Cefalosporini ostali β-laktami doc.dr. Marko Anderluh 12. januar 2012
Vir cefalosporinov Cephalosporium acremonium Cefalosporin C Enaka tarča kot pri penicilinih Podoben mehanizem delovanja
Cefalosporini baktericidni Velikokrat drugi izbor za mnoge infekcije, alternativa penicilinom Večinoma občutljivi na β-laktamaze Večinoma parenteralna aplikacija Vedno večrezistence, G-bakterije povečini proizvajajo cefalosporin-selektivne β-laktamaze
Cefalosporini
β-laktam, Cefem snovna struktura Penami Penemi Klavami (oksapenami) Karbapenemi Cefami Cefemi ksacefemi X= Karbacefemi X=C Monobaktami
Cefalosporini Cefalosporin C 7-Aminoadipinski i ostanek 2 C 2 7 8 6 5 1 4 2 3 C 2 C Me β-laktam Dihidrotiazin drotiazinski obroč AR podoben penicilinom dodatno acetoksi skupina
Cefalosporini-mehanizem reaktivnosti
snova za polsintezne cefalosporine 6-APA /6-aminopenicilanska kislina/ BEZIL PEICILI 2 6 1 C CEFALPRI C 7-ACA /7-aminocefalosporanska kislina/ 2 7 1 R1 C
snova za polsintezne cefalosporine R 1 7 3 4 C 2 ime 3 Ac PCl 5 R 1 Cl Imino chloride R R 1 R Imino ether 2 -R 1 C 2 Zaščitna skupina 2 7-ACA C 2 Ac R 2 CCl R 2 C 2 Ac Polsintezni cefalosporini
Cefalosporini AR β-laktamski obroč nujen Karboksilna skupina na mestu 4 nujna tereokemija pomembna Iz mehanizma sledi acetoksi skupina izjemnega pomena Možne strukturne variacije 3-acetilmetoksi skupina 7-acilamino skupina R C-7 substitucija R 7 6 8 5 1 4 2 3 C 2 C Me
Cefalosporini 1. generacija Cefalotin 7 3 Ac C 2 1. generacija cefalosporinov G+ in G-(G+ koki: pneumokoki, streptokoki, hemolitični streptokoki in. Aureus; G-: E. coli, Klebsiella pneumonie) Učinkoviti zoper. aureus, ki proizvajajo penicilinaze e zoper Pseudonomas aeruginosa laba absorpcija iz GIT IV injekcija
Cefalosporini 1. generacija Metabolizem cefalotina 7 3 Ac Metabolizem C 2 C 2 Manj učinkovitu slaba izstopajoča a skupina
Cefalosporini 1. generacija Cefaloridin 7 3 Piridinski obroč odporen na hidrolizo Dobra izstopajoča skupina Ion dvojček! topen v vodi, slabše v lipidnem injektabilen C 2
Cefalosporini 1. generacija Peroralno uporabni Cefaleksin 2 cefadroksil C 2 C
Cefalosporini 2. generacija Cefamicin C 2 C 2 Iz treptomyces clavuligerus a mestu 3 ester karbaminske kisline; hidrolitična odpornost Metoksi skupina na mestu 7 sterična ovira (b- laktamaze!) Me C 2 C 2
Cefalosporini 2. generacija Cefoksitin Me 7 C 2 3 C 2 širši i spekter delovanja od 1. generacije Analog cefalotina
Cefalosporini 2. generacija Cefuroksim Me C C 2 C 2 Metoksiminska skupina v stranski verigi na mestu 7 (KIMICEFALPRII) Še e večja stabilnost zoper β-laktamaze Širok spekter Respiratorne infekcije (ne zoper Pseudomonas aeruginosa), prehaja EB meningitis!
Cefalosporini 2. generacija Peroralno uporabni cefaklor
Cefalosporini 3. generacija R Aminotiazolni iazolni obroč 2 Me C R C 2 CMe Me C 2 Cefotaksim Ceftriakson C 2 hranjena metoksiminska skupina Aminotiazol poveča penetracijo skozi membrane G- dlična aktivnost zoper G-, manj zoper G+ Variabilno zoper P.aeruginosa, ni zoper MRA amo v bolnišnicah!
Cefalosporini 4. generacija Me R Aminotiazolni iazolni obroč 2 C R Me C 2 C 2 cefepim Cefipime Cefpirome cefpirom C 2 Aminotiazol, metoksimin Ioni dvojčki pozitivni naboj poveča penetracijo skozi membrane G- zoper G+, širok spekter G-! zoper P.aeruginosa amo v bolnišnicah komplicirane okužbe!
Karbapenemi (β-laktami) Tienamicin(Merck 1976) iz treptomyces cattleya Rezistenca na ß-laktamaze Acilaminska veriga asprotna stereokemija penicilinom gljik! 3 C 3 C 2 Širokospektralen Zoper Pseudomonas aeruginosa netoksičen en Rezistenca na β-laktamaze estabilen v raztopini Karbapenemsko jedro Dvojna vez visoka obročna napetost in reaktivnost
Karbapenemi (β-laktami) imipenem meropenem
Monobaktami (β-laktami) Aztreonam-sintezni monobaktam, na osnovi monobaktama iz Chromobacterium violaceum (1986) Me Me C 2 2 zkospektralen samo zoper G-G Mehanizem vezava na PBP3 Zoper Pseudomonas aeruginosa netoksičen en Me 3 - Aztreonam
Literatura predavanj G. L. Patrick: An introduction to medicinal chemistry, xford University press, 4. izdaja: 19. poglavje Foye s Principles of Medicinal Chemistry, 6 izdaja: 39. poglavje