Makromolekule koje interaguju sa lekovima ili hormonima i iniciraju ćelijski odgovor

Transcript

1 adržaj predavanja: Receptori-ciljna mesta delovanja lekova; Enzimski inhibitori.dabrani lekovi iz grupe antibiotika: β-laktam antibiotici, tetraciklini, eritromicin, streptomicin; 2. Inhibitori X, MG-oA; Lekovi koji deluju na adrenergički sistem: simpatomimetici, simpatolitici; Lekovi koji deluju na holinergičku transmisiju: parasimpatomimetici, parasimpatolitici; Lekovi koji deluju na : opioidni analgetici, antikonvulzivi. Receptori-ciljna mesta dejstva lekova John Langley (878)- receptivna supstanca Paul Ehrlich (854-95)-značaj stereoselektivnosti Makromolekule koje interaguju sa lekovima ili hormonima i iniciraju ćelijski odgovor

2 LEK + REEPTRI KMPLEK LEK REEPTR EFEKAT (biološki odgovor) Teorijska objašnjenja leke/receptor interakcije iljna mesta delovanja lekova a molekulskom nivou:. lipidi (opšti anestetici, antimikotici) 2. ugljeni hidrati 3. nukleinske kiseline (lekovi u terapiji malignih oboljenja) 4. proteini enzimi, jonski kanali (ligand-zavisni, voltažno-zavisni), receptori vezani za enzim, receptori vezani za G protein Jedinjenja koja svoje efekte ne ostvaruju vezivanjem za receptore Plazma ekspanderi (dekstran) smotski aktivni diuretici (manitol) Laksativi (natrijum sulfat; obsolentni)

3 Receptori-lokalizacija Intracelularni u ćelijskoj membranski -Lipofilni ligandi ulaze u ćeliju Često aktiviraju gene por odgovor pr. tiroksin, steroidni hormoni Intracelularni Lipofilne molekule Receptori u citosolu Receptori u jedru hidrofilne i lipofilne molekule Ćelijska membrana PRTEIKI MEMBRAKI REEPTRI Jonski kanali-jonotropni receptori(promena provodljivosti) ligand zavisni kanali voltažno zavisni kanali Receptori vezani za enzim (promena enzimske aktivnosti) Receptori vezani za G-protein-metabotropni receptori (drugi signal)

4 . Ligand-zavisni jonski kanali ignal Membrana Jonski kanal itozol Promenom konc.jona započinje odgovor 2. Receptori vezani za enzim, npr. tirozin kinazu a heliks u membrani Mesto vezivanja Plazma membrana ignal Tirozin kinaza receptor protein (inaktivni monomeri) Aktivirani proteini elularni odgovor ADP elularni dgovor Aktiviran Tirozin kinaza receptor protein (fosforilisani dimer)

5 3. Receptori vezani za G protein Inaktivan Plazma membrana Receptor GDP G-protein Enzim Aktiviran receptor ignal Aktiviran enzim Adenilat ciklaza Fosfolipaza Aktivan GDP GTP GTP aktiviran G-protein GTP Ćelijski odgovor Drugi glasnik!!! Povratak u neaktivno stanje GDP P i Drugi glasnik Adenilat (gvanilat) ciklaza camp & cgmp (ilj: protein kinaze) Fosfolipaza Fosfolipaza A Diacilglicerol (DAG) & IP 3 DAG Protein kinaza (u membrani) IP 3 a 2+ (endoplazmatični retikulum) Fosfolipaza A2 Fosfolipaza Fosfolipaza D DAG, IP3 Fosfatidilna kis. i alkohol Fosfodiesteraze

6 Drugi glasnik: camp Adenil ciklaza Fosfo diesteraza pirofosfat camp Protein kinaza (fosforilacija: er, Thr, Tyr) Jonski kanal za a Drugi glasnik: IP 3 i DAG Fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfat (PIP 2 ) Fosfolipaza IP 3 Inozitol-,4,5-fosfat DAG,2-diacilglicerol a 2+ - mala koncentracija u ćeliji, deponovan

7 ATIMIKRBI LEKVI ATIBITII tkriće Paster, 877 g, antibioza Fleming, 928 g, Penicillium Alexander Fleming Prema: omenklatura azivu soja mikroorganizama (streptomicin, penicilin, cefamicin...); emijskoj strukturi (tetraciklini, antraciklini, cikloserin...); azivu izazivača bolesti (antibakterijski, antivirusni, antimikotici, antiprotozoici...) A, IUPA, I (generička imena)

8 emijska struktura: Derivati aminokiselina, β-laktam antibiotici, aminoglikozidi, tetraciklini, antraciklini, makrolidi, polienski makrolidi, piranozidi, ansamicini, polipeptidni, glikopeptidni Mehanizam dejstva: Ćelijski zid patogenih mikroorganizama (penicilini, cefalosporini); Promena propustljivost ćelijske membrane (polienski makrolidi); inteza proteina mikroorganizama (aminoglikozidni, tetraciklini, hloramfenikol, linkomicini) ; inteza nukleinskih kiselina (rifamicini).. Inhibicija sintezećelijskog zida: penicilini, cefalosporini, bacitracin, vankomicin 2. Inhibicija sinteze proteina: hloramfenikol, eritromicin, tetraciklini, streptomicin Transkripcija Translacija Replikacija 3. Inhibicija replikacije i transkripcije nukleinskih kiselina: hinoloni, rifampin Enzimska aktivnost, sinteza esencijalnih metabolita 4. štećenje plazma membrane: polimiksin B 5. Inhibicija sinteze metabolita: ulfonamidi, trimetoprim

9 Rezistencija: o Rezistencija-permanentna, stečena, ukrštena o enzimska inhibicija (beta-laktamaze); o promena propustljivosti spoljašnje i unutrašnje membrane bakterija; o pojačana eliminacija antibiotika iz bakterijskih ćelija; o promene na mestu vezivanja antibiotika na ćelijskom zidu ili ciljnog enzima za koji se antibiotik vezuje; o stvaranje odgovarajućih bioloških i biohemijskih uslova (genska ekspresija koja omogućava biosintezu odgovarajućih enzima) za preuzimanje metabolita iz spoljne (životne) sredine patogena. β-laktam antibiotici β 2 α 2 β 2 α β-aminokiselina β-laktam Azetidin Azetidinon (monobaktam) 09.5 Idealni tetraedarski ugao 0 iklopropan β-laktam

10 ( Penicillin binding protein, PBPs) Mehanizam dejstva peptidoglikan monomer pentapeptid Pentaglicin (5 ak glicina) truktura peptidoglikana Penicilin D-Ala-D-Ala Jedinjenja koja sadrže β-laktamski prsten: Penicilini efalosporini Monobaktami Karbapenemi

11 Penicilini tabilnost i spektar delovanja A B Penam 2 4-tia--azabiciklo [3.2.0] heptan-7-on (IUPA) -tia-4-azabiciklo[3.2.0]heptan-7-on(hemical Abstract) APA 3 3 R Penicilinaza R 2 istein -aminopenicilanska kiselina (-APA) Valin R U baznoj sredini R tabilnost penicilina -, beta laktamaza, u- Peniciloinska kiselina R Peniloinska kiselina U kiseloj sredini R R + Peniloinska kiselina R Peniloaldehid 2 D-peniciliamin

12 Veza struktura-dejstvo isstereohemija ije dozvoljena supstitucija bično Acilamino bočni lanac: Elektron akceptorske grupe nukleofilnost (=); Voluminozne grupe stabilnost na β-laktamazu; Polarne grupe proširuju antimikrobni spektar. * * * Tiazolidin 5.čl, zasićen Karbonilna grupa: sprečava rezonantnu stabilizaciju =, podložna nukleofilnom napadu β-laktam Penam: Povećava napon β-laktama; Veći napon, veća aktivnost; Veći napon, veća nestabilnost. : a, K so; Vezuje se za receptor; Aktivnost kada se modifikuje u estar/alkohol. 3,5R,R Zajednički deo strukture Prirodni penicilini 2 +I Penicilin G β-laktam 2 -I t /2 =h; 4º Penicilin V oli prirodnih penicilina sa organskim bazama-dep penicilini Prokain benzil-penicilin Benzatin (,-dibenzil-etilendiamin) benzil penicilin

13 Polusintetski penicilini Meticilin (antistafilokokni penicilin) estabilan u, stabilan na laktamaze MRA X 3 4 Y Izokazol penicilini tabilni u, stabilni na laktamaze 3 3 * D Ampicilin Karbenicilin (Karfecilin je fenil estar) Proširen antimikrobni spektar Proširen antimikrobni spektar Gly Penicilanska kiselina * * * 3 2 * 3 Penicilin [2-(2α,5α,β)(*)]--[(amino-fenilacetil)amino]-3,3-dimetil-7-okso-4-tia-- azabiciklo[3.2.0]heptan -2-karboksilna kiselina -[D (-)-α-amino-fenilacetamido] penicilanska kiselina D (-)-α-aminobenzilpenicilin (R)--(α-D-fenilglicilamino)-penicilanska kiselina

14 Derivati ampicilina R 2 Me Me R 2 R R 2 Amoksicilin pivaloiloksimetil 3 3 hidroksidietil karbonat Pivampicilin Bakampicilin Esteraze Bakampicilin spontano Ampicilin idroliza bakampicilina

15 Ureido penicilini Azlocilin Mezlocilin Piperacilin Me 2 Et R 2 Me Me 2 Parenteralno! Inhibitoriβ-laktamaze-suicidni inhibitori Klavulanska kiselina Me 3 Me 2 a 3 2 Me ulbaktam Tazobaktam a amoksicilinom a piperacilinom

16 uicidni supstrati (inhibitori enzima i supstrati)!!! β-laktamaza 2 δ + + δ β-laktamaza Klavulanska kiselina β-laktamaza β-laktamaza Ireverzibilno! enamin efalosporini A B efam efem 7-amino-cefalosporanska kiselina (7-AA) 8-okso-5-tia--azabiciklo[4.2.0]okten-2 (IUPA) 8-okso--tia-5-azabiciklo[4.2.0]okten-3 (hemical Abstract) 7 β-laktam pšta struktura cefalosporina pšta struktura penicilina

17 tabilnost cefalosporina R AMIDAZA R R R Esteraze Dezacetil pontana cefalosporanska esterifikacija kiselina 2 neaktivan β-laktamaza ETERAZE γ lakton R 7 2 Me R er 2 er Enzim Enzim Veza struktura-dejstvo 7: Antimikrobni spektar tabilnost na β-laktamaze is-orijentisani -oksacefam -karbacefam Dihidrotiazin: čl. Karbonilna grupa: sprečava rezonantnu stabilizaciju =, podložna nukleofilnom napadu β-laktam 3: emijska i : Pro drug supstance metabolička nestabilnost

18 Prirodni cefalosporini α * * efalosporin efamicin 2 Polusintetski cefalosporini Prva generacija (Gram +) R R R R efaleksin efadroksil efradin 3 2 EFALEKI * [R-[α, 7β (R*)]-7-[(aminofenilacetil) amino]-3-metil-8-okso-5-tia-- azabiciklo [4,2,0]-okta-2-en-2-karbonska kiselina 7 (D -α- aminofenilacetamido) dezacetoksicefalosporanska kiselina 7 (D -2- amino-2-fenilacetamido)-3-metil- 3 - cefem-4-karbonska kiselina

19 Druga generacija efahlor efaprozil 2 2 l 3 α 3 Per os efuroksim 2 efoksitin 2 3 Parenteralno efotetan β radikal-oksiimino: KIIMI cefalosporini 7 α-metoksi grupa: EFAMIII hipoprotrombinemija Ar R R Ar I (Z) ATI (E)-nečistoća! efuroksim aksetil (pro drug); per os efuroksim-jedini iz 2 generacije koji prolazi krvno-moždanu barijeru i može se koristiti za lečenje meningitisa.

20 Treća generacija efiksim 2 2 enterobakterije eftibuten 2 efpodoksim Per os efotaksim 2 2 α 3 3 eftizoksim eftriakson Parenteralno EFPDKIM 3 3 Keto-enolna tautomerija eftriaksona (di a soli) eftriakson: meningitis,. influenzae,. gonorrhoeae

21 Četvrta generacija (G-) 2 3 R 3 Peta generacija (deluju na MRA) eftarolin fosamil (pro drug) Karbapenemi R Izosteri penama, stabilni na β-laktamaze! Tienamicin Imipenem Meropenem viter jon -iminometil-slabiji nukleofil tabilan na dehidropeptidazu ijedan od karbapenema ne pokazuje aktivnost prema MRA!

22 Monobaktami-Aztreonam intetsko jedinjenje, samo prema G-, parenteralno.