Κλινικά διλήμματα στην διαφορική διάγνωση του Παρκινσονισμού: Γενετικές Μορφές. Λεωνίδας Στεφανής Α Νευρολογική Κλινική Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

Κλινικά διλήμματα στην διαφορική διάγνωση του Παρκινσονισμού: Γενετικές Μορφές Λεωνίδας Στεφανής Α Νευρολογική Κλινική Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

Γενετικές Μορφές Παρκινσονισμού Παρκινσονισμός στην παιδική-εφηβική ηλικία Γενετικές μορφές νόσου Πάρκινσον

Παρκινσονισμός στην παιδικήεφηβική ηλικία Νοσήματα εναπόθεσης μετάλλων Μιτοχονδριακά Νοσήματα (POLG1, Leigh) Λυσοσωμικά αθροιστικά νοσήματα (NPC, NCLjuvenile, Gangliosidosis, Νόσος Gaucher) Νοσήματα μεταβολισμού μονοαμινών

Νοσήματα εναπόθεσης μετάλλων Συνήθης Κλινική εικόνα δυστονίας- Παρκινσονισμού Και επιπλέον σημειολογία Copper Iron Manganese ATP7B (Wilson s disease) PLA2G6, FA2H, C19orf12, ATP13A2, WDR45, COASY, PANK2 FTL, CP, DCAF17 (NBIA s) SCL30A10

Νόσος Wilson Πάντα να την έχουμε στο νου μας σε κινητική διαταραχή, ιδιαίτερα σε νέα άτομα Εν δυνάμει θεραπεύσιμη Δομική απεικόνιση πολύ σημαντική για την υποψία της νόσου DAT μπορεί να είναι παθολογικό ή φυσιολογικό Απεικόνιση με DAT χρήσιμη για την πιθανή θεραπεία με ντοπαμινομιμητική αγωγή

Περιστατικό κοπέλας 21 ετών, με προϊούσα δυσαθρία, έκπτωση νοητικών λειτουργιών και τρόμο ηρεμίας

Βιογενείς Αμίνες Κατεχολαμίνες Ντοπαμίνη Νορεπινεφρίνη Επινεφρίνη Σεροτονίνη

Διαταραχές μεταβολισμού Ποικίλοι φαινότυποι μονοαμινών Συνήθης φαινότυπος κινητικής διαταραχής: συνδυασμός δυστονίας-παρκινσονισμού Οφθαλμογυρικές κρίσεις Ημερήσια διακύμανση συμπτωμάτων Βελτίωση με μικρές δόσεις λεβοντόπα ή άλλες ουσίες που ευοδώνουν την ντοπαμινεργική διαβίβαση

Neopterine GTP GTPCH NH2 TP PTPS MONOAMINE NEUROTRANSMITTER METABOLISM 6PTP SR Tyrosine Tryptophan DHPR PCD BH 4 qbh 2 Tyrosine hydroxylase Tryptophan hydroxylase L-Dopa 5-HTP Biopterine AADC B6 HVA MAO COMT Dopamine Serotonin MAO COMT 5-HIAA DBH Norepinephrine PNMT Epinephrine

DRD (Dopamine-Responsive Dystonia) Διαταραχή μεταβολισμού ντοπαμίνης Μεταλλάξεις στο γονίδιο της GCH1 (GTP cyclohydrolase 1), το πρώτο και καθοριστικό ένζυμο για τον σχηματισμό τεραυδροβιοπτερίνης (BH4), που είναι συνένζυμο της TH Συνήθως επικρατητική κληρονομικότητα, με μειωμένη διεισδυτικότητα Μπορεί να υπάρχει θέμα ΔΔ με νεανική Νόσο Πάρκινσον Το DAT Scan είναι φυσιολογικό Αλλά. Μερικά περιστατικά με GCH1 μεταλλάξεις εμφανίζουν κλασσική ΝΠ (Mencacci et al., 2014) Το GCH1 locus σχετίζεται με κίνδυνο ανάπτυξης ΝΠ μέσω μελετών συσχέτισης ή GWAS ((Mencacci et al., 2014, Nalls et al., 2014)

Ένας νεαρός ασθενής με Παρκινσονισμό και δυστονία Άνδρας 35 ετών Από 6ετίας παρουσιάζει σκυφτό βάδισμα, σύρσιμο στα δεξί πόδι, ανώμαλες θέσεις άνω άκρων, με σημαντική ημερήσια διακύμανση Παίρνει μετά από 6 έτη μικρή δόση λεβοντόπα και έχει θεαματική βελτίωση.. Παίρνοντας όμως λίγο παραπάνω λεβοντόπα μαζί με ροτιγοτίνη εμφανίζει έντονες υπερκινησίες Διακόπτει την αγωγή και τα συμπτώματα επανέρχονται.. Στην εξέταση κυριαρχεί περισσότερο η δυστονία, έχει και ελαφρό Παρκινσονισμό DRD ή νεανικός Παρκινσονισμός;

Το DAT SCAN είναι σαφώς παθολογικό, με μειωμένη πρόσληψη ραδιοφαρμάκου ιδιαίτερα αριστερά

Γενετικός έλεγχος Ανέδειξε 2 μεταλλάξεις στο γονίδιο PARK2 (Parkin)

Ανεπάρκεια Υδροξυλάσης της Τυροσίνης Διαταραχή μεταβολισμού ντοπαμίνης Μεταλλάξεις στο γονίδιο της Tyrosine Hydroxylase (TH) Founder muta on: 707T C Greeks Υπολειμματική κληρονομικότητα Εμφάνιση στην βρεφική ή πρώιμη παιδική ηλικία Δεν υπάρχει σχέση ετερόζυγων μεταλλάξεων με κληρονομική νόσο Πάρκινσον στον Ελλαδικό χώρο (Pons et al., 2016)

Γενετικές Μορφές Παρκινσονισμού Παρκινσονισμός στην παιδική-εφηβική ηλικία Γενετικές μορφές νόσου Πάρκινσον

Πλαίσιο γενετικών διαταραχών που σχετίζονται με πολυπαραγοντικές νόσους

Πλαίσιο γενετικών διαταραχών στη νόσο Πάρκινσον

Η μετάλλαξη G209A στο γονίδιο SNCA Για πρώτη φορά περιγράφηκε σε οικογένειες Ιταλικής ή Ελληνικής καταγωγής με εικόνα νόσου Πάρκινσον, και με αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα (Polymeropoulos et al., 1997) Από τότε έχει περιγραφεί και σε περιστατικά από την Βόρεια Ευρώπη, ακόμη και από τη Κορέα (Puschmann et al., 2009; Choi et al., 2008) Η κλινική εικόνα ποικίλλει, αλλά είναι γενικά συμβατή με Νόσο Πάρκινσον ή νόσο Πάρκινσον με Άνοια (Bostanjopoulou et al., 2001; Papapetropoulos et al., 2001, 2003; Kasten and Klein, 2013), σπάνια έχει την μορφή άνοιας με σωμάτια Lewy (Morfis and Cordato, 2006) Μερικά περιστατικά παρουσιάζουν σημαντική διαταραχή του αυτονόμου, που μοιάζει με Ατροφία Πολλαπλών Συστημάτων (MSA) Ηλικία έναρξης από τα 30 μέχρι τα 60, μέση ηλικία έναρξης 45-50 Περίπου 70 περιστατικά έχουν αναφερθεί στην βιβλιογραφία

Συστηματική γενετική ανάλυση 111 ασθενών με ΝΠ με πρώιμη ηλικία έναρξης ή θετικό οικογενειακό ιστορικό Συμμετέχοντες χωρίς γνωστή σχέση με οικογένειες με την G209A μετάλλαξη 5/111 θετικοί για την G209A μετάλλαξη Σε όλες τις περιπτώσεις επικρατούσα μορφή κληρονομικότητας Στις 4/5 περιπτώσεις, πρώιμη ηλικία έναρξης Ανάμεσα στους ασθενείς και με πρώιμη ηλικία έναρξης και με θετικό οικογενειακό ιστορικό συχνότητα 15% Bozi et al, 2014

Οικογένεια 1

Οικογένεια 2

Age of Asymptomatic Carriers 100 90 80 70 max age of disease onset 60 age 50 40 mean age of disease onset 30 min age of disease onset 20 10 0

Ασυμπτωματικοί φορείς με την p. A53T μετάλλαξη στο SNCA γονίδιο Μπορεί να βρίσκονται σε πρόδρομη μορφή της νόσου Μπορεί να αναπτύξουν την πρόδρομη μορφή στο μέλλον Μπορεί να έχουν διαφύγει της νόσου Πάρκινσον

Χαρακτηριστικά Παρκινσονικών ασθενών στην Ελλάδα με μεταλλάξεις G209A στο γονίδιο SNCA Οικογενειακό ιστορικό-αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα* Πρώιμη ηλικία έναρξης, ΜΟ 45, από 30 ακόμη ετών, αλλά μπορεί να είναι και μετά τα 60 Καταγωγή από Πελοπόννησο, ιδιαίτερα ορεινή Κορινθία Γενικά πιο βαριά μορφή νόσου Πάρκινσον Υπάρχει πάντως σημαντική ετερογένεια στην κλινική εικόνα Άνοια μπορεί να είναι ακόμη και η πρώτη εκδήλωση, αλλά συνήθως αρχίζει περί τα 6 έτη μετά την έναρξη της νόσου Διαταραχές αυτονόμου μπορεί να είναι έντονες * διεισδυτικότητα δεν είναι πλήρης

Παραδείγματα φαινοτυπικής ετερογένειας Patients Disease Duration Age at disease onset Age of dementia onset H&Y a 3 30 30 3 - b 12 44 57 3 + c 14 50 61 5 + d 10 45 50 2 + e 18 32-2 + f 6 59-1 - g 10 35-2 + Motor Complications

Another case with a similar phenotype and imaging

DAT Scans in A53T cohort (PPMI) asymptomatic Early disease (<3years) Mid-disease (<7 years)

Σύγκριση 10 p.a53t PD προς 21 τυπικά περιστατικά με Νόσο Πάρκινσον από το PPMI cohort Η ντοπαμινεργική εκφύλιση στο ραβδωτό ήταν τόσο σοβαρή σε 3/10 p.a53t φορείς, που δεν μπορούσε να μετρηθεί η πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου Οι υπόλοιποι 7 p.a53t φορείς: σημαντικά χαμηλότερη πρόσληψη στον Αριστερό κερκοφόρο πυρήνα (p=0.01), παρόμοια τάση με τον Δεξιό- Χωρίς διαφορά στο κέλυφος Ο λόγος του σήματος κερκοφόρος πυρήνας/κέλυφος ήταν σημαντικά χαμηλότερος άμφω στο p.a53t cohort (R p=0,028, L p=0,018) Δεν υπήρχε διαφορά στην ασυμμετρία της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου ανάμεσα στους p.a53t και tpd Υπήρχε πιθανώς μεγαλύτερη ποικιλομορφία στον βαθμό της ασυμμετρίας της πρόσληψης Koros et al., submitted

Πλαίσιο γενετικών διαταραχών στη νόσο Πάρκινσον

Συσχέτιση GBA και νόσου Gaucher με νόσο Πάρκινσον Αρχικές αναφορές για εμφάνιση Παρκινσονισμού σε ασθενείς με νόσο Gaucher I Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν Lewy Bodies (LBs) Συγγενείς ασθενών με νόσο Gaucher φάνηκε να έχουν αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης Παρκινσονισμού Σταδιακά, αναφορές για ετεροζυγώτες με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης νόσου Πάρκινσον Μελέτες συσχέτισης έχουν κατά κανόνα επιβεβαιώσει τα δεδομένα Παθολογοανατομικές μελέτες καταδεικνύουν συσχέτιση μεταλλάξεων GBA και με νόσο Πάρκινσον και με άνοια με σωμάτια Lewy (DLB)

Multi-center analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson disease Sidransky et al.: N Engl J Med. 2009 October 22; 361(17): 1651 1661

GBA μεταλλάξεις σε δύο πληθυσμούς Ελλήνων ασθενών με σποραδική νόσο Πάρκινσον 21/205 ασθενείς με νόσο Πάρκινσον είχαν GBA μεταλλάξεις 7/206 άτομα ελέγχου είχαν μεταλλάξεις OR: 3.24 (95% CI: 1.35-7.81, p=0.006) OR για ασθενείς με πρώιμη έναρξη (EOPD) έναντι ατόμων ελέγχου ήταν 11.37 (95% CI: 3.73-34.6, p<0.0001) Moraitou et al., 2011

Γενετική βάση της ΝΠ στην Ελλάδα: Μελέτη άλλων μονογονιδιακών μορφών Μεταλλάξεις στο LRRK2 είναι σπάνιες Μόνον ετερόζυγες μεταλλάξεις βρέθηκαν στην Parkin Μεταλλάξεις σε PINK1, DJ-1, VPS35 δεν έχουν βρεθεί Μεταλλάξεις στο GBA είναι συχνές (γύρω στο 10%, έναντι 3% σε πληθυσμό ελέγχου) και σε οικογενείς και σποραδικές περιπτώσεις, και πρέπει να αναζητώνται, ιδίως σε περιστατικά με πρώιμη ηλικία έναρξης, ανεξαρτήτως οικογενειακού ιστορικού Bozi et al., 2014

Κλινικά Χαρακτηριστικά ασθενών με ΝΠ και μεταλλάξεις στο GBA στην Ελλάδα Σύγκριση 35 ασθενών με GBA-PD με 35 ασθενείς με PD χωρίς γνωστές μεταλλάξεις GBA-PD: Πιο συμμετρική εικόνα εμφάνισης κινητικών προβλημάτων GBA-PD: Πιο άσχημη νοητική επίδοση σε σχέση με την κλασσική σποραδική μορφή της νόσου, και με πιο συχνή εμφάνιση άνοιας Simitzi et al., in press

Ανίχνευση ασυμπτωματικών φορέων μεταλλάξεων στο LRRK2

Μελέτη βιολογικών δεικτών σε de novo ασθενείς με ιδιοπαθή Νόσο Πάρκινσον και άτομα ελέγχου Επέκταση της μελέτης σε ασθενείς με γενετικές μορφές της νόσου Ιδιαίτερα εντατική μορφή λήψης βιολογικού υλικού, απεικονίσεων, παρακολούθησης Απώτερος σκοπός να αναδειχθούν δείκτες προγνωστικής αξίας και δείκτες εξέλιξης, που θα αποτελούν το μέτρο της ανταπόκρισης στην θεραπευτική αγωγή

PPMI Κέντρα στην Ευρώπη

Αναγκαιότητα PPMI/PPMI-prodromal Διεθνής μελέτη βιολογικών δεικτών εξέλιξης της νόσου Πάρκινσον Ειδικά για τους φορείς μεταλλάξεων SNCA, υπάρχει τεράστιο ενδιαφέρον, γιατί η α-συνουκλεΐνη φαίνεται να είναι εκείνη που παίζει τον πιο καθοριστικό ρόλο και στην συνήθη σποραδική μορφή της νόσου Εάν ανακαλυφθούν βιολογικά μονοπάτια /μηχανισμοί/βιολογικοί δείκτες σε αυτό τον πληθυσμό, είναι σίγουρο ότι θα έχουν σχέση με την πιο συνήθη μορφή Πάρκινσον Προοπτική φαρμακογενομικής

Συμπεράσματα (1) Παρκινσονισμός στην παιδική-εφηβική ηλικία εγείρει σημαντική υπόνοια υποκείμενου γενετικού αιτίου Το DAT Scan μπορεί να βοηθήσει στην ΔΔ νεανικού Παρκινσονισμού-DRD Η γενετική παίζει σημαντικό ρόλο στη νόσο Πάρκινσον-Υπάρχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τις μεταλλάξεις στο γονίδιο της α-συνουκλεΐνης Οικογένειες με μεταλλάξεις στο γονίδιο αυτό απαντώνται ιδιαίτερα με καταγωγή από την περιοχή της Κορινθίας, αλλά και ευρύτερα της Πελοποννήσου Παραπέμψτε μας περιστατικά που βλέπετε με Παρκινσονική συνδρομή και οικογενειακό ιστορικό είτε πρώιμη ηλικία έναρξης Επίσης περιστατικά με σύνθετες εικόνες (πχ πρώιμη άνοια σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό ΝΠ) Σε αυτά τα περιστατικά, χωρίς έκδηλη Παρκινσονική σημειολογία, μπορεί να βοηθήσει το DAT Scan Το DAT scan μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε ασυμπτωματικούς φορείς για την ανίχνευση υποκλινικής προσβολής του ντοπαμινεργικού συστήματος Στο DAT scan αντικατοπτρίζεται η πιο βαριά προσβολή των ασθενών με A53T- ΝΠ

Συμπεράσματα (2) Μεταλλάξεις στο GBA είναι συχνές στον Ελληνικό πληθυσμό ασθενών με νόσο Πάρκινσον, ανεξαρτήτως οικογενειακού ιστορικού Περιστατικά με ηλικία έναρξης γύρω στα 35-50 εγείρουν την υποψία GBA μετάλλαξης, ειδικά εάν υπάρχει πρώιμη νοητική έκπτωση και συμμετρική εικόνα Στην μελέτη PPMI είναι υποψήφιοι μόνον οι φορείς της N370S μετάλλαξης Μπορεί να υπάρχει σύντομα σχετικά ειδικά στοχευμένη θεραπεία για αυτούς τους ασθενείς Παραπέμψτε μας περιστατικά με πρώιμη ηλικία έναρξης για γενετικό έλεγχο!!

Παραπομπή Στο τηλέφωνο 210-7251315, να αναφέρεται ότι πρόκειται για την μελέτη PPMI Στις ηλεκτρονικές διευθύνσεις lstefanis@bioacademy.gr. lstefanis@med.uoa.gr, mariastamelou@gmail.com