ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ: ΔΙΑΣΤΡΩΜΑΤΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΕ ΑΝΑΙΜΑΚΤΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΣΤΥΛΙΑΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθμ ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ: ΔΙΑΣΤΡΩΜΑΤΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΕ ΑΝΑΙΜΑΚΤΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΧΡΥΣΑΦΙΟΥ Δ. ΓΗΡΑΣΗ ΙΑΤΡΟΥ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2013

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΒΑΣΙΛΙΚΟΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΚΑΡΒΟΥΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΡΧΑΡΙΔΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΒΑΣΙΛΙΚΟΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΚΑΡΒΟΥΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΡΧΑΡΙΔΗΣ ΜΑΡΙΑ ΑΛΜΠΑΝΗ ΧΡΙΣΤΟΔΟΥΛΟΣ ΠΛΙΑΚΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΕΥΘΥΜΙΑΔΗΣ ΦΡΑΓΚΑΚΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει την αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα». (Νόμος 5343/32, αριθμ. 202/2 και ν. 1268/82, αριθμ. 50/8) 2

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ Κ. ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΥΛΟΣ ΝΙΚΟΛΑΪΔΗΣ 3

4 4

5 Στην οικογένειά μου Στους δασκάλους μου 5

6 6

7 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 11 ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ (ΓΕΝΙΚΟ) ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 17 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 19 ΔΙΑΓΝΩΣΗ 22 ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ 27 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΛΙΞΗ 29 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ ΟΡΙΣΜΟΣ-ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ 35 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ-ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ 36 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ 38 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ 46 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 48 ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ 50 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΧΡΟΝΟΦΑΣΜΑΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ ΕΠΑΡΜΑΤΟΣ P ΤΟΥ ΗΚΓ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΤΗΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 53 7

8 ΗΚΓ ΕΠΙΦΑΝΕΙΑΣ 12 ΑΠΑΓΩΓΩΝ 55 ΣΥΜΨΗΦΙΣΤΙΚΟ ΗΚΓ 57 ΑΝΑΛΥΣΗ ΣΤΟΝ ΤΟΜΕΑ ΤΩΝ ΣΥΧΝΟΤΗΤΩΝ 60 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΕΤΑΡΤΟ ΚΥΜΑΤΙΔΙΑΚΟΣ ΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 63 ΘΕΩΡΗΤΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΟΥ ΚΥΜΑΤΙΔΙΑΚΟΥ ΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ 65 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΟΥ ΚΥΜΑΤΙΔΙΑΚΟΥ ΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ 68 ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ 70 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΕΜΠΤΟ ΥΠΕΡΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 77 ΜΕΓΕΘΟΣ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ 77 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ 79 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΚΤΟ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΚΑΙ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ ΜΕ ΤΟ ΙΣΤΙΚΟ DOPPLER ΕΙΣΑΓΩΓΗ 85 ΘΕΩΡΗΤΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΟΥ ΙΣΤΙΚΟΥ DOPPLER 85 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ 87 8

9 ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ (ΕΙΔΙΚΟ) ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 95 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 97 ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ 98 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΜΕΛΕΤΗΣ 98 ΥΠΕΡΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ 99 Η ΚΑΤΑ MORLET ΚΥΜΑΤΙΔΙΑΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ ΕΠΑΡΜΑΤΟΣ Ρ 106 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 109 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΔΗΜΟΓΡΑΦΙΚΑ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 113 ΚΛΑΣΣΙΚΟ ΥΠΕΡΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΗΜΑ 117 ΠΑΛΜΙΚΟ ΙΣΤΙΚΟ DOPPLER 119 ΕΓΧΡΩΜΟ ΙΣΤΙΚΟ DOPPLER 121 Η ΚΑΤΑ MORLET ΚΥΜΑΤΙΔΙΑΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ ΕΠΑΡΜΑΤΟΣ Ρ 124 ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΜΕΤΑΞΥ ΜΕΤΑΒΛΗΤΩΝ 130 ΜΕΛΕΤΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΗΣΗΣ 135 ΜΕΛΕΤΗ ΕΠΑΝΑΛΗΨΙΜΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ 141 ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ 142 9

10 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΕΤΑΡΤΟ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΜΕΓΕΘΟΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ 145 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ 147 ΚΥΜΑΤΙΔΙΑΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 151 ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 154 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 157 CONCLUSIONS 161 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η κολπική μαρμαρυγή αποτελεί την πιο συχνή μορφή εμμένουσας αρρυθμίας σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Η χρόνια κολπική μαρμαρυγή είναι γνωστό ότι επιδεινώνει την πρόγνωση των ασθενών, ωστόσο και η παροξυσμική μορφή της αρρυθμίας μπορεί να αποβεί καταστροφική για τον ασθενή. Το γεγονός αυτό οφείλεται τόσο στην αιφνίδια απώλεια της κολπικής συστολής, δεδομένης και της διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας, αλλά και σε πιθανό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ο σχετικός κίνδυνος για το οποίο είναι ανεξάρτητος της διάρκειας ή του αριθμού των αρρυθμικών επεισοδίων. Επομένως καθίσταται εμφανής η ανάγκη για καλύτερη διαστρωμάτωση κινδύνου για την ανάπτυξη επεισοδίων παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Πέραν των παραδοσιακών δεικτών πρόβλεψης της κολπικής μαρμαρυγής, όπως είναι η προσθιοπίσθια διάμετρος του αριστερού κόλπου, καινούριοι αναίμακτοι δείκτες μπορούν να αξιοποιηθούν για το σκοπό αυτό προερχόμενοι από τη σύγχρονη δισδιάστατη υπερηχοκαρδιογραφία, και συγκεκριμένα τη μελέτη του ιστικού Doppler, όπως και από την ανάλυση του επάρματος P από το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) επιφανείας με τη μέθοδο του κυματιδιακού μετασχηματισμού. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση και ανάδειξη υπερηχο- και ηλεκτροκαρδιογραφικών παραμέτρων που μπορούν να διακρίνουν με αυξημένη ευαισθησία και ειδικότητα τους ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια με ένα ή περισσότερα τεκμηριωμένα επεισόδια παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν το έπαρμα Ρ από το ΗΚΓ, κατόπιν κυματιδιακού μετασχηματισμού με το κυματίδιο του Morlet, όπως επίσης ο αριστερός κόλπος και η αριστερά κοιλία της καρδιάς με τη χρήση τόσο των συμβατικών τεχνικών της μονοδιάστατης και δισδιάστατης υπερηχοκαρδιογραφίας, όσο και των νεώτερων τεχνικών, 11

12 κυρίως του ιστικού Doppler. Η μελέτη εκπονήθηκε στην Α Καρδιολογική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης στο Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ σε συνεργασία με το Τακτικό Εξωτερικό Ιατρείο της Κλινικής για ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με την υπουργική απόφαση αριθμ. Α6/10983/1 (ΦΕΚ 886/Β ) περί «Διεξαγωγής κλινικών δοκιμών, φαρμάκων και προστασίας του ανθρώπου», και τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και τις μετέπειτα αναθεωρήσεις αυτής, όσον αφορά τις δεοντολογικές αρχές που πρέπει να διέπουν την έρευνα, η οποία αφορά σε ανθρώπους. Επιπλέον η μελέτη έλαβε την εκ των προτέρων έγκριση της Επιτροπής Διατριβών της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Έγγραφη συγκατάθεση για τη συμμετοχή τους στη μελέτη ζητήθηκε και ελήφθη από κάθε συμμετέχοντασυμμετέχουσα στην έρευνα. Η παρούσα μελέτη χωρίζεται σε δύο επιμέρους ενότητες, το Γενικό και το Ειδικό μέρος. Στο Γενικό μέρος περιγράφεται η παθοφυσιολογία της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας και η κλινική εξέλιξη των ασθενών, η οποία περιλαμβάνει και το ενδεχόμενο εκδήλωσης κολπικής μαρμαρυγής. Κατόπιν περιγράφεται η παθοφυσιολογία της κολπικής μαρμαρυγής και οι αρχές της θεραπευτικής της αντιμετώπισης, όπως και οι ηλεκτροκαρδιογραφικές μέθοδοι πρόβλεψης της κολπικής μαρμαρυγής βασισμένες στη συμβατική χρονοφασματική ανάλυση του επάρματος P αλλά και στον κυματιδιακό μετασχηματισμό του. Τέλος περιγράφονται και αναλύονται οι υπερηχοκαρδιογραφικοί δείκτες που χρησιμοποιούνται στην εκτίμηση του μεγέθους και της λειτουργικότητας του αριστερού κόλπου και ως εκ τούτου στη διαστρωμάτωση κινδύνου για επεισόδια κολπικής μαρμαρυγής, με έμφαση στις τεχνικές του ιστικού Doppler και στους δείκτες παραμόρφωσης. 12

13 Στο Ειδικό μέρος περιγράφονται ο σκοπός και το υλικό της μελέτης, όπως επίσης και η μέθοδος με την οποία διεξήχθη αυτή. Κατόπιν παρουσιάζονται αναλυτικά τα αποτελέσματα, τα οποία στη συνέχεια συζητούνται διεξοδικά σε σχέση με τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα και εξάγονται τα τελικά συμπεράσματα. Τέλος παρατίθεται ο πλήρης κατάλογος των βιβλιογραφικών αναφορών, στις οποίες βασίστηκε η συγγραφή της παρούσας μελέτης. Θα ήθελα πριν κλείσω το εισαγωγικό μέρος να ευχαριστήσω όλους όσοι συνέβαλαν στην πραγματοποίηση και ολοκλήρωση αυτής της εργασίας. Αρχικά θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Βασίλειο Βασιλικό, ο οποίος ήταν ο επιβλέπων καθηγητής και με συνέδραμε αποφασιστικά με πρακτικές συμβουλές καθ όλη τη διάρκεια του ερευνητικού μέρους και της συγγραφής, επιδεικνύοντας ιδιαίτερη υπομονή και επιμονή, αλλά και μεγάλη εμπιστοσύνη όσον αφορά την πρωτοτυπία αυτής της ερευνητικής εργασίας. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω στον Καθηγητή κ. Γεώργιο Παρχαρίδη για την ενθάρρυνσή του στην ανάληψη της διδακτορικής διατριβής και τη συμμετοχή του στην τριμελή συμβουλευτική επιτροπή. Επίσης ευχαριστώ τον Καθηγητή και μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής κ. Χαράλαμπο Καρβούνη για τη συμβολή του στην επεξεργασία του πρωτοκόλλου της υπερηχοκαρδιογραφικής μελέτης. Θα ήθελα να ευχαριστήσω την Καθηγήτρια κυρία Μαρία Αλμπάνη, τον Καθηγητή κύριο Χριστόδουλο Πλιάκο και τον λέκτορα Καρδιολογίας κύριο Νικόλαο Φραγκάκη για τη συμμετοχή τους στην κρίση αυτής της διδακτορικής διατριβής ως μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής. Ιδιαίτερα ευχαριστώ τον Επίκουρο Καθηγητή και υπεύθυνο του Τακτικού Εξωτερικού Ιατρείου της Κλινικής για ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια κ. Γεώργιο Ευθυμιάδη, για την ειλικρινή συνδρομή του στο ερευνητικό μέρος με την εξασφάλιση απρόσκοπτης πρόσβασης στα αρχεία 13

14 των ασθενών και για την εν γένει άριστη συνεργασία του καθώς και για τη συμμετοχή του στην επταμελή εξεταστική επιτροπή. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω τον τ. Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Σωτήριο Μόχλα για τις ουσιαστικές οδηγίες και κατευθύνσεις που μου παρείχε κατά το αρχικό στάδιο της ερευνητικής μου εργασίας. Οφείλω θερμές ευχαριστίες στους συναδέλφους καρδιολόγους κ. Γεώργιο Δάκο και κ. Εμμανουέλα Δαλαμάγκα για την πρακτική συμβολή τους στη διαμόρφωση του πρωτοκόλλου της ηλεκτροκαρδιογραφικής και υπερηχοκαρδιογραφικής μελέτης αντίστοιχα. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τη σύντροφό μου και συνάδελφο ειδικευόμενη ιατρό κ. Στέλλα-Λήδα Παπαδοπούλου, τόσο για την πολύωρη συμμετοχή της κατά την καταχώρηση του ιδιαίτερα μεγάλου όγκου δεδομένων και αποτελεσμάτων σε ηλεκτρονική μορφή, όσο κυρίως για τη διαρκή ενθάρρυνση καθ όλη τη διάρκεια της ερευνητικής εργασίας, της επεξεργασίας των δεδομένων και της συγγραφής του τελικού κειμένου. Θα ήταν τέλος παράλειψή μου να μην εκφράσω τις ευχαριστίες μου σε όσους και όσες δέχτηκαν να συμμετάσχουν στη μελέτη, ασθενείς αλλά και υγιείς μάρτυρες, χωρίς τη συμβολή των οποίων δε θα ήταν εφικτή η εκπόνηση αυτής της ερευνητικής εργασίας. 14

15 ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ (ΓΕΝΙΚΟ) 15

16 16

17 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (ΥΜΚ) αποτελεί κατά κύριο λόγο μια γενετικώς μεταδιδόμενη καρδιακή νόσο που διακρίνεται από μεγάλη ετερογένεια, όσον αφορά τα μορφολογικά, παθοφυσιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά της, αλλά και σε ότι αφορά την εξέλιξή της στο χρόνο και την πρόγνωση ενός εκάστου ασθενούς (1,2). Απαντάται τόσο στη λευκή φυλή, όσο και σε φυλές της Ασίας και της Αφρικής, σε άτομα όλων των ηλικιών, με μια συχνότητα 1 προσβεβλημένο άτομο ανά 500 άτομα γενικού πληθυσμού (3,4). Η ΥΜΚ έχει περιγραφεί στην πορεία του χρόνου με ποικιλία ονομάτων, ακρωνυμίων και ορισμών. Ωστόσο κατά κοινή παραδοχή πλέον περιγράφεται ως ανεξήγητη υπερτροφία της αριστερής ή και της δεξιάς κοιλίας της καρδιάς χωρίς συνοδό διάταση, σε βαθμό τέτοιο που δεν μπορεί να αποδοθεί (η υπερτροφία) σε άλλο καρδιακό ή συστηματικό νόσημα (5,6). Ιστολογικά η νόσος περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Teare το 1958 (7) και χαρακτηρίζεται από μυοκαρδιακή υπερτροφία, που συχνότερα εντοπίζεται στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα και συνοδεύεται από αταξία στη διάταξη των μυοκαρδιακών κυττάρων (8). Επιπλέον, παρατηρείται συχνά μυοκαρδιακή ίνωση με περίσσεια συνδετικού ιστού όπως και μικροαγγειοπάθεια (9,10). Σήμερα είναι γνωστό ότι η ΥΜΚ οφείλεται σε μεταλλάξεις 10 γονιδίων, 9 εκ των οποίων κωδικοποιούν συσταλτικές ή ρυθμιστικές πρωτεΐνες του σαρκομερίου, το οποίο αποτελεί τη λειτουργική συσταλτική μονάδα του μυοκαρδιακού κυττάρου (11). Έως τώρα έχουν αναγνωρισθεί περίπου 1400 διαφορετικές μεταλλάξεις, ωστόσο οι 17

18 μεταλλάξεις τριών από τα γονίδια αυτά και συγκεκριμένα αυτών που κωδικοποιούν τη βαρεία άλυσο της β-μυοσίνης, την τροπονίνη Τ και την πρωτεΐνη C τη συνδεόμενη με τη μυοσίνη ευθύνονται για τη μεγάλη πλειονότητα των περιπτώσεων της νόσου (12-14). Αντιθέτως, μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί την τιτίνη σπανίως ενέχονται στην αιτιολογία της νόσου (15). Σε περίπου 60% των ασθενών η νόσος μεταβιβάζεται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα (οικογενής μορφή), ενώ το υπόλοιπο 40% είναι σποραδικά περιστατικά χωρίς σαφείς ενδείξεις κληρονομικότητας από το γενεαλογικό δένδρο. Ωστόσο στο 60% και αυτών των ασθενών ταυτοποιούνται μεταλλάξεις (6), ενώ η κατανομή ως προς τα ένοχα γονίδια είναι παρεμφερής με εκείνη στους ασθενείς με την οικογενή μορφή, με κάπως αυξημένη τη συμμετοχή του γονιδίου που κωδικοποιεί την τροπονίνη Τ στα σποραδικά περιστατικά (11). Σε 5% όλων των ασθενών ανιχνεύονται περισσότερες της μίας μεταλλάξεις στο ίδιο ή σε διαφορετικά γονίδια, γεγονός που επηρεάζει δυσμενώς τη βαρύτητα της νόσου (16). Έχουν ενοχοποιηθεί διάφοροι μηχανισμοί με τους οποίους οι μεταλλάξεις των γονιδίων οδηγούν σε υπερτροφία. Ενδέχεται η αδρανοποίηση ενός αλληλομόρφου να οδηγεί στην παραγωγή μειωμένης ποσότητας της αντίστοιχης δραστικής πρωτεΐνης του σαρκομερίου που κωδικοποιείται από το συγκεκριμένο γονίδιο. Ωστόσο, σε ασθενείς με ΥΜΚ είναι μάλλον συχνότερες οι σημειακές μεταλλάξεις, οι οποίες οδηγούν στην παραγωγή πρωτεϊνών με μειωμένη δραστικότητα ή με τροποποιημένη δράση (17). Υπάρχουν ενδείξεις ότι η υπερτροφία αναπτύσσεται αντιρροπιστικά στη διαταραγμένη λειτουργία του σαρκομερίου (2,18) η οποία οδηγεί σε ελαττωματική ρύθμιση των επιπέδων του ενδοκυτταρίου ασβεστίου με αύξηση της συγκέντρωσης των ιόντων ασβεστίου στο σαρκομέριο και αντίστοιχη μείωση στο σαρκοπλασματικό 18

19 δίκτυο. Επί χρονιότητας οι μεταβολές αυτές μπορούν να επάγουν την ανάπτυξη των μυοκαρδιακών κυττάρων και εντέλει την καρδιακή υπερτροφία (17). Ο τύπος της υπερτροφίας, ο βαθμός της και η έκτασή της διαφέρουν σημαντικά ανάλογα με την υπεύθυνη μετάλλαξη αλλά ακόμα και μεταξύ μελών της ίδιας οικογένειας. Η αιτία αυτής της φαινοτυπικής ετερογένειας πιθανώς οφείλεται στην επίδραση τροποποιητικών γονιδίων αλλά και περιβαλλοντικών παραγόντων (2,19), ενώ κάποιες μεταλλάξεις εμφανίζουν αυξημένη διεισδυτικότητα, προκαλούν ταχύτερη έναρξη των συμπτωμάτων και εγκυμονούν δυσμενέστερη πρόγνωση (20). ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Τα τυπικά ενοχλήματα της νόσου περιλαμβάνουν τη δύσπνοια, τη στηθάγχη και τη συγκοπή, η οποία είναι πιο παθογνωμονική, όταν συμβαίνει κατά τη διάρκεια κόπωσης ή άθλησης. Η συχνότητα της εμφάνισης και η βαρύτητα των συμπτωμάτων ποικίλει και σχετίζεται παθοφυσιολογικά κυρίως με την παρουσία και τις διακυμάνσεις του βαθμού της μηχανικής απόφραξης (και της συνοδού ανεπάρκειας της μιτροειδούς βαλβίδας) αλλά και με το βαθμό της διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας (1,2,21). Η ύπαρξη αποφρακτικών φαινομένων στο χώρο εξόδου της αριστεράς κοιλίας θεωρείτο ως αναπόσπαστο στοιχείο της παθοφυσιολογίας της ΥΜΚ στις αρχικές περιγραφές της νόσου (22,23). Ωστόσο, από μεταγενέστερες μελέτες φάνηκε ότι μόνο 25-30% των ασθενών με ΥΜΚ παρουσιάζουν απόφραξη (μέγιστη κλίση πίεσης 30 mmhg) σε ηρεμία, ενώ σε έναν μεγαλύτερο αριθμό ασθενών αυτή αποκαλύπτεται με την άσκηση και μια σειρά διαγνωστικών χειρισμών (δοκιμασία Valsalva, χορήγηση νιτρώδους αμυλίου, ορθοστασία/άσκηση κα), έτσι ώστε το 1/3 των ασθενών να μην παρουσιάζουν απόφραξη υπό οποιεσδήποτε συνθήκες (1,24). 19

20 Η απόφραξη συχνότερα εντοπίζεται υποαορτικά και σπανιότερα ενδοκοιλοτικά (~5% των ασθενών), οφειλόμενη σε εκσεσημασμένη υπερτροφία των θηλοειδών μυών ή σε ανώμαλη πρόσφυσή στην πρόσθια γλωχίνα της μιτροειδούς. Σπανίως μπορεί να συνυπάρχουν και οι δύο μορφές σε έναν ασθενή ανάλογα και με την κατανομή της υπερτροφίας στην αριστερά κοιλία (25). Οταν η κλίση πίεσης εντοπίζεται στον χώρο εξόδου, σχεδόν πάντα προκαλεί μέσω μηχανισμού παράσυρσης ή φαινομένου Venturi τη συστολική πρόσθια κίνηση (SAM) της πρόσθιας γλωχίνας της μιτροειδούς βαλβίδας (26), που έχει ως αποτέλεσμα την απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστεράς κοιλίας και συνοδό ανεπάρκεια άλλοτε άλλου βαθμού της μιτροειδούς βαλβίδας. Η μηχανική απόφραξη είναι ένα κατ εξοχήν δυναμικό φαινόμενο, το οποίο επιτείνεται σε συνθήκες αυξημένης συσπαστικότητας, μειωμένου όγκου και μειωμένου μεταφόρτιου της αριστεράς κοιλίας. Οι συνθήκες αυτές σε συνδυασμό με περιφερική αγγειοδιαστολή λόγω διαταραχής του αυτονόμου νευρικού συστήματος μπορεί να οδηγήσουν στην ανώμαλη απάντηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης στην άσκηση (αδυναμία αύξησης κατά 20 mmhg ή ακόμα και μείωση αυτής) σε περίπου 1/3 των ασθενών με ΥΜΚ (27). Από την άλλη η παρουσία της απόφραξης σε συνθήκες ηρεμίας, και αναλόγως με τη βαρύτητά της, επιδεινώνει σχεδόν κάθε παράμετρο της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας (διαστολική λειτουργία, μηχανικό έργο κατά τη διάρκεια της συστολής, λειτουργία μιτροειδούς βαλβίδας κα) πιθανώς αποτελώντας τον καθοριστικότερο παθοφυσιολογικό μηχανισμό σε αυτή την ομάδα ασθενών με ΥΜΚ (6). Η διαστολική δυσλειτουργία είναι πολύ συχνό εύρημα στην ΥΜΚ και συνίσταται σε συνδυασμό επηρεασμένης μυοκαρδιακής χάλασης και μειωμένης ευενδοτότητας της αριστεράς κοιλίας. Η επηρεασμένη μυοκαρδιακή χάλαση είναι αποτέλεσμα 20

21 συνδυασμού καταστάσεων, όπως της αυξημένης φόρτισης κατά τη συστολή και διαταραχών της διαχείρισης του ασβεστίου λόγω βλαβών στο σαρκοπλασματικό δίκτυο. Η μειωμένη κοιλιακή ευενδοτότητα εμφανίζεται ως συνέπεια της αυξημένης μυοκαρδιακής μάζας, της μικρής κοιλότητας της αριστεράς κοιλίας και της αυξημένης μυοκαρδιακής ακαμψίας λόγω μυοκαρδιακής ίνωσης (21). Ο βαθμός διαταραχής της διαστολικής λειτουργίας στην ΥΜΚ δε συσχετίζεται σημαντικά με το πάχος του τοιχώματος της αριστεράς κοιλίας (28), επηρεάζεται ωστόσο από άλλους παράγοντες, όπως είναι η ηλικία, η καρδιακή συχνότητα, το προφόρτιο και το μεταφόρτιο και ο χρόνος κολποκοιλιακής αγωγής. Η προοδευτική επιδείνωση της πρώιμης διαστολικής πλήρωσης οδηγεί στην αναπλήρωσή της με την αύξηση της όψιμης διαστολικής πλήρωσης κατά την κολπική συστολή (29) αλλά και με την παράλληλη προοδευτική διάταση του αριστερού κόλπου. Απώλεια της οργανωμένης κολπικής συστολής με την εκδήλωση κολπικής μαρμαρυγής (ΚΜ) οδηγεί στη ρήξη της αντιρρόπησης και την επιδείνωση των συμπτωμάτων (30,31). Άλλοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί σχετίζονται με την μυοκαρδιακή ισχαιμία και τις αρρυθμίες. Η ισχαιμία μπορεί να είναι εκσεσημασμένη και να οδηγήσει ακόμα και σε έμφραγμα μυοκαρδίου. Ωστόσο συνήθως δεν οφείλεται σε νόσο των επικαρδιακών στεφανιαίων αρτηριών, ακόμα και στην περίπτωση ενδομυοκαρδιακής πορείας αυτών (32), αλλά κυρίως σε διαταραχή της σχέσης προσφοράς-ζήτησης αίματος λόγω της αυξημένης μυοκαρδιακής μάζας, της συνυπάρχουσας νόσου των μικρών αγγείων, και του αυξημένου μηχανικού έργου (10,33,34). Επίταση των συμπτωμάτων μπορεί να προκαλείται και από την εκδήλωση επεισοδίων κοιλιακών ή υπερκοιλιακών ταχυαρρυθμιών (μεταξύ αυτών και ΚΜ), οι οποίες μπορεί να γίνουν αντιληπτές ως αίσθημα παλμών αλλά και λόγω της περαιτέρω επιδείνωσης της δύσπνοιας, της στηθάγχης ή της εκδήλωσης επεισοδίων προσυγκοπής και συγκοπής (25). 21

22 ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η λήψη λεπτομερούς ατομικού αλλά και οικογενειακού ιστορικού είναι ιδιαίτερης σημασίας στα άτομα στα οποία έχει τεθεί η κλινική υπόνοια ύπαρξης της ΥΜΚ. Η κατάστρωση του οικογενειακού δέντρου βοηθά στην αναγνώριση της κληρονομικότητας. Ύπαρξη συγγενικών προσώπων τα οποία πάσχουν από ΥΜΚ καθιστά πιθανότερη τη διάγνωση, ειδικά όταν σε αυτά η νόσος έχει εκδηλωθεί σε νεαρά ηλικία, αλλά και όταν περιγράφονται επεισόδια αιφνιδίου καρδιακού θανάτου (1,2). Η διάγνωση της ΥΜΚ τίθεται πλέον στην καθ ημέραν πράξη με το υπερηχοκαρδιογράφημα. Αν και παλαιότερα η διάγνωση προϋπέθετε την ύπαρξη ασύμμετρης υπερτροφίας του μεσοκοιλιακού διαφράγματος σε σχέση 1.5:1 με το οπίσθιο τοίχωμα της αριστεράς κοιλίας (στο M-mode υπερηχοκαρδιογράφημα) (35), με την ανακάλυψη του υπερηχοκαρδιογραφήματος δύο διαστάσεων (2-D) η εικόνα για τη νόσο άλλαξε. Έγινε δυνατό να μελετηθεί ολόκληρη η αριστερά κοιλία συμπεριλαμβανομένων τμημάτων αυτής που δεν μπορούσαν να αξιολογηθούν με το M-mode (οπίσθιο τοίχωμα, πρόσθιο-πλάγια μοίρα του ελευθέρου τοιχώματος και κορυφή), οπότε και αναγνωρίστηκε η σημαντική ετερογένεια στην εντόπιση, την κατανομή και το μέγεθος της υπερτροφίας (36-38). Η υπερτροφία στην πλειονότητα των περιπτώσεων (80%) εντοπίζεται στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα, δεν αποκλείεται όμως σχεδόν κανένα τμήμα της αριστεράς κοιλίας. Συνήθως παρατηρείται σημαντική διαφοροποίηση ως προς το τοιχωματικό πάχος μεταξύ όμορων τμημάτων, πολλές φορές με την παρεμβολή τμημάτων απολύτως φυσιολογικού πάχους, έτσι ώστε η κατανομή της υπερτροφίας να είναι ασύμμετρη στο 95% των περιστατικών, ενώ συγκεντρική μόλις σε ποσοστό 5% (25). Σχηματικά, η κατανομή της ασύμμετρης υπερτροφίας μπορεί να διακριθεί σε 4 επιμέρους τύπους, ακολουθώντας την κλασσική ταξινόμηση του Maron (36): 22

23 Τύπος I (10%): Η υπερτροφία αφορά μόνο την πρόσθια μοίρα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος Τύπος ΙΙ (20%): Η υπερτροφία μπορεί να εντοπίζεται οπουδήποτε στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα, αλλά όχι στο ελεύθερο τοίχωμα της αριστεράς κοιλίας Τύπος ΙΙΙ (52%): Η υπερτροφία μπορεί να εντοπίζεται τόσο στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα, όσο και σε μεγάλο μέρος του πρόσθιο-πλαγίου τοιχώματος Τύπος ΙV (18%): Η υπερτροφία μπορεί να εντοπίζεται οπουδήποτε αλλού πλην του βασικού προσθίου μεσοκοιλιακού διαφράγματος Στον τελευταίο τύπο συμπεριλαμβάνεται και ένας ιδιαίτερος φαινότυπος, ο οποίος συνίσταται σε υπερτροφία κορυφής και χαρακτηριστικό ΗΚΓ («γιγάντια» αρνητικά επάρματα Τ στις προκάρδιες απαγωγές V3-V5) και ο οποίος συναντάται σε ποσοστό ~10%, κυρίως μάλιστα σε Ιάπωνες ασθενείς (39). Πολύ σπανιότερη είναι η υπερτροφία κατά τη μεσότητα των τοιχωμάτων της αριστεράς κοιλίας, ενώ έχουν περιγραφεί και άλλοι σπανιότεροι τύποι (25). Μεμονωμένη υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας δεν έχει ποτέ ανακοινωθεί, ωστόσο σε ένα ποσοστό περίπου 30% των περιστατικών της ΥΜΚ συνυπάρχει με την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας και τουλάχιστον στο 50% αυτών των περιστατικών η υπερτροφία είναι διάχυτη (40). Ωστόσο ακόμα και σε πρώιμο στάδιο παρατηρείται έκπτωση της διαστολικής λειτουργίας και της δεξιάς κοιλίας (41). Το μέγιστο τοιχωματικό πάχος μπορεί να κυμαίνεται από mm έως και >50mm, ενώ τόσο αυτό όσο και η συνολική μάζα της αριστεράς κοιλίας έχουν μια σημαντική αντίστροφη συσχέτιση με την ηλικία, καθώς νεαρά άτομα επιδεικνύουν συνήθως υπερτροφία σε περισσότερα του ενός τμήματα και με υψηλότερες τιμές τοιχωματικού πάχους. Το γεγονός αυτό μπορεί να αποδοθεί είτε στην κακή πρόγνωση των ατόμων με εκσεσημασμένη υπερτροφία είτε στην προοδευτική λέπτυνση των 23

24 τοιχωμάτων σε αρκετούς ασθενείς. Αντίθετα δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά στο μέγεθος (μετά διόρθωση για τον δείκτη επιφανείας σώματος) και στην κατανομή της υπερτροφίας μεταξύ των δύο φύλων (38). Αν και συνήθως για τη διάγνωση της ΥΜΚ απαιτείται μία τιμή μεγίστου τοιχωματικού πάχους της αριστεράς κοιλίας ίση ή μεγαλύτερη των 15mm, η διάγνωση μπορεί να τεθεί και με τιμές τοιχωματικού πάχους mm, όταν συνυπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό για ΥΜΚ ή αλλοιώσεις του ΗΚΓ συμβατές με τη νόσο. Έχοντας τη δυνατότητα ταυτοποίησης του γονοτύπου διαπιστώθηκε ότι μπορεί να διαφύγει έως και 20% των ασθενών, επειδή δε συμβαδίζει με την κλασσική υπερηχοκαρδιογραφική εικόνα. Από την άλλη πλευρά το κλασσικό ΗΚΓ 12 απαγωγών είναι παθολογικό σε 75-95% των περιπτώσεων (1) επιδεικνύοντας ένα ευρύ φάσμα πιθανών αλλοιώσεων (42,43). Έχει παρατηρηθεί ότι δεν υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους της υπερτροφίας και του ύψους των ηλεκτροκαρδιογραφικών δυναμικών. Ωστόσο επειδή το ΗΚΓ μπορεί να είναι πρώιμα θετικό πριν την εκδήλωση της υπερτροφίας, προσφέρεται ως ένας ευαίσθητος δείκτης ανίχνευσης φορέων της νόσου σε προσβεβλημένες οικογένειες. Για το λόγο αυτό τα αναθεωρημένα διαγνωστικά κριτήρια για πιθανή ΥΜΚ σε συγγενείς πρώτου βαθμού ενός/μίας ασθενούς περιλαμβάνουν υπερηχοκαρδιογραφικά, ηλεκτροκαρδιογραφικά και κλινικά ευρήματα (Πίνακας 1) (44). Η διάγνωση τίθεται, όταν πληρούται ένα τουλάχιστον από τα μείζονα κριτήρια, ή δύο από τα ελάσσονα υπερηχοκαρδιογραφικά, ή ένα έλασσον υπερηχοκαρδιογραφικό και δύο ελάσσονα ΗΚΓ κριτήρια. Σε μία πρόσφατη μελέτη αξιολογήθηκε η διαγνωστική ακρίβεια αυτών των αναθεωρημένων κριτηρίων σε έναν πληθυσμό ΥΜΚ ασθενών, στους οποίους η διάγνωση είχε επιβεβαιωθεί με βάση τον γονότυπο (45). Διαπιστώθηκε μια ευαισθησία και ειδικότητα της τάξης του 72% και 92% 24

25 Πίνακας 1. Διαγνωστικά κριτήρια ΥΜΚ σε συγγενείς πρώτου βαθμού Μείζονα κριτήρια Υπερηχοκαρδιογράφημα Παρουσία τοιχωματικού πάχους της αριστεράς κοιλίας 13mm κατά το πρόσθιο μεσοκοιλιακό διάφραγμα ή το οπίσθιο τοίχωμα, είτε 15mm κατά το οπίσθιο μεσοκοιλιακό διάφραγμα ή το ελεύθερο τοίχωμα Παρουσία πλήρους SAM (επαφή μεσοκοιλιακού διαφράγματος με την προσθία γλωχίνα της μιτροειδούς βαλβίδας) Ηλεκτροκαρδιογράφημα Παρουσία ΗΚΓ σημείων υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας σε συνδυασμό με διαταραχές επαναπόλωσης (κατά Romhilt και Estes) (46) Παρουσία ανεστραμμένων ΗΚΓ επαρμάτων Τ στις απαγωγές I, avl ( 3mm, με διαφορά του άξονα του συμπλέγματος QRS από τον άξονα των Τ κατά 30 ), στις απαγωγές V3-V6 ( 3mm) ή στις απαγωγές ΙΙ, ΙΙΙ και avf ( 5mm) Παρουσία παθολογικών ΗΚΓ κυμάτων Q (> 40ms ή > 25% του κύματος R) σε τουλάχιστον 2 απαγωγές από τις ΙΙ, ΙΙΙ και avf (με απουσία αριστερού πρόσθιου ημιαποκλεισμού), ή από τις V1-V4, ή από τις I, avl, V5-V6 Ελάσσονα κριτήρια Υπερηχοκαρδιογράφημα Παρουσία τοιχωματικού πάχους της αριστεράς κοιλίας 12mm κατά το πρόσθιο μεσοκοιλιακό διάφραγμα ή το οπίσθιο τοίχωμα, είτε 14mm κατά το οπίσθιο μεσοκοιλιακό διάφραγμα ή το ελεύθερο τοίχωμα Παρουσία ατελούς SAM (χωρίς επαφή μεσοκοιλιακού διαφράγματος-προσθίας γλωχίνας) Περίσσεια ιστού στις μιτροειδικές γλωχίνες Ηλεκτροκαρδιογράφημα Παρουσία πλήρους σκελικού αποκλεισμού ή διαταραχών ενδοκοιλιακής αγωγής Παρουσία βαθέος κύματος S ( 25mm) στην απαγωγή V2 Κλινικά Ανεξήγητη συγκοπή, θωρακικό άλγος ή δύσπνοια 25

26 αντίστοιχα, ωστόσο η προσθήκη ενός ελάσσονος ΗΚΓ κριτηρίου (παρουσία βαθέος κύματος S) στα μείζονα κριτήρια αύξανε την ευαισθησία στο 76%, χωρίς να επηρεάζει σημαντικά την ειδικότητα (90%). Όπως προκύπτει από τα διαγνωστικά κριτήρια ακόμα και απολύτως φυσιολογικές τιμές τοιχωματικού πάχους της αριστεράς κοιλίας μπορεί να είναι συμβατές με την οικογενή ΥΜΚ και την ύπαρξη ενός μεταλλαγμένου γονιδίου, λόγω ατελούς έκφρασης του γονοτύπου ή ιδιαιτερότητας στην κλινική του έκφραση (9). Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν οι φορείς μεταλλάξεων του γονιδίου της τροπονίνης Τ, οι οποίοι δεν αναπτύσσουν υπερτροφία ή μόνο πολύ ήπια, ωστόσο φέρουν αυξημένο κίνδυνο αιφνιδίου καρδιακού θανάτου (13). Εξάλλου έχει διαπιστωθεί ότι το τοιχωματικό πάχος της αριστεράς κοιλίας μπορεί να αυξάνεται δυσανάλογα κατά τη διάρκεια της σωματικής ανάπτυξης στην παιδική και την εφηβική ηλικία λαμβάνοντας τις οριστικές του διαστάσεις στο τέλος αυτής της περιόδου (47). Υπάρχει δε ένα μικρό ποσοστό 10-15% των περιστατικών, όπου η υπερτροφία μπορεί να αναπτυχθεί αργότερα, ακόμα και μετά το τεσσαρακοστό έτος της ηλικίας, όπως στην περίπτωση μεταλλάξεων της πρωτεΐνης C της συνδεόμενης με τη μυοσίνη, που έχουν μάλλον μειωμένη διεισδυτικότητα (48). Επομένως, η διάγνωση της νόσου δεν μπορεί ούτε πρέπει να αποκλειστεί με ένα φυσιολογικό υπερηχοκαρδιογράφημα σε ένα παιδί ή σε έναν έφηβο πριν τη συμπλήρωση του εικοστού έτους της ηλικίας του. Για το λόγο αυτό ενδείκνυται οι ασυμπτωματικοί νεαροί συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με ΥΜΚ να επανεκτιμώνται κάθε μήνες κλινικά, με ΗΚΓ, και με 2-D υπερηχοκαρδιογράφημα, και όσοι εξ αυτών έχουν φυσιολογικές εξετάσεις στην ηλικία των 18 ετών, να υποβάλλονται σε έλεγχο ανά πενταετία (6). 26

27 ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ H υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος δεν είναι παθογνωμονικό εύρημα για την ΥΜΚ. Καθώς ο ορισμός της νόσου γίνεται εξ αποκλεισμού, τίθεται θέμα διαφορικής διάγνωσης άλλων παθήσεων που επίσης προκαλούν υπερτροφία, όπως η αρτηριακή υπέρταση ή η στένωση της αορτικής βαλβίδας. Επίσης δημιουργεί «γκρίζες ζώνες» σε καταστάσεις όπως αυτή της αθλητικής καρδίας, όπου έχουμε το φαινόμενο ανάπτυξης φυσιολογικής υπερτροφίας (έως και 16mm) κυρίως σε άρρενες αθλητές που κάνουν πρωταθλητισμό, ιδιαίτερα σε αθλήματα όπως η κωπηλασία ή η ποδηλασία (49). Στην περίπτωση αυτή η διάγνωση της αθλητικής καρδιάς μπορεί να βασιστεί στην απουσία από το ατομικό ιστορικό και τη φυσική εξέταση συμπτωμάτων ή και σημείων παθογνωμονικών για ΥΜΚ, στην απουσία των ειδικών ΗΚΓ αλλοιώσεων και οικογενειακού ιστορικού ΥΜΚ, στη φυσιολογική διαστολική πλήρωση της αριστεράς κοιλίας που μπορεί να συνοδεύεται από διάταση αυτής (ειδικά όταν η τελοδιαστολική διάμετρος ξεπερνά τα 55mm), στην απουσία ασυνήθους τύπου κατανομής υπερτροφίας, στην υποστροφή της υπερτροφίας μετά από σύντομο διάστημα αποχής από την άθληση (3-6 μήνες), και φυσικά στην απουσία παθογνωμονικών μεταλλάξεων στο γονότυπο (50). Ωστόσο, λόγω του σημαντικού κοινωνικό-οικονομικού κόστους, η διαδικασία του προληπτικού ελέγχου στους επίδοξους ερασιτέχνες αθλητές είναι πιθανότερο να περιλαμβάνει μόνο το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό και τη φυσική εξέταση (51), αν και έχει προταθεί και η συμπερίληψη του κλασσικού ΗΚΓ των 12 απαγωγών (52). Καρδιακή υπερτροφία ανάλογη με αυτήν που βλέπουμε στην ΥΜΚ έχει περιγραφεί στην βρεφική και παιδική ηλικία και μπορεί να οφείλεται σε κάποια σπάνια γενετικά σύνδρομα, όπως η αταξία του Friedreich, το σύνδρομο Leopard και το σύνδρομο Noonan, αλλά και στην εφηβική ηλικία και σε νεαρούς ενήλικες, όπου 27

28 θα πρέπει να αποκλειστούν μεταξύ άλλων μεταβολικά νοσήματα αποθησαυρισμού όπως η νόσος των Anderson-Fabry, η αμυλοείδωση, παθήσεις των μιτοχονδρίων και κάποια νευρομυικά νοσήματα (2). Tα κλινικά χαρακτηριστικά αυτών των συνδρόμων, ειδικά αυτών που απαντώνται σε μικρή ηλικία, διαφέρουν σαφώς από αυτά της οικογενούς ΥΜΚ και φαίνεται ότι κανένα από τα γονίδια που σχετίζονται με αυτές τις διαταραχές δεν αφορά τις γνωστές πρωτεΐνες του σαρκομερίου. Η μελέτη της καρδιάς με μαγνητικό συντονισμό μας προσφέρει τη δυνατότητα για τρισδιάστατη απεικόνιση του μυοκαρδίου με αυξημένη διακριτική ικανότητα στο χώρο και στο χρόνο συγκριτικά με τις άλλες αναίμακτες μεθόδους. Σε ασθενείς με ΥΜΚ, όπου η υπερτροφία εντοπίζεται στο πρόσθιο-πλάγιο ελεύθερο τοίχωμα, στο οπίσθιο μεσοκοιλιακό διάφραγμα ή στην κορυφή της αριστεράς κοιλίας, ο μαγνητικός συντονισμός μπορεί να αποδώσει με ακρίβεια το πραγματικό τοιχωματικό πάχος, το οποίο μπορεί να υποτιμάται σημαντικά με το 2-D υπερηχοκαρδιογράφημα (19). Ακόμα και έτσι όμως η υπολογιζόμενη μάζα της αριστεράς κοιλίας σε ένα 20% των περιστατικών δεν υπερβαίνει σημαντικά τα ανώτερα φυσιολογικά όρια, αποδεικνύοντας ότι δεν απαιτείται σημαντικού βαθμού υπερτροφία προκειμένου να τεθεί η διάγνωση της ΥΜΚ (53). Από την άλλη η λεπτομερής χαρτογράφηση της υπερτροφίας επιτρέπει το λεπτομερέστερο σχεδιασμό μιας πιθανής μυεκτομής αλλά και την εκτίμηση της ανατομίας της μιτροειδικής συσκευής και των θηλοειδών μυών, όπου αυτό δεν είναι δυνατό με τη χρήση μόνο του υπερηχοκαρδιογραφήματος (6). Μια ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα εφαρμογή του καρδιακού μαγνητικού συντονισμού είναι η ποσοτικοποίηση της έκτασης περιοχών με όψιμη επίταση σήματος μετά εμπλουτισμό με γαδολίνιο, οι οποίες απαντώνται περίπου στους μισούς ασθενείς με ΥΜΚ. Καθώς οι περιοχές αυτές πιθανότατα παριστούν περιοχές με μυοκαρδιακή ίνωση, η συσχέτιση της παρουσίας τους με την εκδήλωση κοιλιακών ταχυαρρυθμιών 28

29 και επεισοδίων αιφνιδίου καρδιακού θανάτου δεν εκπλήσσει (54,55). Αν και το εύρημα αυτό είναι σύνηθες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου, όψιμη επίταση σήματος έχει ανιχνευθεί και πριν την εμφάνιση συστολικής δυσλειτουργίας (56). Μέλλει να αποδειχθεί ο ακριβής βαθμός συσχέτισης της έκτασης των περιοχών αυτών με την επίπτωση των μειζόνων καρδιακών συμβάντων και του αιφνιδίου καρδιακού θανάτου (6). Τέλος η διαφορετική κατανομή περιοχών με όψιμη επίταση σήματος μεταξύ ΥΜΚ και άλλων παθολογικών καταστάσεων που συνοδεύονται από υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας μπορεί να βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση. Συγκεκριμένα στη νόσο Anderson-Fabry παρατηρείται μια σχετικά ειδική εντόπιση των περιοχών αυτών στη μεσότητα του βασικού οπίσθιο-πλαγίου μυοκαρδιακού τοιχώματος της αριστεράς κοιλίας (57), ενώ στο 70% των περιστατικών αμυλοείδωσης περιγράφεται μία γενικευμένη υπενδοκαρδιακή κατανομή του γαδολινίου (58). Αυτά τα ευρήματα διαφέρουν από την ΥΜΚ, όπου η όψιμη επίταση σήματος απαντάται στα σημεία με τη μεγαλύτερη υπερτροφία και δεν ακολουθεί την κατανομή των στεφανιαίων αρτηριών (56). ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΛΙΞΗ Η ΥΜΚ μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο στη ζωή του προσβεβλημένου ατόμου, από τη νεογνική έως τη γεροντική ηλικία. Αρκετοί ασθενείς μπορούν να παραμένουν για ένα μεγάλο χρονικό διάστημα ασυμπτωματικοί ή ελάχιστα συμπτωματικοί, με ένα ποσοστό περίπου 25% εξ αυτών να φτάνει το φυσιολογικό προσδόκιμο επιβίωσης (59-61). Ωστόσο η κλινική πορεία πολλών ασθενών σημαδεύεται από δυσμενή κλινικά συμβάματα, όπως ο αιφνίδιος καρδιακός 29

30 θάνατος, οι συνέπειες της καρδιακής ανεπαρκείας και τα εμβολικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Στις αρχικές δημοσιεύσεις αναφοράς για τη φυσική πορεία της ΥΜΚ βασισμένες σε μεγάλες σειρές ασθενών η αναφερόμενη θνητότητα κυμαινόταν μεταξύ 3% και 6% ετησίως (υψηλότερη στους νεότερους ασθενείς) δημιουργώντας την εντύπωση ότι η ΥΜΚ αποτελεί μια νόσο με γενικώς δυσμενή πρόγνωση. Ωστόσο οι μελέτες αυτές προέρχονταν από τεταρτοβάθμια κέντρα ελέγχου, στα οποία παραπέμπονταν και μελετούνταν ασθενείς κατά κανόνα υψηλού κινδύνου ή βαρέως συμπτωματικοί που έχρηζαν εξειδικευμένης θεραπευτικής αντιμετώπισης (25,60,61). Μελέτες σε ασθενείς προερχόμενους από τις κατά τόπους κοινότητες που δεν υπεβλήθησαν σε κανενός είδους διαλογή, αναφέρουν ετήσια θνητότητα περίπου 1%, πιθανότατα πολύ πιο αντιπροσωπευτική για το σύνολο των προσβεβλημένων ατόμων λαμβάνοντας υπόψη και τις ομάδες των ασυμπτωματικών ή κλινικώς σταθερών ασθενών (59,62-64). Αυτό δε σημαίνει ότι δεν υπάρχουν και υποομάδες ασθενών με θνητότητα που προσεγγίζει το 6%, αλλά που μέχρι πρόσφατα αποδιδόταν στο σύνολο των ασθενών με ΥΜΚ (61). Σε γενικές γραμμές η πορεία ενός ασθενούς με ΥΜΚ, όσον αφορά την εκδήλωση των δυσμενών κλινικών συμβαμάτων, μπορεί να εξελιχθεί με έναν ή περισσότερους από τους παρακάτω τρόπους (21): 1. Ο αιφνίδιος (και συχνά πρώιμος) καρδιακός θάνατος: Μπορεί να αποτελέσει την πρώτη εκδήλωση της ΥΜΚ και οφείλεται σε κοιλιακές ταχυαρρυθμίες (μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή). Η περίοδος της σωματικής ανάπτυξης και ιδίως η εφηβεία, κατά την οποία κυρίως αναπτύσσεται η καρδιακή υπερτροφία, αποτελεί την πιο επικίνδυνη και απρόβλεπτη φάση για τον αιφνίδιο θάνατο (65). Επιπρόσθετα, μία ιδιαίτερη ομάδα κινδύνου αποτελούν τα άτομα που 30

31 επιδίδονται σε ανταγωνιστικά αθλήματα (66). Ωστόσο, ο αιφνίδιος καρδιακός θάνατος δεν περιορίζεται στην ηλικιακή ομάδα μέχρι και 35 ετών, αλλά κατανέμεται σχετικά αναλογικά έως και μετά τη μέση ηλικία και ευθύνεται για το 51% των θανάτων των σχετιζομένων με τη βασική νόσο (67). Θεωρείται πλέον κοινώς αποδεκτό ότι ασθενείς με επεισόδια κοιλιακής μαρμαρυγής ή/και εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας δικαιούνται στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης να λάβουν αυτόματο εμφυτεύσιμο απινιδωτή (ΑΕΑ), καθώς αυτός αποτελεί τη μόνη αποτελεσματική μέθοδο αποτροπής του αιφνιδίου καρδιακού θανάτου και παράτασης της ζωής ασθενών με ΥΜΚ (68). Επιπλέον στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης εφαρμόζεται μια διαστρωμάτωση κινδύνου, η οποία περιλαμβάνει μη επεμβατικά αξιολογήσιμους παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο καρδιακό θάνατο, οι οποίοι λαμβάνουν μεγαλύτερη βαρύτητα, όταν απαντώνται σε σχετικά νεαρά άτομα (<50 ετών) (Πίνακας 2) (6,69). Πίνακας 2. Παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο καρδιακό θάνατο (πρωτογενής πρόληψη) 1. Οικογενειακό ιστορικό αιφνιδίου καρδιακού θανάτου ( 1 επεισόδια) ή/και ενδεδειγμένων εκφορτίσεων ΑΕΑ για επεισόδια κοιλιακών ταχυαρρυθμιών 2. Ένα ή περισσότερα ανεξήγητα επεισόδια συγκοπής 3. Τεκμηριωμένα επεισόδια μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας στην περιπατητική καταγραφή ΗΚΓ 4. Μέγιστο τοιχωματικό πάχος αριστεράς κοιλίας 30mm 5. Ανώμαλη απάντηση της αρτηριακής πίεσης στην άσκηση (ένδειξη IIa) (27) 31

32 Όλοι οι ανωτέρω παράγοντες κινδύνου δεν έχουν την ίδια βαρύτητα στην εκτίμηση του κινδύνου για αιφνίδιο καρδιακό θάνατο, ως εκ τούτου δεν είναι σκόπιμη η χρησιμοποίηση κάποιου αυθαίρετου αθροίσματος παραγόντων κινδύνου. Επιπλέον είναι δυνατόν να υπάρχει και σημαντική διαστρωμάτωση κινδύνου για κάθε έναν από τους παράγοντες αυτούς, ως προς τους επιμέρους ορισμούς (βαθμός συγγένειας ατόμου με αιφνίδιο καρδιακό θάνατο κα) και τη βαρύτητα τους (πλήθος-διάρκεια αρρυθμικών επεισοδίων, αριθμός επεισοδίων συγκοπής, μέγιστο τοιχωματικό πάχος κοκ). Είναι γεγονός ότι η παρουσία 2 παραγόντων αυξάνει σημαντικά τον σχετικό κίνδυνο, ωστόσο και η παρουσία ενός και μόνο παράγοντα κινδύνου, ιδίως αν αυτός έχει και σχετικά μεγαλύτερη βαρύτητα, αρκεί για την απόφαση εμφύτευσης απινιδωτή. Εξάλλου, καθώς η νόσος έχει απρόβλεπτη και μη γραμμική εξέλιξη στο χρόνο, προτείνεται η εκτίμηση του σχετικού κινδύνου να γίνεται κάθε μήνες για ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν υποβληθεί ακόμα σε εμφύτευση απινιδωτή, αλλά δεν έχουν αντενδείξεις για αυτήν. Περίπου 1% των ασθενών με αναγνωρισμένη ΥΜΚ αξιολογούνται κάθε έτος ως ευρισκόμενοι σε αυξημένο κίνδυνο για αιφνίδιο καρδιακό θάνατο (6,69). Σε περίπτωση αμφιβολίας για τον εκτιμώμενο κίνδυνο, μπορεί να βαρύνουν στη λήψη της απόφασης για εμφύτευση απινιδωτή οι ακόλουθοι παράγοντες: I. Παρουσία εκτεταμένων περιοχών με όψιμη επίταση σήματος μετά εμπλουτισμό με γαδολίνιο ΙI. Παρουσία ανευρύσματος κορυφής της αριστεράς κοιλίας III. Τελικό στάδιο καρδιακής ανεπάρκειας, όπου η εμφύτευση απινιδωτή μπορεί να θεωρηθεί ως γέφυρα προς μεταμόσχευση IV. Η ύπαρξη μηχανικής απόφραξης. Αυτή αποτελεί έναν ισχυρό και ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για εξέλιξη της νόσου και θάνατο σχετιζόμενο με την ΥΜΚ. 32

33 Ωστόσο, ούτε η πιθανότητα ανάπτυξης σοβαρών συμπτωμάτων αλλά ούτε η θνητότητα αυξάνεται με την αύξηση του ύψους της κλίσης πίεσης πάνω από το όριο των 30 mmhg (70). Όσον αφορά δε τη συσχέτισή της με την επίπτωση του αιφνιδίου καρδιακού θανάτου, οι γνώμες διίστανται, καθώς έχει αναφερθεί αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς με ύπαρξη απόφραξης σε ηρεμία, σε γραμμική συσχέτιση προς το ύψος της κλίσης πίεσης (71), αλλά υπάρχουν και μελέτες που δεν επιβεβαιώνουν αυτά τα ευρήματα (63,72). Η αμφισημία αυτή πιθανότατα οφείλεται στη δυναμική φύση της μηχανικής απόφραξης και τις μετρήσεις αυτής σε μεταβαλλόμενες συνθήκες. Ασθενείς με επίμονα αυξημένες τιμές κλίσης πίεσης >50 mmhg παρά τη φαρμακευτική αγωγή είναι υποψήφιοι για την εφαρμογή επεμβατικών ή χειρουργικών λύσεων ελάττωσης της υπερτροφίας, όπως η κατάλυση με αλκοόλη και η μυεκτομή αντίστοιχα (6). 2. Συμπτώματα και σημεία καρδιακής ανεπάρκειας λόγω της άλλοτε άλλου βαθμού διαστολικής δυσλειτουργίας, η οποία εκδηλώνεται κυρίως με δύσπνοια στην κόπωση παρά την ύπαρξη φλεβοκομβικού ρυθμού και τη διατήρηση αρχικά της συστολικής λειτουργίας. Ένας μικρός σχετικά αριθμός ασθενών (~3%) θα αναπτύξει συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (νόσο τελικού σταδίου), η οποία συνοδεύεται από πολύ αυξημένη ετήσια θνητότητα (~11%) (73) και ευθύνεται για το 36% των σχετιζομένων με τη βασική νόσο θανάτων (67). Στις περιπτώσεις αυτές παρατηρείται αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας (λέπτυνση των τοιχωμάτων με συνοδό διάταση της κοιλότητας) με σταδιακή έκπτωση του κλάσματος εξώθησης 50% και συνυπάρχουσα διαστολική δυσλειτουργία περιοριστικού τύπου. Η προοδευτική αύξηση των τελοδιαστολικών πιέσεων της αριστεράς κοιλίας οδηγεί σε αύξηση της πίεσης ενσφήνωσης και πνευμονική συμφόρηση, όπως επίσης και σε ακόμα μεγαλύτερη διάταση του αριστερού κόλπου, γεγονός που ευνοεί την εμφάνιση ΚΜ. 33

34 3. Κολπική μαρμαρυγή (παροξυσμική/εμμένουσα): Ο ορισμός και η ταξινόμηση, η επιδημιολογία, η παθοφυσιολογία και η θεραπευτική στρατηγική για την αντιμετώπισή της τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και στους ασθενείς με ΥΜΚ αναλύονται διεξοδικά στο αμέσως επόμενο κεφάλαιο. 34

35 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ ΟΡΙΣΜΟΣ-ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Η κολπική μαρμαρυγή αποτελεί συχνή και υποτροπιάζουσα μορφή υπερκοιλιακής αρρυθμίας, που συνοδεύεται από αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα (74,75) και χαρακτηρίζεται από την αποδιοργανωμένη ηλεκτρική δραστηριότητα του κολπικού μυοκαρδίου με αποτέλεσμα την έκπτωση της συστολικής λειτουργίας αυτού. Ηλεκτροκαρδιογραφικά, αντί των γνώριμων επαρμάτων P, που αντιπροσωπεύουν την κολπική εκπόλωση, διακρίνονται μαρμαρυγικά κύματα ποικίλης μορφολογίας, μεγέθους και συχνότητας, ενώ το διάστημα RR ποικίλει και είναι συνήθως βραχύ. Η κοιλιακή ανταπόκριση ενδέχεται να είναι ρυθμική σε περίπτωση φαρμακευτικής ή άλλης επιβράδυνσης και αποκλεισμού της αγωγής στον κολποκοιλιακό κόμβο. Μια εμμένουσα άρρυθμη ταχυκαρδία με ευρύ σύμπλεγμα QRS θα μπορούσε να αποτελεί επεισόδιο ΚΜ αγόμενο από παραπληρωματικό δεμάτιο ή/και σε συνδυασμό με σκελικό αποκλεισμό. Η ΚΜ μπορεί να απαντάται μόνη ή σε εναλλαγή με άλλες υπερκοιλιακές αρρυθμίες, όπως ο κολπικός πτερυγισμός ή η κολπική ταχυκαρδία (76). Έχουν προταθεί διάφορα συστήματα ταξινόμησης της ΚΜ, βασιζόμενα στο ιατρικό ιστορικό, στο ΗΚΓ και σε ηλεκτροφυσιολογικές καταγραφές της κολπικής ηλεκτρικής δραστηριότητας (77). Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες (78), σε πρώτη φάση σκόπιμο είναι να αναγνωρίζεται το πρώτο επεισόδιο ΚΜ ανεξαρτήτως διάρκειας ή συμπτωμάτων. Εξ ορισμού, ύπαρξη 2 επεισοδίων συνιστά υποτροπιάζουσα ΚΜ. Αν το αρρυθμικό επεισόδιο αυτοανατάσσεται, η ΚΜ καλείται παροξυσμική, αν επιμένει πέραν των 7 ημερών, τότε χαρακτηρίζεται εμμένουσα, ανεξαρτήτως του τρόπου της ενδεχόμενης καρδιοανάταξης. Το πρώτο 35

36 καταγεγραμμένο επεισόδιο μπορεί να είναι είτε παροξυσμική είτε εμμένουσα ΚΜ, της οποίας αν παραταθεί η διάρκεια επί μακρόν (πέραν του έτους), είτε επειδή δεν ήταν δυνατό να αναταχθεί είτε επειδή δεν θεωρήθηκε κλινικώς σκόπιμο, χαρακτηρίζεται ως μόνιμη/χρόνια. Αυτές οι κατηγοριοποιήσεις είναι συμπληρωματικές, καθώς ο ίδιος ασθενής μπορεί να εκδηλώνει επεισόδια παροξυσμικής όσο και εμμένουσας ΚΜ, ένα ή περισσότερα, άλλοτε άλλης διάρκειας, συχνότητας και συνοδού συμπτωματολογίας. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ-ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Ο επιπολασμός της ΚΜ στο γενικό πληθυσμό είναι 0.4-1%, αυξανόμενος με την ηλικία, φτάνοντας το 8% στους ασθενείς άνω των 80 ετών με αποτέλεσμα η πλειονότητα των ασθενών (>70%) με ΚΜ να είναι ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών (79). Όσον αφορά την ετήσια επίπτωση, αυτή κυμαίνεται από <0.1% σε άτομα <40 ετών έως και % με την πρόοδο της ηλικίας, με τις υψηλότερες αναφερόμενες τιμές σε άρρενες ασθενείς άνω των 80 ετών (80,81). Ωστόσο στους ασθενείς άνω των 75 ετών υπερτερούν οι γυναίκες (60%) ως αποτέλεσμα της σχετικά μεγαλύτερης μακροβιότητάς τους, ενώ στο σύνολο των ασθενών η κατανομή ως προς το φύλο είναι ισοδύναμη. Υπάρχει μια σαφής διαχρονική τάση για αύξηση της ετήσιας επίπτωσης διαπιστωθείσα και στα πλαίσια της μελέτης Framingham (80), η οποία συσχετίζεται με τη συνύπαρξη αλλά και τη βαρύτητα συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας (78). Η ΚΜ μπορεί να οφείλεται σε μια πλειάδα αιτίων, είτε καρδιακών, όπως η αρτηριακή υπέρταση, οι βαλβιδοπάθειες (κυρίως της μιτροειδούς), οι μυοκαρδιοπάθειες, η στεφανιαία νόσος (έμφραγμα μυοκαρδίου, αορτοστεφανιαία παράκαμψη), η πνευμονική εμβολή, είτε και μη καρδιακών αιτίων, όπως ο υπερθυρεοειδισμός, ο 36

37 σακχαρώδης διαβήτης, η κατάχρηση αλκοόλ και πνευμονοπάθειες (82). Σε απουσία όλων αυτών των αιτίων μπορεί ένα επεισόδιο ΚΜ να χαρακτηριστεί εξ αποκλεισμού ως ιδιοπαθής KM. Ο φαινότυπος των ασθενών με πρώτο επεισόδιο ιδιοπαθούς ΚΜ είναι τελείως διαφορετικός (ηλικία <60), όπως άλλωστε και η παθοφυσιολογία της αρρυθμίας, σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΚΜ και υποκείμενη οργανική καρδιοπάθεια. Ενώ στη δεύτερη περίπτωση το υπόστρωμα της ΚΜ είναι η σε άλλοτε άλλο βαθμό ινωτική μυοκαρδιοπάθεια των κόλπων (83), στην περίπτωση της ιδιοπαθούς ΚΜ ενοχοποιούνται συνήθως ηλεκτρο-φυσιολογικές διαταραχές. Για το λόγο αυτό και η πρόγνωση των ασθενών είναι τελείως διαφορετική στις δύο αυτές ομάδες ασθενών (75). Ωστόσο η διάγνωση της ΚΜ ως ιδιοπαθούς είναι μια δυναμική κατάσταση, καθώς με την πρόοδο της ηλικίας σωρεύονται προδιαθεσικοί παράγοντες, αυξάνοντας τους δείκτες νοσηρότητας και θνητότητας (84). Εξάλλου υπάρχουν και άλλοι επιβαρυντικοί παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν σε εκδήλωση ΚΜ και οι οποίοι υποδιαγιγνώσκονται, όπως η παχυσαρκία, η υπνική άπνοια, η κατάχρηση αλκοόλ και ουσιών, η λανθάνουσα υπέρταση και η συστηματική φλεγμονή (85). Έτσι, σύμφωνα με στοιχεία της Mayo Clinic, μόλις 2% όλων των ασθενών με ΚΜ, μπορεί να θεωρηθεί ότι όντως έχουν ιδιοπαθή ΚΜ (84), ενώ σύμφωνα με τα στοιχεία της Euro Heart Survey ο επιπολασμός της αληθώς ιδιοπαθούς ΚΜ κυμαίνεται περί το 10%, με σχετικά υψηλότερες τιμές (~15%) για επεισόδια παροξυσμικής ΚΜ (ΠΚΜ) και αρκετά χαμηλότερα ποσοστά (~4%) για τη χρόνια μορφή (86). 37

38 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η γνώση της παθοφυσιολογίας της ΚΜ είναι σημαντική για την επιλογή της σωστής θεραπείας. Έχουν διατυπωθεί διάφορες θεωρίες επί του θέματος, οι οποίες είναι αμοιβαία συμπληρωματικές: Η θεωρία των κυματιδίων: H θεωρία αυτή διατυπώθηκε από τον Moe (87) και σύμφωνα με αυτήν η διατήρηση της ΚΜ εξαρτάται από την συνεχή και τυχαία μετάδοση ερεθισμάτων στο κολπικό μυοκάρδιο, με τη μορφή διαρκώς κατακερματιζομένων κυματιδίων, απαιτεί δε την ύπαρξη ενός ελάχιστου αριθμού κυματιδίων σε μια συγκεκριμένη, «κριτική» μάζα μυοκαρδίου (88). Ανάλογα με τη διεγερσιμότητα του γειτνιάζοντος ιστού τα κυματίδια αυτά μπορεί να συγχωνεύονται, να διασπώνται ή/και να περιελίσσονται διαρκώς γύρω από στοιχεία της αρχιτεκτονικής των κόλπων και ανατομικά εμπόδια ή γύρω από νησίδες ανερέθιστου μυοκαρδίου (ανατομική και λειτουργική επανείσοδος αντίστοιχα), μπορούν όμως επίσης να υποστραφούν και να εξαφανιστούν. Βραχεία ανερέθιστη περίοδος του μυοκαρδιακού ιστού συνδυαζόμενη με βραδεία αγωγή του ερεθίσματος βραχύνει το μήκος κύκλου του κύματος εκπόλωσης, την απόσταση δηλαδή που διανύει (το κύμα) στη διάρκεια της ανερέθιστης περιόδου (89). Αν βραχυνθεί το μήκος κύκλου αρκετά, ακόμα και περιορισμένες σε έκταση περιοχές του κολπικού μυοκαρδίου αρκούν για να έχουμε φαινόμενα λειτουργικής μικρο-επανεισόδου. Παράλληλα αυτό σημαίνει επίσης ότι η ίδια μάζα κολπικού μυοκαρδίου μπορεί να φιλοξενεί ολοένα και περισσότερα θυγατρικά κυματίδια, όσο μικρότερο είναι το μήκος κύματος αυτών διαιωνίζοντας έτσι την ΚΜ (90). Τέτοιες συνθήκες δημιουργούνται από καταστάσεις όπως η ίνωση και η φλεγμονή (επιβράδυνση της ταχύτητας αγωγής), η διάταση των κόλπων (βράχυνση της ανερέθιστης περιόδου), και η ισχαιμία (με βράχυνση και των δύο παραμέτρων). 38

39 Επιπλέον στην εκδήλωση των φαινομένων επανεισόδου συμβάλλει και η αυξημένη διασπορά των τιμών της ανερέθιστης περιόδου, όπως αυτή διαπιστώθηκε ακόμα και σε ασθενείς που εκδήλωσαν επεισόδια ΠΚΜ χωρίς υποκείμενη οργανική καρδιοπάθεια (91). Με την αύξηση της ηλικίας και σε συνδυασμό με την επίταση της ανισότροπης αγωγής και την προοδευτική επιβράδυνση της ταχύτητας αγωγής λόγω της προϊούσας ίνωσης των κόλπων η επαγωγή και διατήρηση της ΚΜ γίνεται προοδευτικά ευκολότερη. Οι πρώτες πειραματικές μελέτες οι οποίες υποστήριξαν τη θεωρία του Moe διεξήχθησαν από τον Allessie σε απομονωμένες καρδιές σκύλων το 1985, όπου προσδιορίστηκε ο ελάχιστος αριθμός κυματιδίων (4 έως 6) που απαιτούνται για τη διαιώνιση της ΚΜ σε μία ορισμένη μάζα κολπικού μυοκαρδίου (92). Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν από διεγχειρητικές καταγραφές της ηλεκτρικής δραστηριότητας του δεξιού κόλπου (παρουσία πολλαπλών κυματιδίων γύρω από ανατομικούς σχηματισμούς αλλά και σημεία λειτουργικού αποκλεισμού της αγωγής) μετά επαγωγή της ΚΜ σε ασθενείς με σύνδρομο Wolff-Parkinson-White (93), και αποτέλεσαν τη θεωρητική βάση της χειρουργικής διαμερισματοποίησης των κόλπων (94). Οι παρατηρήσεις αυτές οδήγησαν στην κατάταξη της ΚΜ σε τρεις τύπους (Ι, ΙΙ και ΙΙΙ) με προοδευτικά μεγαλύτερη μέση τιμή και διακύμανση στην κολπική συχνότητα και αυξανόμενη πολυπλοκότητα στη διέγερση του ελευθέρου τοιχώματος του δεξιού κόλπου (90). Συγκεκριμένα ενώ στον τύπο Ι, η ηλεκτρική διέγερση προκύπτει από μόνο ένα μεγάλο κύμα αγωγής, στον τύπο ΙΙΙ καταγράφονται 3 ή περισσότερα κυματίδια που διαχωρίζονται από περιοχές βραδείας αγωγής ή πολλαπλές γραμμές πλήρους αποκλεισμού του ερεθίσματος. Παράλληλα, με την αύξηση της πολυπλοκότητας της ΚΜ προοδευτικά φθίνει και το χρονικό διάστημα 39

40 χωρίς ηλεκτρική δραστηριότητα αλλά και η ταχύτητα αγωγής του ερεθίσματος με αποτέλεσμα τα προοδευτικά συχνότερα φαινόμενα επανεισόδου. Ωστόσο αυτή η επανείσοδος δεν είναι εντελώς τυχαία, καθώς το κύμα εκπόλωσης αποδεικνύεται ότι ακολουθεί σπειροειδή κατανομή (95). Είναι πιθανόν συνεχής πυροδότηση από έκτοπες εστίες να δρομολογεί το έκτοπο ερέθισμα σαν δίνη μέσα από συγκεκριμένες οδούς οδηγώντας σε μία συνεχώς μεταβαλλόμενη αλλά σχετικά σταθερή οδό μετάδοσης του ερεθίσματος, η οποία αφορίζεται από ανατομικά χαρακτηριστικά των κόλπων και γραμμές λειτουργικού αποκλεισμού του ερεθίσματος (96,97). Βασιζόμενος στις παρατηρήσεις αυτές ο Jalife διατύπωσε τη θεωρία ότι η παρουσία αυτοσυντηρούμενων σταθερά περιστρεφόμενων εστιών παραγωγής διεγέρσεων με μια ορισμένη συχνότητα (ρότορες) αποτελούν έναν από τους μηχανισμούς έναρξης αλλά και διατήρησης ενός επεισοδίου ΚΜ. Οι ρότορες μπορεί να είναι σταθεροί στο χώρο ή να μετακινούνται προσκολλώμενοι σε περιοχές ανατομικής ετερογένειας των κόλπων. Όσο πιο σταθερός είναι ο ρότορας και όσο υψηλότερη η συχνότητα των παραγομένων ερεθισμάτων τόσο πιθανότερη είναι και η διαιώνιση της ΚΜ (97). O ρόλος των πυροδοτών: Η έναρξη αλλά και η διατήρηση ενός επεισοδίου ΚΜ απαιτούν ένα έναυσμα-πυροδότη αλλά και ένα υπόστρωμα το οποίο θα συντηρήσει το αρρυθμικό επεισόδιο. Οι έκτακτες κολπικές συστολές έχουν ενοχοποιηθεί συχνά για την έναρξη επεισοδίων ΠΚΜ, ενώ ως πυροδότες μπορούν να δράσουν και επεισόδια βραδυκαρδίας, η οξεία διάταση των κόλπων, ή και διαταραχές του τόνου του αυτονόμου νευρικού συστήματος (98). Ο Haissaguerre με την ερευνητική του ομάδα ανέδειξε την έκτοπη πυροδοτική δραστηριότητα μέσα σε μία ή περισσότερες πνευμονικές φλέβες ως το εκλυτικό αίτιο ΠΚΜ σε νεαρά άτομα, γεγονός το οποίο επιβεβαιώθηκε με την εξαφάνιση των 40

41 αρρυθμικών επεισοδίων μετά την εφαρμογή κατάλυσης με υψίσυχνο ρεύμα σε αυτές τις έκτοπες εστίες (99). Μια πνευμονική φλέβα θεωρείται αρρυθμιογενής, όταν δίδει αυτόματες εκφορτίσεις, με ή χωρίς αγωγή στον αριστερό κόλπο. Τις περισσότερες φορές αρκεί μια σύντομη πυροδότηση για να ξεκινήσει το επεισόδιο της ΚΜ, το οποίο συντηρείται αν το μήκος κύματος είναι επαρκώς βραχύ και συνυπάρχει το κατάλληλο ανατομικό και ηλεκτροφυσιολογικό υπόστρωμα (98). Σε ιστολογικές μελέτες έχουν ταυτοποιηθεί προσεκβολές του κολπικού μυοκαρδίου μέσα στα στόμια των πνευμονικών φλεβών (σε ποικίλο μήκος και με περιγραφόμενο μέγιστο τα 25mm), ιδιαίτερα δε στις 3 εξ αυτών, την αριστερά άνω, τη δεξιά άνω και την αριστερά κάτω (100,101). Η ανατομική αυτή εντόπιση έχει βρεθεί ότι συμπίπτει και με μεγαλύτερη συχνότητα πυροδοτικής δραστηριότητας από αυτές τις πνευμονικές φλέβες (99). Ενώ η μετάπτωση από το κολπικό στο φλεβικό τοίχωμα είναι συνήθως ομαλή, έχει περιγραφεί μια σύνθετη αρχιτεκτονική διάταξη των μυοκαρδιακών κυττάρων μέσα σε αυτές τις προσεκβολές με άλλοτε άλλου βαθμού ίνωση (102,103). Στα σημεία αυτά και σε ασθενείς με ιστορικό ΠΚΜ η ανερέθιστη περίοδος είναι βραχύτερη από το περιβάλλον κολπικό μυοκάρδιο, φαινόμενο το οποίο επιτείνεται στα σημεία που βρίσκονται σε μεγαλύτερη απόσταση από το στόμιο και προς το εσωτερικό της πνευμονικής φλέβας. Επίσης στους ασθενείς αυτούς η μετάδοση του ερεθίσματος από τις έκτοπες εστίες των πνευμονικών φλεβών στο κολπικό μυοκάρδιο επιδεικνύει συχνότερα χαρακτηριστικά επιβραδυνόμενης αγωγής (104). Ως εκ τούτου φαινόμενα επανεισόδου και λιγότερο ο αυξημένος αυτοματισμός των μυοϊνιδίων φαίνεται να αποτελούν τον κύριο μηχανισμό της έκτοπης πυροδοτικής δράσης. Τέλος αξίζει να σημειωθεί ότι σε 6-10% των ασθενών με ΠΚΜ έχουν αναγνωριστεί έκτοποι πυροδότες και εκτός πνευμονικών φλεβών σε ανατομικούς 41