(Ph.D) HOMA-IR HOMA-IR HOMA-IR HPA مقدمه

Transcript

1 9918 پایيز 86( )پياپی 4 شماره 91 جلد كومش (Ph.D) * زردوز حميرا (Ph.D) صادقيمحلي فروزان (Ph.D) مقامي سهيال ايران تهران بهشتي شهيد درماني بهداشتي خدمات و پزشکي علوم دانشگاه نوروفيزيولوژي تحقيقات مرکز 1- ايران ساري مازندران پزشکي علوم دانشگاه پزشکي علوم آموزش و مطالعات مرکز 2- ايران تهران بهشتي شهيد درماني بهداشتي خدمات و پزشکي علوم دانشگاه پزشکي دانشکده فيزيولوژي گروه 3- چكيده HPA مقدمه شايوه باين ارتباا اخير يا ساله در شده انجام تحقيقات با يا بيماريه جمله از شايع مزمن يا بيماريه بروز و زندگي پايش دناد هار ميدهاد نشان را متابوليک اختالالت منشاء بيمااريهاا قبيال ايان بروز در است ممکن وراثتي يا زمينهه مختلا تحقيقاات نتاايج اساا بار اماا باشاد داشته نقشي ايار ب نقاش محيطي فاکتورهاي مانند ژنتيکي غير فاکتورهاي وجاود مايکنناد ايفاا بيماريها قبيل اين بروز در را مهمتري کلاي واژه با که زنده موجود پيراموني محيط در شديد تغييرات بيان استر فاکتورهااي اصاليتارين از ت ميباي را ميشود homeira_zardooz@yahoo.com تلفن: ئول م نده نوي * دريافت: تاريخ 1396/3/6 پذيرش: تاريخ 1395/12/20

2 1396 کومش جلد 19 شماره 4 )پياپي 66( پاييز محيطي تاثير گاذار در باروز اخاتالالت متابولي کا از جملاه resistance) مقاومت به ان ولين هايپيران ولينمي و هايپرگلي امي دان ات ]2 1[ بار اساا مطالعاات گذشاته تجربياات اساتر زا در مراحل ابتداي زنادگي نياز مايتواناد زميناهسااز باروز ايان اختالالت در دورهه يا بعدي زندگي شود ]3[ از آنجايي کاه سازماندهي مجدد و تکامل بافت انادوکرين پاانکرا 2 تاا 3 هفته پس از تولد در حيوانات آزمايشگاهي نظيار ماوشهااي صحرايي و 3 تا 4 سال پس از تولد در ان اان اداماه دارد از اينرو اين دوره يک زمان بحراني مح وب شده و اعماال هار گونه مداخله منفي از جمله استر در اين دوره آسيبپاذيري در مراحل بعدي زندگي را افزايش ميدهد ]7-4[ الزم به توضيح است که در هنگام بروز وقاايع اساتر زا بخااشهاااي مختلاا دسااتگاه استرسااي شااامل محااور هيپوتاالمو -هيپوفيز-آدرنال و سي تم سمپاتو آدرنال فعاال شده و هورمونه يا گلوکوکورتيکوئيدي )کورتيزول در ان اان و کورتيکوسترون در جوندگان( و اپينفرين به منظور مقابله با استر در خون افزايش مييابند ]6[ در اين راستا مطالعاات متعدد نشان داده است که استر هااي اعماال شاده در دوران شايرخوارگي مايتوانناد ح اسايت محاور هيپوتااالمو - هيپوفيز-آدرنال را بهطور پايدار تغيير داده و سطوح پايه و ياا تحريک شدهي کورتيکوسترون در هنگام بلوغ را تحت تااثير قرار دهند ]9[ همدنين بر اسا مطالعات محدود )ان اني ياا حيواني( استر دوران شيرخوارگي بر هومئوستاز گلاوکز در دوران بلوغ و يا بزرگ الي اثر ميگذارد در اين راستا مطالعاه ان اني در زنان و مرداني که در دوران خردساالي در معار استر فيزيکي قرار داشتند نشان داد که ارتبا نزديکي باين خطر ابتال باه اخاتالالت متاابوليکي نظيار ديابات ناو 2 در بزرگ الي و درجه استر فيزيکاي دوران خردساالي وجاود دارد ]11 10[ در مطالعهاي که در ميمونها انجام شد ناوعي از استر دوران شيرخوارگي به فرم نااامني غاذايي ماادر در سن 3 تا 4 ماهگي به مدت 16 هفته تحمل گلاوگز را مختال کرد اما غلظته يا گلوکز و ان ولين پالساما و نياز شااخ زمان پيش از بلوغ يع ين به عنوان شااخ مقاومات باه ان اولين را در 3 تا 4 سالگي تغيير معنايداري ناداد ]12[ در مطالعه حيواني ديگار 21 روز اساتر جداساازي موشها از مادر به عنوان يک استر رواني روزانه به مادت 10 دقيقه به همراه استر درد ناشي از تزرياق غلظاتهااي گلوکز کورتيکوساترون و ACTH پالساما در دوران بلاوغ را افزايش داد ]13[ از سوي ديگر استر جداساازي از ماادر در روزهاي 3 تا 7 پاس از تولاد )0/5 و 6 سااعت در روز( تغيير معنيداري در غلظته يا موشه يا پالسمايي گلوکز و ان ولين در صحرايي بالغ اسپراگ دالي ايجاد نکرد ]14[ با اين وجود غلظت ان ولين پالسما در موشه يا صحرايي وي اتار بالغي که در روزهاي 2 تا 21 پس از تولد )3 ساعت در روز( در معر استر جداسازي از مادر قرار داشتند به طور قابل مالحظهاي ن بت به گروه کنترل کاهش يافت ]15[ در مطالعه ديگر تزريق اندوتوک اين بااکتري ساالمونال )باهعناوان ناو شديدي از استر دوره شيرخوارگي( در موشه يا صحرايي Wistarماده در روزهاي سوم و پنجم پس از تولاد افازايش معنيداري در ح اسيت به ان ولين در هفتاه ياازدهم پاس از تولد ايجاد کرد و غلظته يا پالسمايي پاياه و تحري کا شاده کورتيکوسترون و ACTH را افزايش داد ]16[ مطابق با يافتهه يا ذکر شده در باال احتماال استر دوران شيرخوارگي ميتواند فعاليت محور HPA و غلظت پالسامايي کورتيکوسترون را افزايش دهاد ]17[ و باا توجاه باه اثارات تحريکي کورتيکوسترون بر گلوکونئوژنز کبادي و غيار فعاال کردن گيرندهي ان ولين در سلوله يا عضاالني موجاب القااء مقاومت به ان ولين و افزايش غلظت گلوکز پالسما گاردد و از اين طريق زمينهساز ايجاد ديابت نو 2 شاود ]16[ بناابراين اوال باتوجه به حضور غيار قابال انکاار اساتر در زنادگي امروزي که ممکن است گريبانگير بچهها در ساالهااي اولياه زندگي شود و غالبا مازمن نياز مايباشاد )از جملاه ب اتري شدنه يا طوالني نوزادان در بخش مراقباتهااي وياژه دور يا رواناي" گااواژ و ب اياري از (Homeostasis model assessment of insulin بودن طوالني از مادر "استر فيزيکاي" و جداساازي زودر پروسهه دردناک "استر

3 سهيال مقامي و همکاران بعد از خارج کردن مادر از قفس حيوانات از قف ي کاه ماادر در آن قرار داشت خارج ميشدند و به ي کا قفاس مشاابه باا دماي محيط 30 تا 32 درجه سانتيگراد انتقال مييافتند ]15[ در حاليکه حيوانات گاروه "بادون اساتر " در کناار ماادر ميماندند پس از آخرين مواجهه با استر )روز بي ت ويکم پس از تولد( خونگيري پس از بيهوشي سبک با ايزوفلاوران از گوشه دشم انجام شد ]19[ خون باه لولاههااي اپنادور حاوي مادهي ضد انعقاد هپارين 5000IU/ml( شرکت کاسپين تامين رشت ايران( )5 ميکروليتر به ازاي هر ميليليتار خاون( منتقل و به منظور جداسازي پالسما به مدت 10 دقيقه در دور 3000 در دقيقه در دمااي 4 درجاه ساانتيگاراد ساانتريفوژ Sigma) آلمان( شيرخوارهها از مادران بهدليل شاغل بودن مادران و ب موارد ديگر( در ثاني نظر به اينکه بر اسا ياري از مطالعات گذشاته مواجهه با استر دوران شيرخوارگي ميتواند موجب افزايش غلظت پالسمايي کورتيکوسترون در هنگام بلوغ گردد احتمال بروز مقاومت به ان ولين و اختالل در هومئوستاز گلاوکز نياز وجود دارد ثالثا مطالعات اندکي در زمينه ارتبا استر پس از تولد و اختالالت مرتبط با متابولي م گلوکز در زماان بلاوغ انجام شده که به نتايج متناقضي و ياا متفااوتي نياز انجامياده است بنابراين در اين تحقيق اثر استر جداسازي از مادر در طول دوره شيرخوارگي به عنوان يک استر رواني مزمن بر هومئوستاز گلوکز در دوران بلوغ ماورد بررساي مجادد قارار گرفته است در اين راستا غلظت پالسمايي کورتيکوسترون باه عنوان شاخ مهم استر و غلظتهااي پالسامايي ناشاتاي گلااوکز و ان ااولين و شاااخ مقاوماات بااه ان ااولين Index( ) اندازهگيري مواد و روشها شده است تحقيق حاضر با مجوز کميته اخالق دانشگاه علوم پزشکي شهيد بهشتي استاندارده يا شد موشه يا (IR.SBMU.SM.REC ) باا رعاي تا مربو به کار با حيواناات آزمايشاگاهي انجاام صحرايي نر و ماده نژاد وي تار در حيوانخاناه گروه فيزيولوژي دانشگاه علوم پزشکي شهيد بهشتي در دمااي 22±3 درجه سانتيگاراد و درخاه روشانايي- تااريکي 12 ساعته تکثير و نگهداري شدند موشه يا باالغ نار )250±50 گرم( و ماده باکره )160±30 گرم( به منظور جفاتگياري )در هر بار يک موش نر در کنار دو ماوش مااده( در ي کا گذاشته شدند قفاس 24 ساعت بعد حيوان نر جادا شاده و پاس از حصول اطمينان از بارداري )با ديدن در پوش واژني( روز صفر بارداري تعي ني شد پس از زايمان زادهه يا مختل بهطور تصادفي در دو گاروه "باا اساتر استر نر از زايمانهااي " و "بادون " قرار گرفتند )7 سر حيوان در هار گاروه( حيواناات گروه "با استر " روزانه به مدت 3 ساعت )9-12 صابح( از روز 1 تا 21 بعد از تولد از مادر جدا شدند به اين صورت که شد سپس پالسما جهت اندازهگياري غلظات کورتيکوسترون به عناوان شااخ اساتر در دمااي 60- نگهداري شد در پايان شيرخوارگي )روز بي ت ويکم پاس از تولد( حيوانات هر دو گروه استر ديده و بادون اساتر از مادر جدا شده و بهصاورت 2 تاايي در قفاسهااي جداگاناه نگهداري شدند پس از آنکه حيوانات به بلاوغ )53 روزگاي( رسيدند حيوانات ناشتا بهطور سبک با ايزوفلاوران )شارکت Baxter آمريکا( بيهوش شدند و پس از قطع سر نمونه خون آنها جهت اندازهگيري غلظته يا پالسمايي ان ولين گلاوکز و کورتيکوسترون جمعآوري گرديد آنگاه لولههاي اپنادور حاوي خون به مادت 10 دقيقاه در دور 3000 در دقيقاه در دماي 4 درجه سانتيگراد سانتريفوژ شدند پالسما جدا شده و براي اندازهگيري پارامترهاي مورد نظر در دمااي 60- درجاه سانتيگراد نگهداري شد غلظت ان ولين پالسما با استفاده از کيت االيزاي ان اولين رت )شرکت Mercodia سوئد( غلظات گلاوکز پالساما باه روش گلوکز اک يداز با استفاده از کيت گلوکز )شرکت پاار آزمون ايران( و غلظت پالسمايي کورتيکوسترون با استفاده از کيت االيزاي کورتيکوسترون رت )شرکت Zellbio آلمان( باا استفاده از دستگاه Elisa reader )شرکت Dynatech آمريکا( اندازهگيري شد ضريب تغييرات درون آزموني باراي سانجش ان ولين گلاوکز و کورتيکوساترون باه ترتي با %3/2 %2/6

4 غلظت انسولین پالسما( µg/l ) غلظت گلوکز پالسما( mg/dl ) شاخص مقاومت به انسولین )( 1396 کومش جلد 19 شماره 4 )پياپي 66( پاييز با استرس بدون استرس ۰.۵۰ ۰.۴۰ ۰.۳۰ ۰.۲۰ ۰.۱۰ ۰.۰۰ %6/1 بود جهت کمي کاردن ميازان مقاومات باه ان اولين از شاااخ گروه شکل 1. اثر استرس جداسازی از مادر بر غلظت انسو ین پالساا در زمتا بلو رنز 35(. مر ستو بیانبر میانبین ± انحترا معیتار بترای 7 ستر یوا میباشد. بااه عنااوان يااک ماادل ارزيااا يب هومئوستازيس استفاده شد در اين مدل طباق فرماول زيار از غلظته يا 6 ناشتاي گلوکز و ان اولين پالساماي حيواناات باه منظور محاسبه مقاومت به ان ولين استفاده ميشود ]6[ نتايج به صورت ميانگين ± انحرا معيار اساتاندارد بياان شد به منظور بررسي نتايج از نرمافزار آماري Grafpad prism استفاده شد به منظور مقاي هي تغييرات غلظات پالسامايي کورتيکوسترون در هر زماان معاين باين گاروههاا و مقاي اه غلظته يا پالسمايي ان ولين و گلاوکز و شااخ HOMA- از آزمااون IR Unpaired T-test اسااتفاده شااد بهعنوان سطح معنيدار بودن اختالفات در نظر گرفته شد نتایج P<0/05 غلظت کورتيکوسترون پالسما پس از 21 روز جداساازي از مادر در دوران شيرخوارگي در گروه استر ديده ن بت به گاروه بادون اساتر باه طاور معنايداري افازايش يافات )0/05>P( )شکل 1( در زمان بلوغ )53 روزگي( نيز غلظات پالسمايي ناشتاي کورتيکوسترون در گاروه اساتر دياده در مقاي ه با گروه بدون اساتر افازايش معنايداري نشاان داد )P<0/01( )شکل )1 شکل 1. اثر استرس جداسازی از مادر بر غلظت کورتیکوستترن پالستاا در رنز 11 ام پتا از تو تد ن م بتام بلتو رنز 35(. متر ستتو بیتانبر میتانبین ± انحترا معیتار استتاندارد بترای 6 ستر یتوا متی باشتد. * P<0.05 ن **0.01>P اختال مع ی دار نسبت به گرنه بدن استرس در مر زما در زمان بلوغ )53 روزگي( غلظت پالسمايي ناشتاي ان اولين در گروه استر ديده ن بت به گاروه بادون اساتر تفااوت معنيداري نشان نداد )شکل 2( در حااليکاه غلظات گلاوکز پالسما در گروه استر ديده ن بت به گروه بدون استر طور معنيداري بيشتر باود )0/01>P( )شاکل 3( شااخ مقاومت به ان ولين )( نيز در گروه با اساتر باه در مقاي ه با گروه بدون استر به طاور معنايداري بااالتر باود ۲۵۰ ۲۰۰ ۱۵۰ ۱۰۰ ۵۰ ۰ )P<0/05( )شکل )4 * با استرس بدون استرس گروه شکل 5. اثر استرس جداسازی از مادر بر غلظت گلوکز پالستاا در زمتا بلو رنز 35(. مر ستو بیانبر میتانبین ± انحترا معیتار بترای 7 ستر یوا میباشد. **0.01>P اختال مع ی دار نسبت بته گترنه بتدن استرس. با استرس بدون استرس ۷ ۶ ۵ ۴ ۳ ۲ ۱ ۰ * گروه شکل 4. اثر استرس جداسازی از مادر بر شاخص مقانمت به انسو ین در زما بلو رنز 35(. مر ستو بیانبر میانبین ± انحترا معیتار بترای 7 سر یوا می باشد. *0.05>P اختال مع ی دار نسبت به گرنه بتدن استرس

5 سهيال مقامي و همکاران بحث و نتيجهگيري نتايج حاصل از اين مطالعه نشان داد که استر جداسازي از مادر در موشه يا صاحرايي نار باالغ غلظات پالسامايي گلوکز را افزايش داد اما تغيير معنيداري در غلظات ان اولين پالسما ايجاد نکرد در ايان راساتا شااخ در حيواناتي که تحت استر جداساازي از ماادر قارار داشاتند افازايش معنايداري نشاان داد ايان در حاالي اسات کاه در حيوانات اين گروه در هنگام بلوغ سطح پاياه کورتيکوساترون پالساما ن ابت باه حيواناات گاروه بادون اساتر افازايش معنيداري داشت افزايش غلظت پايهي کورتيکوسترون در هنگاام بلاوغ در حيواناتي که با استر جداسازي از مادر مواجاه شادند اثار پايدار استر بر برنامهريزي محاور HPA در دوران حياا يت تکامل پاس از تولاد را نشاان مايدهاد ]20[ مطالعهي حاضر استر رته يا Daneil در توافاق باا و همکاران گزارش کردند کاه اعماال جداسازي از مادر در دو هفتاه اول پاس از تولاد در نژاد اساپراگ دالاي غلظات پاياهي کورتيکوساترون پالسما را در روز 21 پس از تولد به طور معنيداري افازايش ميدهد ]21[ با اين حال اعمال ايان ناو اساتر رته يا Koe و همکااران نشاان دادناد کاه از روز 2 تاا 14 پاس از تولاد در نژاد وي تار غلظات پاياه کورتيکوساترون را در 56 روزگي ن بت به رته يا بدون استر تغيير نمايدهاد ]20[ تفاوت مشاهده شده در نتايج احتماال به دليل تفااوت در ناژاد حيوانات و يا طول دورهي اعمال استر مايباشاد باه نظار ميرسد افازايش غلظات پاياهي کورتيکوساترون پالساما در هنگام بلوغ ناشي از اختالل عملکرد محور HPA در حيواناتي اسات کاه باا اساتر جداساازي از ماادر مواجاه بودناد مکاني مه يا متعددي ممکن است م ئول اخاتالل عمالکارد محور HPA باشند به عنوان مثال اعماال اساتر در دورهي شاايرخوارگي بااهوساايلهي کاااهش تعااداد گيرناادههاااي گلوکوکورتيکوئيدي در هيپوکامپ مايتواناد موجاب کااهش ح اسيت سي تم فيدبکي محور HPA و افزايش غلظت پايهي کورتيکوسترون در روز 61 پس از تولد شاود ]22[ از ساوي ديگار افازايش غلظات کورتيکوساترون باه دنباال اساتر جداسازي از مادر ممکان اسات ناشاي از افازايش رهاايش هورمونهااي (cortcotropin releasing hormone) CRH ACTH (adrenocorticotropin hormone) و و/ ياا تغييار در پاسخدهي غدهي آدرنال باشد ]23 21[ در مطالعه حاضر نياز احتماال مکاني مه يا فوق در بروز اثر استر جدايي از مادر نقش دارد که مورد بررسي قرار نگرفته اسات در ايان راساتا پيشنهاد ميشود به منظور تعي ني اثر استر جداسازي از مادر بر عملکرد محور HPA در دوران بلاوغ هار ي کا از اجازاي دخيل در اين سي تم در محيط و مرکز از جملاه غلظاتهااي پالساامايي ACTH CRH وزن غااده آدرنااال محتااواي کورتيکوسترون و گيرنادههااي گلوکوکورتيکوئيادي در مغاز مورد بررسي قرار گيرد در توافق با نتاايج حاصال از مطالعاه حاضار و Loizzo همکاران گزارش کردند که 21 روز استر جداسازي موشها از مادر روزانه به مدت 10 دقيقه به همراه استر درد ناشاي از تزرياق غلظاتهااي گلاوکز کورتيکوساترون و ACTH پالسما را در دوران بلوغ افزايش ميدهد ]13[ هامدناين در مطالعهاي که توسط Solas و همکاران روي رته يا نار ناژاد وي تار انجاام شاد اعماال اساتر جداساازي از ماادر در روزهاااي 2 تااا 21 پااس از تولااد غلظاات پالساامايي کورتيکوسترون را در 3 ماهگي افازايش داد ]15[ در مقابال استر جداسازي از مادر در روزهاي 3 تاا 7 پاس از تولاد )0/5 و 6 ساعت در روز( تغييار معنايداري در غلظاتهااي پالسمايي گلوکز ان اولين و کورتيکوساترون در ماوشهااي صحرايي بالغ اسپراگ دالي ايجااد نکارد ]14[ هامدناين در مطالعهي صاد يق و همکاران اعمال استر شوک الکتريکي در سن 2 هفتگي به مدت 5 روز )روزانه 2 باار روز 13 تاا 16 پس از تولد( تغييري در غلظته يا پالسمايي ان ولين گلوکز و کورتيکوساترون و شااخ در هنگاام بلاوغ ايجاد نکرد ]9[ از سوي ديگر اعمال اساتر جداساازي از مادر در رته يا نر نژاد وي تار در روزهاي 2 تا 21 پاس از تولد موجب کاهش معنيدار سطح ان ولين پالسما شاد ]15[

6 1396 کومش جلد 19 شماره 4 )پياپي 66( پاييز شايد بتوان گفت که علت حصول نتايج متفااوت در مطالعاات محور HPA موجاب اخاتالل در هومئوساتاز گلاوکز و القااء ذکر شده تفاوت در شرايط محيطي انجام آزمايش ياا گوناهي حيوان مورد مطالعه باشد تواناايي اساتر در القااء اخاتالل متابوليکي در حيوانات و ان ان از قبل شناخته شده اسات در اين ارتبا Robertson و همکاران نشان دادها دن که موشه يا تحت استر ددار نق در ترشح ان ولين کااهش تواناايي جزاير النگرهاانس در ترشاح ان اولين و در نتيجاه افازايش غلظت گلوکز پالسما شدهاند ]24[ محققان اين امر را باه اثار هورمونه يا و نيز ا يپ ب استرسي مانند گلوکوکورتيکوئيدهاي فوق کليوي نفرين و نوراپينفرين آزاد شده در حاين و ياا بعاد از استر ن بت دادهاند ]25[ در اين مطالعه نياز ساطح بااالي کورتيکوسترون پالسما احتمااال از طرياق القااء مقاومات باه ان ولين ]26[ موجب افزايش غلظت پالسامايي گلاوکز شاده است و از سوي ديگر احتماال با کاهش توان ترشح ان ولين از جزاير پانکرا در پاسخ به گلاوکز افازايش يافتاه ماانع از افاازايش معناايدار غلظاات پالساامايي ان ااولين و تصااحيح هيپرگلي مي در حيوانات گروه استر دياده گردياده اسات ياري از مطالعات حيواني نشان دادهاند که افازايش غلظات گلوکوکورتيکوئيدها با افزايش توليد ROS (reactive oxygen species) اک و آسايب اک ا يداتيو هماراه اسات ]27[ اسا تر يداتيو القا شده نيز ميتواند از طريق مکاني مه يا مانند افزايش در اک سيگنالينگ TNFα و اسيده يا مختلا درب آزاد با ايجااد اخاتالل ان اولين باعا القاا مقاومات باه ان اولين و افزايش گلوکز خون شود ]26[ همدنين گلوکوکورتيکوئيادها از طريق تحريک سرين کينازها و ف فريالسيون گيرنادههااي ان ولين و پروتئين سوسب تراي ان ولين موجب کاهش فعاليت ان ولين و اختالل در هومئوساتاز گلاوکز مايشاوند ]16[ در مطالعه حاضر اثر استر جداسازي از مادر بار القاا اساتر يداتيو و تغييرات احتمالي در م اير سايگنالينگ ان اولين مورد بررسي قارار نگرفتاه اسات کاه پيشانهاد مايشاود در تحقيقات بعدي انجام گيرد اين مطالعه نشان ميدهد که استر جداسازي از مادر در دوران شيرخوارگي احتماال از طرياق تغييار در برناماهريازي مقاومت به ان ولين در دوران بلوغ ميشود کاه ايان عاوار ممکن است زمينهساز بروز اختالالت متابوليک نظيار ساندرم متابوليک و ديابت بعد از بلوغ باشند تشكر و قدردانی مقاله حاضر برگرفته از پاياننامه خاانم ساهيال مقاامي باا شماره ثبت 660 در دانشکده پزشکي دانشگاه علاوم پزشاکي شاهيد بهشاتي اسات از معاونات محتارم پژوهشاي و مرکاز تحقيقات نوروفيزيولوژي دانشگاه علوم پزشکي شاهيد بهشاتي که حمايت مالي اين تحقيق را به عهده داشتند تشکر باه عمال ميآيد منابع [1] Pyykkönen A-J, Räikkönen K, Tuomi T, Eriksson JG, Groop L, Isomaa B. Stressful life events and the metabolic syndrome. Diabet Care 2010; 33: [2] Wickrama KA, Lee T-K, O'Neal CW. Stressful life experiences in adolescence and cardiometabolic risk factors in young adulthood. J Adol Health 2015; 56: [3] Zeugmann S, Quante A, Popova-Zeugmann L, Kössler W, Heuser I, Anghelescu I. Pathways linking early life stress, metabolic syndrome, and the inflammatory marker fibrinogen in depressed inpatients. Psychiatr Danub 2012; 24: [4] Srinivasan M, Patel MS. Metabolic programming in the immediate postnatal period. Trends Endocrinol Metab 2008; 19: [5] Fowden AL, Hill DJ. Intra-uterine programming of the endocrine pancreas. Br Med Bull 2001; 60: [6] Hill D, Strutt B, Arany E, Zaina S, Coukell S, Graham C. Increased and persistent circulating insulin-like growth factor II in neonatal transgenic mice suppresses developmental apoptosis in the pancreatic Islets 1. Endocrinology 2000; 141: [7] Hellerström C, Swenne I. Functional maturation and proliferation of fetal pancreatic β-cells. Diabetes 1991; 40: [8] Rostamkhani F, Zardooz H, Zahediasl S, Farrokhi B. Comparison of the effects of acute and chronic psychological stress on metabolic features in rats. J Zhejiang Univ Sci B 2012; 13: [9] Sadeghimahalli F, Karbaschi R, Zardooz H, Khodagholi F, Rostamkhani F. Effect of early life stress on pancreatic isolated islets insulin secretion in young adult male rats subjected to chronic stress. Endocrine 2015; 48: [10] Lee C, Tsenkova V, Carr D. Childhood trauma and metabolic syndrome in men and women. Soc Sci Med 2014; 105: [11] Rich-Edwards JW, Spiegelman D, Hibert ENL, Jun H-J, Todd TJ, Kawachi I, et al. Abuse in childhood and adolescence as a predictor of type 2 diabetes in adult women. Am J Prev Med 2010; 39:

7 سهيال مقامي و همکاران corticosterone and HPA axis programming. Psychoneuroendocrinology 2014; 42: [21] Daniels W, Fairbairn L, Van Tilburg G, McEvoy C, Zigmond M, Russell V, et al. Maternal separation alters nerve growth factor and corticosterone levels but not the DNA methylation status of the exon 17 glucocorticoid receptor promoter region. Metab Brain Dis 2009; 24: [22] Uys J, Muller C, Marais L, Harvey B, Stein D, Daniels W. Early life trauma decreases glucocorticoid receptors in rat dentate gyrus upon adult re-stress: reversal by escitalopram. Neuroscience 2006; 137: [23] Bijani S, Najafi Abedi A, Ranjbaran M, Sadeghi Gharajeh Daghi S, Ghoshooni H, Zardooz H, et al. Effects of noise pollution stress during pregnancy on anatomical and functional brain cortex development of the offsprings of NMRI mice. Koomesh 2013; 14: [24] Robertson RP. Oxidative stress and impaired insulin secretion in type 2 diabetes. Curr Opin Pharmacol 2006; 6: [25] Havel PJ, Taborsky GJ Jr. The contribution of the autonomic nervous system to changes of glucagon and insulin secretion during hypoglycemic stress. Endocr Rev 1989; 10: [26] van Donkelaar EL, Vaessen KR, Pawluski JL, Sierksma AS, Blokland A, Cañete R, et al. Long-term corticosterone exposure decreases insulin sensitivity and induces depressive-like behaviour in the C57BL/6NCrl mouse. PLoS One 2014; 9: e [27] Costantini D, Marasco V, Møller AP. A metaanalysis of glucocorticoids as modulators of oxidative stress in vertebrates. J Comp Physiol B 2011; 181: [28] Tangvarasittichai S. Oxidative stress, insulin resistance, dyslipidemia and type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes 2015; 6: [12] Kaufman D, Banerji MA, Shorman I, Smith EL, Coplan JD, Rosenblum LA, et al. Early-life stress and the development of obesity and insulin resistance in juvenile bonnet macaques. Diabetes 2007; 56: [13] Loizzo S, Campana G, Vella S, Fortuna A, Galietta G, Guarino I, et al. Post-natal stress-induced endocrine and metabolic alterations in mice at adulthood involve different pro-opiomelanocortin-derived peptides. Peptides 2010; 31: [14] McPherson RJ, Mascher-Denen M, Juul SE. Postnatal stress produces hyperglycemia in adult rats exposed to hypoxia-ischemia. Pediatr Res 2009; 66: [15] Solas M, Aisa B, Mugueta MC, Del Río J, Tordera RM, Ramírez MJ. Interactions between age, stress and insulin on cognition: implications for Alzheimer's disease. Neuropsychopharmacology 2010; 35: [16] Nilsson C, Jennische E, Ho HP, Eriksson E, Bjorntorp P, Holmang A. Postnatal endotoxin exposure results in increased insulin sensitivity and altered activity of neuroendocrine axes in adult female rats. Eur J Endocrinol 2002; 146: [17] Sadeghi B, Sahraei H, Zardooz H, Alibeik H, Sarahian N. Effects of intra-amygdala memantine infusion on metabolic symptoms induced by chronic stress in male NMRI mice. Koomesh 2015; 16: [18] Geer EB, Islam J, Buettner C. Mechanisms of glucocorticoid-induced insulin resistance: focus on adipose tissue function and lipid metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am 2014; 43: [19] Zardooz H, Rostamkhani F, Zaringhalam J, Shahrivar FF. Plasma corticosterone, insulin and glucose changes induced by brief exposure to isoflurane, diethyl ether and CO2 in male rats. Physiol Res 2010; 59: 973. [20] Koe AS, Salzberg MR, Morris MJ, O Brien TJ, Jones NC. Early life maternal separation stress augmentation of limbic epileptogenesis: the role of

8 Koomesh Autumn 2017, 19 (4): Effects of maternal separation stress on glucose homeostasis in pubertal male rats Soheila Maghami (Ph.D) 1, Forouzan Sadeghimahalli (Ph.D) 2, Homeira Zardooz (Ph.D) *1,3 1 Neurophysiology Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran 2 - Education Development Center, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran 3 Dept. of Physiology, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran (Received: 10 Mar 2017; Accepted:27 May 2017) Introduction: Exposure to stress in postnatal period of life increases the risk of metabolic, behavioral and psychological disorders in later life. In this regard, the present study investigated the effects of maternal separation stress on plasma glucose and insulin concentrations and (Homeostasis model assessment of insulin resistance) index, in male rats at puberty. Materials and Methods: After birth, the animals were divided into "stress and non-stress " groups. The stressed rats were separated from their mothers at postnatal days (PND 1 to 21, 3h/day), whereas nonstressed rats remained with their mothers. At puberty (day 53), the animals were decapitated and their blood samples collected to measure plasma concentrations of insulin, glucose and corticosterone. Moreover, index was calculated. Results: Maternal separation stress increased plasma glucose concentration in adult male rats, but did not significantly affect plasma insulin concentration. Notably, the index in stressed rats showed a significant increase. Meanwhile, in the animals of this group, basal plasma corticosterone levels increased significantly compared to non-stressed animals. Conclusion: This study shows that maternal separation during infancy period, possibly, through changes in HPA axis programming induces insulin resistance and impairs glucose homeostasis in puberty and these changes may predispose the rats to metabolic disorders. Keywords: Maternal Separation, Corticosterone, Insulin, index, Glucose * Corresponding author. Tel: homeira_zardooz@yahoo.com 99