Πανελλήνιο συνέδριο Βιοπαθολογίας

Transcript

1 Πανελλήνιο συνέδριο Βιοπαθολογίας Λοιμώξεις και αυτοανοσία Μοριακή μίμηση ή ενεργοποίηση Χρ.Καλιούλη-Αντωνοπούλου Διευθύντρια Τμ.Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας Γεν.Νοσ.Νίκαιας-Πειραιά

2 Tο ανοσοποιητικό σύστημα απαντά σε εξωτερικά και εσωτερικά ερεθίσματα με στόχο να διατηρήσει την ομοιοστασία του

3 Διάκριση εαυτούμη εαυτού Ανοχή στα ίδια Κινητοποίηση σε σήματα κινδύνου (PAMPs,DAMPs)

4 Οι απαντήσεις περιλαμβάνουν μηχανισμούς φυσικής και επίκτητης ανοσίας μνήμη

5 αυτοανοσία Ετροπή της ανοσοανοχής έναντι ιδίων αντιγόνων οδηγεί σε αναγνώριση ιδίων συστατικών,αθρόα παραγωγή αυτοδραστικών Τ και Β λφκ Με αποτέλεσμα καταστροφή ή δυσλειτουργία οργάνων ή ιστών

6 Αυτοάνοσα νοσήματα(αν) Αποτελούν το 5-7% του γενικού πληθυσμού 3 η αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στο γενικό πληθυσμό

7 Μωσαϊκό της αυτοανοσίας περιβάλλον λομώξεις, φάρμακα UV,κάπνισμα, Vim D γενετικοί ορμονικοί Ανοσο ανεπάρκεια Shoenfeld,1989

8 Λοιμώξεις-αυτοανοσία γενετικό υπόβαθρο Σε γενετικά ευαίσθητα άτομα Ο τύπος του ΑΝ έναντι συγκεκριμένου λοιμογόνου παράγοντα επηρεάζεται από το γενετικό υπόστρωμα

9 Λοιμογόνοι παράγοντες αυτοανοσία σε ανθρώπους και ζώα Ένας λοιμογόνος παράγοντας μπορεί να προκαλέσει πολλαπλές ανοσολογικές διαταραχές Περισσότεροι του ενός λοιμογόνοι παράγοντες ευθύνονται για ένα ΑΝ ιοί,βακτήρια,παράσιτα μύκητες

10 λοιμώξεις Σχεδόν κάθε ΑΝ που έχει ερευνηθεί συνδέεται με ένα ή περισσότερους λοιμογόνους παράγοντες Συχνά,η επαγωγή ΑΝ δεν σχετίζεται με μία μόνο λοίμωξη αλλά με το φορτίο λοιμώξεων από την παιδική ηλικία Λοιμώξεις 1 ο Ετος της ζωής ΡΑ Edwards,2006

11 Λοιμώξεις επάγουν αυτοανοσία? επάγουν ή πυροδοτούν την εμφάνιση AN Επιδεινώνουν ΑΝ Προσδιορίζουν τις κλινικές εκδηλώσεις ενός ΑΝ ΕΒV :δέρμα,αρθρώσεις ΣΕΛ Ερυθρά :κατάθλιψη,ψύχωση ΣΕΛ Zandman-Goddard 2008

12 Επάγουν ΑΝ HP: αθηροσκλήρωση,αg EBV: ΣΕΛ,ΡΑ,PM,σSj,WG,PN T.cruzi: νchagas,αυτοάνοση καρδιομυοπάθεια TG: APS,PBC,WG CJ: GBS SP: RF

13 Τα ΑΝ μεταβάλλουν την ανοσιακή απάντηση έναντι των μικροβίων Οι πάσχοντες απο AΝ έχουν διπλάσιο κίνδυνο για λοίμωξη σε σχέση με υγιείς : φάρμακα,λεμφοπενία, εκτροπή ανοσιακού συστήματος ΣΕΛ:ευαισθησία στον EBV Ευαισθητοποίηση με EBNA1 πειραματοζώων s. lupus like Κang,2004

14 Τα ΑΝ μεταβάλλουν την ανοσιακή απάντηση έναντι των μικροβίων Οι πάσχοντες από MS ΣΕΛ,ΡΑ,CW,PNSjS,PM έχουν υψηλότερο ποσοστό απο υγιείς φορείς EBNA1

15 Τα ΑΝ μεταβάλλουν την ανοσιακή απάντηση έναντι των μικροβίων Σε πάσχοντες από ΣΕΛ ανιχνεύονται 40x M.Tuberculosis σε σχέση με τον τοπικό πληθυσμό 15Χ EBV σε περιφερικό αίμα πασχόντων από ΣΕΛ Ghosh,2009 Moon,2004

16 Λοιξώξεις προστατεύουν από ΑΝ Επιδημιολογικά δεδομένα των30 τελευταίων ετών αποκαλύπτουν ραγδαία αύξηση αλλεργιών κ ΑΝ(MS25%,ΣΔτ140%,IBDστις χώρες της Δ.Ευρώπης,επειδή μειώθηκαν το είδος και η σοβαρότητα των λοιμώξεων Stracham,1989 Goswami,2004

17 Λοιξώξεις προστατεύουν από ΑΝ Πειραματικά δεδομένα Schistosoma mansoni προστατεύει τα NOD ποντικια από διαβήτη Plasmodium bergeii προστατεύει από ΣΕΛ τα ποντίκια και από αρθρίτιδα αρουραίους Zaccone 2003,Tracy2002 Butcher,2002

18 Λοιξώξεις προστατεύουν από ΑΝ επιδημιολογικά δεδομένα Όπου υπάρχει ελονοσία μειώνεται το ποσοστό των ΣΕΛ υψηλότερο ποσοστό MS σε άτομα που μεγάλωσαν σε υψηλό επίπεδο υγιεινής Δτ1 των παιδιών χαμηλότερο ποσοστό σε μεικτά σχολεία Yorkshire Butcher,2008Greenwood1968 Leibowitz,1966Mc Kinney,2000

19 Λοιξώξεις προστατεύουν από ΑΝ Επιδημιολογικά δεδομένα: Θεραπευτική λήψη ωαρίων Trichuris trichiura παρατείνει την ύφεση των συμπτωμάτων Crohn Elliott 2007,Croese 2006

20 Λοιξώξεις προστατεύουν από ΑΝ Η προστασία εξαρτάται από το γενετικό υπόβαθρο HLADR-11 αυξημένη επίπτωση MC II σε HCV HLADR7προστασία MCII σε HCV Cacoub,2001

21 μηχανισμοί καταστολή ΑΝ από τους λοιμογόνους παραγοντες Επαγωγή TGF-β επαγωγή IL-9 λκφ Στροφή προς ΤΗ2 απάντηση

22 Δυσκολίες σύνδεσης λοίμωξης με ΑΝ Λοιμώξεις ασυμπτωματικές ή υποκλινικές λοιμογόνοι παράγοντες που έχουν περιγραφεί πρόσφατα PV B19,HSV,Retrovirus PV ανακάλυψη Β19 by Australian Yvonne Cossart

23 σύνδεση λοιμώξεων με ΑΝ Χρονική συσχέτιση (κλινικά,επιδημιολογικά,εργαστηριακά) Αιτιολογική σχέση με πειραματόζωα

24 Μηχανισμοί επαγωγής ή επιδείνωσης AN Μοριακή μίμηση Ενεργοποίηση παρακείμενη φλεγμονή (bystander) Διασπορά επιτόπων Αυτοάνοση νόσος Κρυπτικοί επίτοποι Δράση ανοσοενισχυτικού superantigens

25 Μηχανισμοί επαγωγής κ επιδείνωσης αυτοανοσίας Μοριακή μίμηση Μικρόβια ως ανοσοενισχυτικά Διασπορά επιτόπου κρυπτικά Ags και νεοεπίτοποι Bystander ενεργοποίηση υπεραντιγόνα

26 Μοριακή μίμηση Ο TcR Τ-λφκ μπορεί να απαντά σε διαφορετικά πεπτίδια ή συμπλέγματα πεπτιδίων/μhc αρκεί να έχουν παρόμοιο συνολικό σχήμα και κατανομή φορτίου Μονοκλωνικά αντισώματα που σηματοδοτούν BcR ειδικότητα αναγνωρίζουν ταυτόχρονα μικροβιακά και ίδια Ags Οι Fujinami,Oldstone,1983 εκτροπή αναγνώρισης επιτόπων

27 Μοριακή μίμηση Επομένως Τ-λκφ και Β-λκφ απαντήσεις έναντι βακτηριακών Ags μπορεί να προκαλέσουν διασταυρούμενη αντίδραση με ίδια Ags,καταστροφή και αυτοανοσία Το βακτηριδιακό Ag μιμείται το ίδιο Ag(self mimic) T και B λφκ έναντι βακτηριδίου επάγουντ και Β αυτοδραστικά

28 Μοριακή μίμηση Strept carbohydrates μιμούνται glycolipids νευρώνων βασικών γαγγλίων NAG Μ-protein,NAG μιμείται μυοσίνη καρδιακού μυός

29 Μοριακή μίμηση

30 Μοριακή μίμηση

31 Διασπορά επιτόπων Σε χρονίζουσα ανοσιακή απάντηση έναντι μικροβίου Με την καταστροφή ιστών απελευθερώνονται νέα κρυπτικά αυτοαντιγόνα μη ανοσοεπικρατητικά, που παρουσιάζονται στα APCs και παράγονται επιπλέον νέοι λκφ κλώνοι. Επαγωγή και διαιώνιση αυτοδραστικών ανόσων απαντήσεων

32 Διασπορά επιτόπων Ανοση απάντηση με μοριακή μίμηση έναντι Ag μικροβίων διασπείρεται σε Ags Της ίδιας πρωτεΐνης (intramplecular), είτε διαφορετικής (intermplecular) TMEV: Από PLP σε PLP μεμονωμένο απομυελινωτικό σύνδρομο Από Ags α-έλικας βαλβίδων σε ΡΠ σε λαμίνες και κολλαγόνο

33 Διασπορά επιτόπων CVB3 λοίμωξη άμεση λύση μυοκαρδιακών κυτ από τον CVB3 Απελευθέρωση >28days μετά την λοίμωξη είσοδος μονοκυττάρων στο μυοκάρδιο και aabs έναντι μυοσίνης,τροπομυοσίνης,ακτίνης

34 Bystander activation Έμμεση μη ειδική ενεργοποίηση αυτοανοσίας,που προκαλείται από το φλεγμονώδες περιβάλλον Επάγεται πολ/σμος αυτοδραστικών κλώνων λόγω παρακρινούς έκκρισης αυξητικών παραγόντων από τα T-λφκ Έκκριση κυτταροκινών, κυτταροτοξικών κοκκίων Συνδιεγερτικών μορίων APCs

35 Bystander ενεργοποίηση κρυπτικοί επίτοποι 72h μετάhsv-1 μόλυνση παραγωγή IL-6,IL-1 PMNs ΝΚ και μακροφάγα 10-14days νέα είσοδος CD4+ και PMNs προκαλεί Κερατίτιδα τύφλωση Τ-λφκ αναγνωρίζουν HSV-1 πρωτεΐνες μόνο στα πειραματοζωα Erolini 2009

36 υπεραντιγόνα Αθρόα κινητοποίηση κλώνων Τ-λφκ συνδέονται με Vβ αλύσεις τουtcr εκτός θήκης Εκκρίνονται κυτταροκίνες Τοξίνες σταφυλοκκόνου Στρεπτοκόκκου Ιικά αντιγόνα

37 υπεραντιγόνα Αθρόα κινητοποίηση κλώνων Τ-λφκ συνδέονται με Vβ αλύσεις τουtcr εκτός θήκης Εκκρίνονται κυτταροκίνες Τοξίνες σταφυλοκκόνου Στρεπτοκόκκου Ιικά αντιγόνα

38 Λοιμογόνοι παράγοντες σαν ανοσοενισχυτικά στην ενεργοποίηση και προαγωγή ΑΝ Σύνδεση με PAMPs με PRRs ενεργοποιεί IRFs και NFkB που πυροδοτούν την παραγωγή INF-1 και προφλεγμονωδών κυτταροκινών,συνδιεγερτικών μορίων,ενεργοποίηση αυτό-τλφκ μεταστροφή IgS και ενεργοποίηση αυτο Β-λφκ TLRs,NLRs,RLHs, CLRs

39 Λοιμώξεις και αυτοανοσία

40 Μίμηση ή ενεργοποίηση? Is it over yet?