streptokok grupe A, Enterococcus faecalis i Stafilococcus aureus, uključujući meticilin rezistentan S. aureus (MRSA) na eritromicin, azitromicin, ostale makrolide i linkozamide. Granične koncentracije (Breakpoints) EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) 9

10 Uzročnik Granične koncentracije vezane uz vrstu (S</R>) Osjetljiv (S) Otporan (R) Staphylococcus spp. 1 mg/l > 2 mg/l Streptococcus spp. (A, B, C, G) 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Streptococcus pneumoniae 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Haemophilus influenzae 0,125 mg/l > 4 mg/l Moraxella catarrhalis 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Neisseria gonorrhoeae 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Osjetljivost Prevalencija stečene rezistencije može se razlikovati geografski i vremenski za odabrane uzročnike te su potrebne lokalne informacije o rezistenciji, osobito kada se liječe teže infekcije. Kada je potrebno, mora se zatražiti savjet stručnjaka ako je lokalna prevalencija rezistencije takva da je upitna korist lijeka kod pojedinih tipova infekcija. Patogeni čija rezistencija može biti problem: prevalencija rezistencije je jednaka ili veća od 10% u najmanje jednoj državi članici Europske unije. Antimikrobni spektar azitromicina Osjetljive bakterijske vrste (često) Aerobni Gram-negativni mikrorganizmi Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Ostali mikroroganizmi Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae* Uzročnici čija stečena rezistencija može biti problem Aerobni Gram-pozitivni mikrorganizmi Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Ostali mikrorganizmi Ureaplasma urealyticum 10

11 Prirođeno rezistentni mikrorganizmi Aerobni Gram-pozitivni mikrorganizmi Staphylococcus aureus meticilin i eritromicn rezistentni uzročnici Streptococcus pneumoniae penicilin rezistentni uzročnici Aerobni Gram-negativni mikrorganizmi Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Anerobni Gram-negativni mikrorganizmi Bacteroides fragilis skupina * Klinička učinkovitost je potvrđena za navedene izdvojene osjetljive mikroorganizme u odobrenim kliničkim indikacijama Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Bioraspoloživost azitromicina nakon oralne primjene je približno 37%. Vršne koncentracije u plazmi postižu se 2-3 sata nakon uzimanja lijeka. Raspodjela Oralno primijenjen azitromicin je široko raspodijeljen u tijelu. Farmakokinetičkim studijama se pokazalo da azitromicin u tkivima postiže koncentracije i do 50 puta više nego u plazmi, što ukazuje da se lijek snažno veže za tkiva (volumen raspodjele kod stanja dinamičke ravnoteže iznosi oko 31 L/kg). Pri primjeni preporučenih doza čini se da nema nakupljanja u serumu. Nakupljanje se događa u tkivima pri mnogo višim razinama nego u serumu. Tri dana nakon primjene jednokratne doze od 500 mg ili podijeljenih doza, izmjerena je koncentracija od 1,3-4,8 µg/g, 0,6-2,3 µg/g, 2,0-2,8 µg/g, a 0-0,3 µg/ml u ciljnim tkivima - plućima, prostati, tonzilama i serumu. Nakon jednokratne doze od 500 mg koncentracija azitromicina u ciljnim tkivima kao što su pluća, tonzile i prostata nadilaze MIC90 za najčešće mikroorganizme. U in vitro i in vivo istraživanjima utvrđeno je da se azitromicin nakuplja u fagocitima, a fagocitoza potiče njegovo oslobađanje. U ispitivanjima na životinjama pokazalo se da ovaj proces doprinosi nakupljanju azitromicina u tkivima. Vezanje za proteine u serumu varira ovisno o koncentraciji u plazmi i u rasponu je od 52% pri 0,05 mikrogram/ml do 18% pri 0,5 mikrogram/ml serumu. Eliminacija Završno poluvrijeme eliminacije iz plazme odražava poluvrijeme eliminacije iz tkiva i iznosi 2-4 dana. Oko 12% intravenski primijenjenog azitromicina izlučuje se nepromijenjeno u urinu tijekom slijedeća 3 dana. Osobito visoke koncentracije nepromijenjenog azitromicina prisutne su u žuči. Također je u žuči nađeno deset metabolita, koji su nastali N- i O-demetilacijom, hidroksilacijom dezozamina i aglikonskog prstena te cijepanjem kladinoznih konjugata. Usporedba HPLC i mikrobiološke metode pokazuje da metaboliti nisu mikrobiološki aktivni. U ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije azitromicina u fagocitima. Također je utvrđeno da se više koncentracije azitromicina oslobađaju za vrijeme aktivne fakocitoze nego za 11

12 vrijeme inaktivne fagocitze. Stoga je, u ispitivanjima na životinjama, izmjerena visoka koncentracija azitromicina u upalnim fokusima. Farmakokinetika u posebnim populacijama Bolesnici s insuficijencijom bubrega Nakon jednokratne oralne doze azitromicina od 1 g, srednje vrijednosti najveće razine Cmax i površine ispod krivulje AUC povećale su se 5,1 %, odnosno 4,2 % u osoba s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ml/min) u usporedbi s osobama s normalnom bubrežnom funkcijom (GFR > 80 ml/min). U osoba s teškim oštećenjem funkcije bubrega srednja vrijednost Cmax porasla je za 61% i AUC za 33%. Bolesnici s insuficijencijom jetre U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nisu dokazane značajne promjene u farmakokinetici azitromicina u serumu u usporedbi s bolesnicma s normalnom funkcijom jetre. U takvih bolesnika čini se da je povećano izlučivanje azitromicina mokraćom, vjerojatno kako bi se kompenzirao njegov smanjen jetreni klirens. Starije osobe Farmakokinetika azitromicina u starijih muškaraca bila je slična onima u mladih odraslih osoba. U starijih žena, iako je utvrđena viša vršna koncentracija (povećan za 30-50%), nije primijećeno značajnije nakupljanje azitromicina. U starijih dobrovoljaca (> 65 godina) izmjerene su više vrijednosti (29%) AUC nakon petodnevnog liječenja u usporedbi s mlađim dobrovoljcima (< 45 godina). Ove razlike se ne smatraju klinički značajnima, stoga prilagodba doze nije potrebna. Dojenčad, mala djeca (do 2 godine starosti), djeca i adolescenti Ispitivana je farmakokinetika kod djece u dobi od 4 mjeseca do 15 godina koji su uzimali kapsule, granule ili suspenziju. Pri tome je dnevna doza prvog dana iznosila 10 mg/kg, a od dana 5 mg/kg/dan. Postignuta vrijednost Cmax nakon 3 dana kod djece u dobi od 0,6 do 5 godina iznosila je 224 μg/l, a kod djece u dobi od 6 do 15 godina 383 μg/l i bila je neznatno niža negoli kod odraslih. Poluvrijeme (t1/2) u starije djece iznosilo je 36 sati i bilo je unutar očekivanog raspona za odrasle osobe Neklinički podaci o sigurnosti primjene U ispitivanjima na životinjama, u kojima je izloženost azitromicinu bila i do 40 puta veća od one postignute pri primjeni kliničkih doza, azitromicin je uzrokovao reverzibilnu fosfolipidozu, ali u pravilu ne postoje povezane toksikološke posljedice. Nepoznat je značaj ovog nalaza za ljude koji uzimaju azitromicin u skladu s preporukama. Elektrofiziološka ispitivanja su pokazala da azitromicin produžuje QT interval. Karcinogenost Dugotrajna ispitivanja karcinogenog potencijala na životinjama nisu provedena. Mutagenost Azitromicin nije pokazao mutageni potencijal u standardnim in vitro i in vivo ispitivanjima genske i kromosomske mutagenosti. Reproduktivna toksičnost Embriotoksičnost je ispitivana u miševa i štakora. Nisu opaženi teratogeni učinci azitromicina. U skotnih štakorica koje su primale doze od 100 i 200 mg/kg azitromicina dnevno, opaženo je smanjeno dobivanje na težini kod majki i blago usporavanje fetalne osifikacije. U ispitivanju perinatalne i 12

13 postnatalne toksičnosti u štakora je uz doze >50 mg/kg/dnevno uočena blaga retardacija fizičkog razvoja i razvoja reflekasa. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra: kalcijev hidrogenfosfat bezvodni, karmelozanatrij, umrežena, škrob prethodno geliran, hipromeloza, natrijev laurilsulfat, magnezijev stearat Ovojnica: Opadry bijeli 31K58902: laktoza hidrat, hipromeloza (E 464), titanijev dioksid (E 171), triacetin 6.2. Inkopatibilnosti Nisu poznate Rok valjanosti 3 godine 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Nema posebnih uvjeta čuvanja lijeka Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Azitromicin 250 mg tablete 6 (2x3) filmom obloženih tableta u blisteru (PVC/PVdC//Al) Azitromicin 500 mg tablete 3 (1x3) filmom obložene tablete u blisteru (PVC/PVdC//Al) 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET GENERA d.d., Svetonedeljska 2, Kalinovica, Rakov Potok, Hrvatska 8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Azitromicin Genera 250 mg filmom obložene tablete: HR-H Azitromicin Genera 500 mg filmom obložene tablete: HR-H DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 20. veljača 2012./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Srpanj,