HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ PÁN KELTSKÉ PREKLIATIE MONIKA DRAKULOVÁ

HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ PÁN KELTSKÉ PREKLIATIE MONIKA DRAKULOVÁ

HEREDITÁRNA HEMOCHROMATÓZA najčastejšou poruchou metabolizmu železa je jeho nedostatok stavy s nadmerným hromadením železa v organizme - sekundárne a geneticky podmienené hereditárna hemochromatóza charakterizovaná zvýšeným vstrebávaním železa v duodene a uvoľňovaním železa z makrofágov akumulácia železa poškodenie orgánov 2

HEREDITÁRNA HEMOCHROMATÓZA 1865 A. Rousseau popis klinického sy tzv. bronzový diabetes a cirhóza pečene 1889 F.D.von Recklinghausen termín hemochromatóza farba pečene podmienená železom 1935 J.H. Sheldon hemochromatóza vrodená porucha metabolizmu železa 1996 Feder a spol. sekvenovaný HFE gén opis najčastejších mutácií 3

PÔVOD MUTÁCIÍ - KELTSKÉ PREKLIATIE Vek mutácie C282Y sa odhaduje na 60 generácií okolo roku 800 n.l. Mutácia H63D je zrejme staršia Predpoklad vzniku mutácie C282Y keltský chromozóm, ale expanzia Keltov prebiehala skôr Teória vikingského chromozómu vpády Vikingov do Európy 789 n.l. výskyt mutácie na našom území odráža vplyv Keltov aj Vikingov vysoká frekvencia C282Y v severnej Európe pozitívna selekčná výhoda Teória receptora pre patogén, mutácia receptora ochrana proti infekcii 4

5 FREKVENCIA MUTÁCIE C282Y V HFE GÉNE V EURÓPE

ETIOPATOGENÉZA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY v ľudskom organizme 4-5 g železa z toho 1 g zásobné železo z neho 40% je v pečeni porucha regulácie vstrebávania železa v dôsledku zníženej expresie hepcidínu fenotyp závisí od interakcií genetických a enviromentálnych faktorov u mužov 75%, u žien 55% modifikujúce faktory - alkohol, vírusová infekcia, NASH, hepatotoxíny, krvné straty mechanizmus poškodenia pečene ukladanie železa v hepatocyte, uvoľnenie cytokínov, voľných kyslíkových radikálov, produktov lipidovej peroxidácie cirhóza pečene, hepatocelulárny karcinóm 6

7 METABOLIZMUS ŽELEZA

GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY HFE TYP typ I. Klasická HFE hemochromatóza autozomálne recesívna dedičnosť, mutácia v HFE géne na 6.chromozóme najčastejšia príčina hereditárnej hemochromatózy hepcidín manifestácia 40 rokov klinika diabetes mellitus, hepatopatia, artropatia, koža priebeh ľahký až ťažký 8

HFE PROTEIN PRODUKT HFE GÉNU interakcia s transferínovým receptorom podporuje vychytávanie železa viazaného na transferín moduluje expresiu hepcidínu zvýšená expresia v pečeni, najviac v epiteli krýpt duodena HFE hemochromatóza: neúmerne vysoká absorpcia železa zo stravy hladina hepcidinu neprimerane znížená, väzba na feroportin zvýšené vstrebávanie a akumulácia železa Hepcidin - centrálny regulátor metabolizmu železa, produkovaný v pečeni 9

MUTÁCIE HFE GÉNU Mutácia C282Y Majoritná forma, v 80-90% ako homozygot hemochromatóz severoeurópskeho pôvodu. Lokalizovaná v 4.exóne HFE génu. Dôsledok zmena proteínu HFE, jeho degradácia, neschopnosť tvorby cysteinového mostíka v 3. doméne, neschopnosť viazať β2-mikroglobulin Mutácia H63D Minoritná, miernejšia forma ochorenia, homozygoti vzácni, Význam C282Y/H63D. Lokalizovaná v 2.exóne HFE génu, Porucha len v oblasti α1 domény Mutácia S65C mierne formy ochorenia, skôr v kombinácii s mutáciou C282Y Lokalizovaná blízko H63D Ďalšie mutácie veľmi vzácne 10

HEPCIDIN centrálna úloha v regulácii metabolizmu železa a jeho absorpcii produkt HAMP génu malý peptid predominantne exprimovaný v pečeni reguluje homeostázu Fe naviazaním na ferroportin, ktorý degraduje v lyzozómoch hepcidin inhibuje absorpciu železa, uvoľňovanie železa z makrofágov a zabezpečuje placentárny transport železa 11

12 ÚLOHA HEPCIDÍNU V REGULÁCII METABOLIZMU ŽELEZA

13 ÚLOHA HEPCIDÍNU V REGULÁCII METABOLIZMU ŽELEZA

GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY NON HFE TYP typ II. Juvenilná hemochromatóza dedičnosť autozomálne recesívna 2A mutácia v géne pre hemojuvelín na 1.chromozóme 2B mutácia v géne pre hepcidín na 19. chromozóme manifestácia 10-20 rokov, obe pohlavia klinika kardiomyopatia, hypogonadotropný hypogonadizmus priebeh ťažký 14

GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY NON HFE TYP typ III. Hemochromatóza autozomálne recesívna dedičnosť mutácia génu kódujúceho transferínový receptor 2 na 7. chromozóme fenotyp podobný HFE hemochromatóze typ IV. Hemochromatóza feroportinová choroba autozomálne dominantná dedičnosť mutácia génu pre feroportin na 2. chromozóme zvýšené hladiny feritínu priebeh ľahký 15

GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY NON HFE TYP typ V. Neonatálna hemochromatóza autozomálne recesívna dedičnosť ťažký priebeh od narodenia typ VI. Syndróm hyperferitinémia - katarakta autozomálne dominantná dedičnosť mutácia génu pre L-feritín priebeh ľahký 16

17 HFE A NON HFE HEREDITÁRNA HEMOCHROMATÓZA

KLINICKÉ PREJAVY HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY plne rozvinutý klinický obraz je vzácny, najčastejšie homozygoti C282Y väčšinou fáza bezpríznakovej akumulácie železa 90% pacientov I.typ hereditárnej hemochromatózy únava, hepatomegália, svalové bolesti, bolesti kĺbov, zníženie libida atrofia svalstva, kožné, endokrinné zmeny poškodenie pečene pravidlom, až s obrazom cirhózy pečene s portálnou hypertenziou a splenomegáliou a rizikom hepatocelulárneho karcinómu 18

KLINICKÉ PREJAVY HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY poškodenie srdca dilatačná kardiomyopatia so zníženou ejekčnou frakciou, arytmia, kongestívne srdcové zlyhanie poškodenie beta buniek pankreasu inzulin depedentný diabetes bronzový diabetes artropatia u 50% pacientov, najčastejšie II.a III. metakarpofalangeálny kĺb artróza / chondrokalcinóza a hemosideróza synovie / poškodenie hypofýzy hypogonadotropický hypogonadizmus klinika u žien oveľa vzácnejšia a nastupuje neskôr 19

DIAGNOSTIKA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY plne rozvinuté ochorenie už z klinického nálezu bežné biochemické parametre skríningové vyšetrenie: saturácia transferínu nad 55%, sérový feritín nad 500 ug/l, UIBC / unbound iron binding capacity / genetické vyšetrenie PCR - molekulárne biologická diagnostika biopsia pečene a histologické vyšetrenie doplnené dôkazom železa farbením Pearlsovou pruskou modrou - skôr prognostický význam 20

DIAGNOSTIKA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY obsah železa v pečeňovom punktáte metódou atómovej absorbčnej spektrofotometrie USG, tranzientná elastografia pečene Nukleárna magnetická rezonancia kvantitatívny odhad železa v pečeni alternatíva biopsie, ak je kontraindikovaná normálna hodnota do 36 umol/g pri ochorení nad 85 umol/g monitoring efektu liečby, detekcia hepatocelulárneho carcinómu 21

DIFERENCIÁLNA DIAGNOSTIKA primárne ochorenia s nadbytkom železa atransferinémia, aceruloplazminémia sekundárne ochorenia s nadbytkom železa alkoholová choroba pečene, hepatitída C, nealkoholová steatohepatitída, porfyria cutanea tarda, dlhodobá dialýza, chronická hemolytická anémia, talasémia major, sideroblastová anémia, hypertransfúzny režim 22

SKRÍNING HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY široko diskutovaný choroba vhodná otázky etiky a nákladovej efektivity vyšetrenie saturácie transferínu a ferritínu u pacienta s neobjasneným hepatálnym ochorením, artropatiou, diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie HEIRS genetické vyšetrenie rizikovej populácie, rodinných príslušníkov 23

LIEČBA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY VENEPUNKCIE iniciálna terapia 500 ml krvi 1-2 x týždenne za kontroly krvného obrazu a bielkovín hematokrit nie pod 0,39 u mužov a 0,36 u žien cieľová hodnota feritínu 50 ug/l variabilná tolerancia odberov udržiavacia terapia 1 x za 3 mesiace s udržaním feritínu na 50 ug/l 3 4 venepunkcie ročne u mužov a 1 2 venepunkcie u žien Liečba symptomatická, jednoduchá a účinná, lacná? 24

CHELAČNÁ LIEČBA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY FARMAKOTERAPIA liečba výnimočná, nákladná, alternatívna parenterálna deferoxamín 20-40-60 mg/kg/deň infúzia, s.c. 2x denne alebo pumpa kontraindikácia alergia, renálna insuficiencia, gravidita účinnejšia perorálna deferasirox zatiaľ v tejto indikácii u nás neschválená, len cez MZ, štúdia 25

LIEČBA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY Znížiť spotrebu vitamínu C nesuplementovať minerály zinok, kadmium, kobalt, mangán drahá erytrocytaferéza / odobratá krv pri venepunkcii sa v transfuziológii nevyužíva / komplikácie základného ochorenia transplantácia pečene limitovaná kardiálnymi a infekčnými komplikáciami, donor bez HFE mutácie dispenzarizovať aj pacientov bez abnormalít do veku 50-60 rokov pacienti s cirhózou každých 6 mesiacov USG a α-fetoproteín 26

ZÁVER každý 1000. Slovák je homozygot pre mutáciu C282Y pátrať po ochorení cielene u každého pacienta s ochorením pečene včasná diagnóza a liečba 27

28 ĎAKUJEM ZA POZORNOSŤ