Ελληνικό Στατιστικό Ινστιτούτο Πρακτικά 18 ου Πανελληνίου Συνερίου Στατιστικής (005) σελ.519-56 ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΔΕΙΓΜΑΤΟΣ ΣΤΟ ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑΣ ΔΥΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΑΓΩΓΩΝ Γιάννης Κ. Μπασιάκος και Πάνος Χ. Κατερέλος Τμήμα Οικονομικών Επιστημών, Πανεπιστήμιο Αθηνών και Στατιστικός Αναλυτής, Σύμβουλος Ερευνών ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στο πρόβλημα σχειασμού κλινικών οκιμών για την απόειξη θεραπευτικής ισουναμίας, μια κρίσιμη παράμετρος είναι το μέγεθος του αναγκαίου είγματος. Στην παρούσα εργασία προτείνεται μια μέθοος υπολογισμού που στηρίζεται στη εξάρτηση μεταξύ των τιμών πριν και μετά τη θεραπεία των υπό μελέτη παραμέτρων. Όταν η εξάρτηση είναι μεγάλη, η προτεινόμενη μέθοος οηγεί σε ομοιόμορφα μικρότερα είγματα. 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα τελευταία χρόνια στην Ελάα, έχει αναπτυχθεί μεγάλο ενιαφέρον για την απόειξη της ισουναμίας (ίσης θεραπευτικής αποτελεσματικότητας ή βιοϊσουναμίας) ύο φαρμακευτικών αγωγών, ως αποτέλεσμα του κανονιστικού πλαισίου που ιέπει την αειοότηση νέων φαρμακευτικών σκευασμάτων. Πιο συγκεκριμένα, με την λήξη του ικαιώματος αποκλειστικής παραγωγής μέσω της κατοχής ευρεσιτεχνίας από τον αρχικό «εφευρέτη» ενός φαρμάκου, γίνεται υνατή η παραγωγή αντιγράφων. Για να κυκλοφορήσουν τα αντίγραφα στην αγορά χρειάζεται να αποειχθεί - μέσω κλινικών οκιμών - η φαρμακοκινητική - φαρμακουναμική και θεραπευτική τους ισουναμία με τα πρωτότυπα. Επιπλέον, σε παγκόσμιο επίπεο, η απόειξη θεραπευτικής ισουναμίας με την κλασσική θεραπεία γίνεται μέθοος επιλογής στις περιπτώσεις όπου η χορήγηση εικονικού φαρμάκου (πλασέμπο) σε ασθενείς εν είναι σωστή για λόγους βιοηθικής (π.χ. AIDS).Έχουμε λοιπόν ύο βασικές περιπτώσεις εφαρμογής: νέο φάρμακο για νόσο με υψηλή νοσηρότητα ή/και θνησιμότητα σε σύγκριση με την παραεεγμένη φαρμακευτική αγωγή. αντίγραφο φαρμάκου σε σύγκριση με το πρωτότυπο. Αποτέλεσμα αυτού του ενιαφέροντος είναι και η εμφάνιση αρκετών άρθρων στη βιβλιογραφία που πραγματεύονται τη στατιστική μεθοολογία που απαιτείται για το σχειασμό και την ανάλυση κλινικών οκιμών θεραπευτικής ισουναμίας. Μια - 519 -
πλήρης παρουσίαση των μεθόων μπορεί να αναζητηθεί μεταξύ άλλων στa άρθρα των Berger & Hsu (1990), και Joes et al. (1996), οι οποίοι πραγματεύονται και μεθόους υπολογισμού του αναγκαίου μεγέθους είγματος.. ΤΟ ΠΡΟΒΛΗΜΑ Στους κλασσικούς ελέγχους υποθέσεων επιιώκεται η απόρριψη της μηενικής υπόθεσης της (στατιστικής) ισουναμίας προς όφελος της εναλλακτικής υπόθεσης της ιαφοράς. Ειικότερα, στο πρόβλημα της ιαφοράς των μέσων τιμών ύο ομάων, η στατιστική ισουναμία μεταφράζεται σε μηενική ιαφορά των μέσων τιμών. Επί της ουσίας αυτό που ελέγχεται είναι η ύπαρξη ιαφοράς του πραγματικού φαρμάκου από το εικονικό φάρμακο (πλασέμπο). Κατά κανόνα, όσο πιο μεγάλη είναι η ιαφορά, (σε μονάες τυπικής απόκλισης) τόσο πιο μικρό είγμα είναι αναγκαίο. Όταν ένα φάρμακο είναι αποτελεσματικό η ιαφορά του από το εικονικό φάρμακο θα είναι μεγάλη. Το ίιο ισχύει όταν ανακαλύπτεται ένα νέο φάρμακο, το οποίο αποτελεί ουσιαστική βελτίωση σε σχέση με τα υπάρχοντα. Από την άλλη πλευρά είναι αρκετές οι περιπτώσεις όπου το νέο φάρμακο εν έχει κατ ανάγκην μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα, αλλά σημαντικά μικρότερη συχνότητα παρενεργειών. Τότε θα θεωρηθεί βελτίωση από κλινική σκοπιά, αν η αποτελεσματικότητά του εν είναι μικρότερη από την αποτελεσματικότητα των κλασσικών φαρμάκων. Όμως με βάση τη ομή των στατιστικών ελέγχων, (στην ουσία αποεικνύεται η εναλλακτική υπόθεση, ιότι σε πολλές περιπτώσεις με αρκετά μεγάλο μέγεθος είγματος μπορούμε να απορρίψουμε σχεόν οποιαήποτε μηενική υπόθεση), για να αποειχθεί η ιατρική ισουναμία, πρέπει στην πραγματικότητα να αποειχθεί ότι η ιαφορά κλασσικού και νέου φαρμάκου εν υπερβαίνει ένα προκαθορισμένο όριο. Στην περίπτωση του ελέγχου κλινικής ισουναμίας, το όριο αυτό είναι η μέγιστη ιαφορά που ορίζει την (θεραπευτική) ισουναμία με βάση την κλινική πρακτική. Για παράειγμα όταν η ιαφορά εν έχει επιπτώσεις στην εξέλιξη της υγείας του ασθενούς. Αυτή η ιαφορά είναι αρκετά μικρή, συγκρινόμενη με τη ιαφορά μεταξύ ενεργού φαρμάκου και πλασέμπο. Συνεπώς, κατά κανόνα, μια μελέτη κλινικής ισουναμίας χρειάζεται μεγαλύτερα είγματα από μια μελέτη αποτελεσματικότητας. Μια περίπτωση που είναι υνατόν να περιοριστεί το μέγεθος του αναγκαίου είγματος είναι η ακόλουθη: Η θεραπευτική ισουναμία μετράται μέσω κάποιου βιοχημικού ή αιματολογικού παράγοντα, ο οποίος μεταβάλλεται μέσω της θεραπευτικής αγωγής. Το ερευνητικό ενιαφέρον εστιάζεται στη ιαφορά των τιμών του παράγοντα μεταξύ των ομάων της κλασσικής και της πειραματικής θεραπείας μετά τη χορήγηση των αντιστοίχων φαρμάκων. Παραείγματος χάριν το πλήθος των Τ 4 λευκοκυττάρων προικάζει την εξέλιξη της νόσου του AIDS. Αποτελεσματικές θεραπείες οηγούν στην αύξηση του εν λόγω αριθμού. Άρα η θεραπευτική ισουναμία συνεπάγεται ότι η υπό μελέτην θεραπεία αρκεί να προσφέρει αύξηση που να μην είναι μικρότερη της αύξησης που επιτυγχάνει η κλασσική θεραπεία από κάποιο κλινικά ασήμαντο «κατώφλι» (μονόπλευρος έλεγχος). Στο πλαίσιο μιας κλινικής οκιμής υο ομάες ασθενών τυχαιοποιούνται να λάβουν την κλασσική ή την πειραματική θεραπεία. Οι τιμές των παραγόντων μετρώνται πριν και μετά τη - 50 -
θεραπεία. Το αν υπάρχει ιαφορά των τιμών των παραγόντων μεταξύ των ομάων μετά την θεραπεία, είναι υνατόν να εκτιμηθεί με υο τρόπους: Είτε υπολογίζοντας την ιαφορά των μέσων τιμών των ομάων μετά την θεραπεία, είτε υπολογίζοντας την ιαφορά των ιαφορών των μέσων τιμών (πριν και μετά τη θεραπεία) κάθε ομάας. Ενώ οι μέσες τιμές των στατιστικών που προκύπτουν από τις ύο αυτές μεθόους είναι οι ίιες, όπως θα φανεί παρακάτω, οι ιακυμάνσεις τους ιαφέρουν, όντας συνάρτηση της συσχέτισης των τιμών του παράγοντα πριν και μετά τη θεραπεία. Θα εκμεταλλευτούμε αυτή τη σχέση για να υποείξουμε μια μέθοο σχειασμού της μελέτης και υπολογισμού του μεγέθους του είγματος, έτσι ώστε να μειώσουμε το μέγεθος χωρίς απώλεια ισχύος του ελέγχου. 3. Η ΜΕΘΟΔΟΣ Έστωσαν οι τυχαίες μεταβλητές: X ~ N( μ, σ ), X ~ N( μ, σ ) X και X ανεξάρτητες τυχαίες μεταβλητές, και X ~ N( μ, σ ), X ~ N( μ, σ ) X και X ανεξάρτητες τυχαίες μεταβλητές όπου X, X οι τιμές του παράγοντα μετά τη θεραπεία για την ομάα κλασσικής και πειραματικής θεραπείας, αντίστοιχα και X, X οι τιμές του παράγοντα πριν από τη θεραπεία για την ομάα κλασσικής και πειραματικής θεραπείας, αντίστοιχα. Η ιατύπωση των υποθέσεων και η επιλογή των κατάλληλων στατιστικών ελέγχου (test statistics), ιαμορφώνει το πλαίσιο εντός του οποίου είναι υνατόν να γίνουν οι κατάλληλοι υπολογισμοί μεγέθους είγματος. Η επιλογή για ίσες ιακυμάνσεις έγινε για να απλοποιηθούν οι υπολογισμοί. Περαιτέρω μελέτη χρειάζεται για την γενίκευση της προτεινόμενης μεθόου και στην περίπτωση άνισων ιακυμάνσεων. Ο (μονόπλευρος) έλεγχος της υπόθεσης της βιοϊσουναμίας έχει τη μορφή: Η 0 : θ έναντι Η 1 : θ < ( > 0) ( Ε1) όπου θ = μ μ. Αντιστρέφοντας την Η 0 και την Η 1, ακολουθώντας την μεθοολογία που προτείνει ο Amato (1990), και σχολιάζουν οι Joes et al. (1996), ο έλεγχος αυτός είναι υνατόν να γραφεί ως έλεγχος υπεροχής: Η 0: θ αντί της Η 1: θ > ( > 0) (Ε) Η αντιστροφή των υποθέσεων ουσιαστικά συνεπάγεται την αντιστροφή των σφαλμάτων τύπου Ι και ΙΙ, όπως είχνει ο απλός υπολογισμός: α = Ρ[απορρίπτεται η Η 0 ισχύει η Η 0 ] = Ρ[εν απορρίπτεται η Η 0 ισχύει η Η 1] =β β = Ρ[εν απορρίπτεται η Η 0 ισχύει η Η 1 ] = Ρ[απορρίπτεται η Η 0 ισχύει η Η 0] = α όπου α, α τα σφάλματα τύπου Ι και β, β τα σφάλματα τύπου ΙΙ (ο τόνος σημειώνει τις πιθανότητες που αναφέρονται στον έλεγχο υπεροχής). - 51 -
Η στατιστική συνάρτηση ελέγχου για τους ανωτέρω ελέγχους υποθέσεων ίεται από τον ακόλουθο τύπο και ακολουθεί την τυπική κανονική κατανομή, (όταν η ιακύμανση είναι γνωστή): X X ( μ μ ) + D = ~ N(0,1) ( ) σ / Στο πλαίσιο μιας τυχαιοποιημένης όμως οκιμής ισχύει μτ = μ = μ. Επιπλέον, για τον υπολογισμό του μεγέθους του είγματος, υποθέτουμε ότι ο σχειασμός της μελέτης προβλέπει ομάες ίσου μεγέθους και συνεπώς = =. Οπότε E[( X X ) ( X X )] = μτ μ ( μ μ) = μτ μ. Αλλά και σ + σ Cov[ X, X ] + σ + σ Cov[ X, X ] Var[( X X ) ( X X )] = σ σ ρ + σ σ ρ σ ( ρ ρ ) = =. Κατά συνέπεια είναι υνατόν να χρησιμοποιηθεί ως στατιστική συνάρτηση ελέγχου και η: ( X X ) ( X X ) ( μ μ ) + DD = ~ N(0,1) ( 3) σ ( ρ ρ ) / όπου ρ, ρ είναι οι συντελεστές συσχέτισης των τιμών πριν και μετά τη θεραπεία, για κάθε ομάα. Αν το ρ + ρ > 1, τότε γίνεται φανερό ότι ο παρονομαστής στην (3) είναι μικρότερος από ότι στην (). Στην περίπτωση υπεροχής με μονόπλευρο έλεγχο, απλοί υπολογισμοί είχνουν ότι η κοινή τιμή του ίεται από τον τύπο: σ = ( z ) α + zβ, (4) όπου σ η κοινή ιακύμανση των ομάων κλασσικής και πειραματικής θεραπείας (μετά την εφαρμογή της θεραπευτικής αγωγής), η προαποφασισμένη μέγιστη τιμή της ιαφοράς που αντιστοιχεί σε κλινική ισουναμία και η ισχύς του ελέγχου 1 β, αντιστοιχεί στο ενεχόμενο να αποφασιστεί (ορθώς) ισουναμία όταν η ιαφορά είναι ίση με 0, σε επίπεο στατιστικής σημαντικότητας α. Μέσω της αντιστροφής μηενικής και εναλλακτικής υπόθεσης στον έλεγχο βιοϊσουναμίας και τη συνεπακόλουθη αντιστροφή των πιθανοτήτων των σφαλμάτων τύπου Ι και ΙΙ, η (4) γίνεται, (όπως παρουσιάζεται και στο Appedix των Joes et al.): σ + = ( z ) β zα (5) - 5 -
Εώ το ερμηνεύεται ως η μέγιστη ιαφορά που θεωρείται κλινικά μη σημαντική. Οι ανωτέρω υπολογισμοί έχουν γίνει με την προϋπόθεση ότι ως στατιστική ελέγχου έχει χρησιμοποιηθεί η Τ D, και εκπορεύονται από τον έλεγχο (Ε), όπως και οι υπόλοιποι που ακολουθούν. Εάν αντ αυτής χρησιμοποιηθεί η DD, τότε η (5) γίνεται σ ( ρ ρ ) = ( z ) β + z (6) α Όταν ρ Τ + ρ > 1 τότε το μέγεθος του είγματος μειώνεται αντίστοιχα. Όμως όταν ρ Τ + ρ < 1, το μέγεθος αυξάνεται. Όταν οι ιασπορές είναι άγνωστες πρέπει να αντικατασταθούν από τις ειγματικές τους εκτιμήτριες στις σχέσεις (), (3). Τότε οι στατιστικές ελέγχου γίνονται: X X ˆ ( μ μ) + D = ( 7 ) s / και ( X X ) ( X X ) ( μ μ ) + ˆ DD = αν μ = μ ( 8 ) s ( ρ ρ )/ και ακολουθούν την κατανομή του Studet με ( ) βαθμούς ελευθερίας. Σε αυτή την περίπτωση οι εξισώσεις (5) και (6) γίνονται: s = ( t ( ), β + t( ), α ) s ( ρ ρ ) και = ( t ( ), β + t( ), α ) και οι υπολογισμοί γίνονται λίγο πιο ύσκολοι, γιατί πρέπει να ακολουθηθεί μια επαναληπτική ιαικασία για τον υπολογισμό του, μιας και παρουσιάζεται και στις υο πλευρές των εξισώσεων (9) και (10). Όταν το μέγεθος του είγματος με τους ανωτέρω υπολογισμούς είναι αρκετά μεγάλο, είναι υνατόν να χρησιμοποιηθούν τα εκατοστημόρια της κανονικής κατανομής. 4. ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ Στην πράξη ο σχειασμός μιας έρευνας βιοϊσουναμίας ακολουθεί υο στάια: κατ αρχήν γίνεται μια πιλοτική φάση για να υπολογιστούν οι εκτιμήτριες των τυπικών αποκλίσεων και αρχικές εκτιμήτριες των ιαφορών μεταξύ των θεραπειών, καθώς επίσης, σύμφωνα με την προτεινόμενη μέθοο, και εκτιμήτριες των συντελεστών συσχέτισης. Κατόπιν, με βάση τις εκτιμήτριες που προέκυψαν από την πιλοτική φάση, υπολογίζεται το απαραίτητο μέγεθος του είγματος, με εομένη τη μέγιστη υνατή ιαφορά που αντιστοιχεί στη βιοϊσουναμία. Η πιλοτική φάση μπορεί να παραληφθεί, αν στοιχεία για τις τυπικές αποκλίσεις και τις ιαφορές υπάρχουν (9) (10) - 53 -
από προηγούμενες έρευνες. Η εύτερη φάση είναι η κυρίως έρευνα, στην οποία ενσωματώνονται και τα στοιχεία που προέκυψαν από την πιλοτική για λόγους οικονομίας σε ασθενείς, υλικά και χρόνο. Στην προσομοίωση που ακολουθεί οκιμάζουμε τρεις περιπτώσεις με ιαφορετικούς (υψηλούς, μεσαίου μεγέθους και χαμηλούς) συντελεστές συσχέτισης μεταξύ των τιμών του παράγοντα πριν και μετά τη θεραπεία σε κάθε ομάα. Και στις τρεις περιπτώσεις οι τιμές παρήχθησαν με τη βοήθεια του στατιστικού λογισμικού SAS v8., έτσι ώστε να ακολουθούν την κανονική κατανομή. Οι παράμετροι = 0.75, α = 0.95 και β = 0.9 είναι κοινές και στις τρεις περιπτώσεις. Οι συντελεστές συσχέτισης ήταν: στην περίπτωση 1 περίπου ίσος με 0.9, στην περίπτωση περίπου ίσος με 0.6 και στην περίπτωση 3 περίπου ίσος με 0.15. Ο πίνακας 1 περιέχει τις σχετικές πληροφορίες: Πίνακας 1. X, X Περίπτωση 1 Περίπτωση Περίπτωση 3 (ρ 1 = ρ = 0.9) (ρ 1 = ρ = 0.6) (ρ 1 = ρ = 0.15) Ν(30,4) Ν(30,4) Ν(30,4) X Ν(3.83,4) Ν(14.86,4) Ν(1.4,4) X Ν(4.58,4) Ν(15.61,4) Ν(1.99,4) Οι X, X κατασκευάστηκαν ια της προσθέσεως μιας κανονικής τυχαίας μεταβλητής με την κατάλληλη μέση τιμή και ιακύμανση στις X, X, αντίστοιχα. Η τυχαία αυτή μεταβλητή αντιστοιχεί στο αποτέλεσμα της θεραπείας. Από τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων εξαιρέθηκαν οι περιπτώσεις όπου οι ιαφορές ήταν αρνητικές καθώς ο υπολογισμός του μεγέθους του είγματος στηρίζεται σε μονόπλευρες εναλλακτικές υποθέσεις. Η ιαικασία της προσομοίωσης ακολούθησε την μέθοο εφαρμογής στην πράξη που περιγράφηκε στην πρώτη παράγραφο του παρόντος εαφίου: κατ αρχήν παρήχθησαν 5 τετράες ειγμάτων μεγέθους =10 η κάθε μια, και για τους τέσσερις συνυασμούς (προ-μετά την θεραπεία, ομάα 1, ), σε κάθε μια από τις τρεις περιπτώσεις. Η κάθε τετράα ειγμάτων αποτέλεσε τα πιλοτικά στοιχεία. Οι εκτιμήτριες των τυπικών αποκλίσεων και των συντελεστών συσχέτισης που προήλθαν από αυτά τα είγματα, χρησιμοποιήθηκαν στα ειγματικά ανάλογα των (5), (6), με χρήση των εκατοστημορίων της κατανομής του Studet. Η ιαικασία υπολογισμού ήταν επαναληπτική. Ως αρχική τιμή του επιλέχθηκε το, και αντιστοίχως οι βαθμοί ελευθερίας του t ήταν Χ =. Κατόπιν με τη βοήθεια των εξισώσεων (5) και (6) υπολογίστηκε η τιμή του με χρήση του t με βαθμούς ελευθερίας. Η νέα τιμή χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των βαθμών ελευθερίας του t και η ιαικασία αυτή συνεχίστηκε μέχρις ότου η τιμή του εν άλλαζε από την μια εφαρμογή των εξισώσεων στην επόμενη. Στον Πίνακα που ακολουθεί παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων. Κάθε σειρά του πίνακα αντιστοιχεί σε κάθε μια από τις πιλοτικές τετράες, και περιέχει το μέγεθος του είγματος υπολογισμένο με τους ύο τρόπους σε κάθε περίπτωση. Με έντονους χαρακτήρες σημειώνονται οι περιπτώσεις όπου, βασίζοντας τον υπολογισμό του - 54 -
μεγέθους του είγματος στη ιαφορά των ιαφορών (μετά-πριν), καταλήγουμε σε μικρότερο είγμα. Πίνακας. Περίπτωση 1 Περίπτωση Περίπτωση 3 (X -X ) (X -X ) X X (X -X ) (X -X ) X X (X -X ) (X -X ) X X (Ν) (Ν) (Ν) (Ν) (Ν) (Ν) 3 15 1 1 4 14 1 5 47 34 59 3 5 18 15 1 9 6 6 5 15 5 46 6 10 8 30 0 71 33 4 19 1 3 17 13 5 0 15 17 9 6 3 0 3 34 7 7 7 30 31 48 1 5 6 6 36 45 7 19 0 4 7 1 7 33 33 8 74 44 7 7 36 5 0 5 9 15 36 8 17 6 31 1 8 19 16 6 1 9 33 41 3 5 1 1 31 51 31 5 34 34 9 14 6 1 17 7 47 36 4 5 14 13 60 34 7 44 45 51 35 4 7 3 14 7 50 36 7 17 1 0 35 19 4 41 11 18 41 33 7 33 4 39 36 1 5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Όπως γίνεται φανερό από τον πίνακα, οι τιμές του μεγέθους του είγματος είναι υνατόν να βελτιωθούν σημαντικά όταν υπάρχει μεγάλη συσχέτιση μεταξύ των τιμών των μεταβλητών πριν και μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Τα εομένα που συγκεντρώθηκαν στην πιλοτική μελέτη, είναι υνατόν να χρησιμοποιηθούν και στην κυρίως μελέτη, αφού εν εξήχθη κανένα συμπέρασμα για τη σχέση των ύο θεραπειών, ιατηρώντας το συνολικό είγμα στα μικρότερα υνατά επίπεα. Το μέγεθος του πιλοτικού είγματος είναι συνάρτηση του κόστους της έρευνας και της - 55 -
ιαθεσιμότητας εθελοντών-ασθενών. Είναι φανερό ότι σε σπάνιες ασθένειες ή σε ιιαίτερα πολυέξοες μελέτες το είγμα αυτό θα είναι περιορισμένο. Δεν θα πρέπει όμως να είναι μικρότερο από 10 ασθενείς ανά ομάα, ιότι τότε η αξιοπιστία των εκτιμητριών τίθεται εν αμφιβόλω. Αν είναι υνατόν να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτερα είγματα, τότε 0-5 ασθενείς ανά ομάα είναι αρκετοί. ABSAC A method is proposed for the sample size calculatio i the case of therapeutic equivalece of two pharmaceuticals, whe the decisio is based o post treatmet differeces ad the post treatmet values are depedet o the treatmet oes. Whe the correlatio coefficiet is large (over 0.7), it is show that sample size calculatio (ad the correspodig hypothesis test) based o the sample statistic formed by the mea differece of the post differeces of each group, has smaller variace ad hece leads to smaller sample sizes. ΑΝΑΦΟΡΕΣ Amato, D. (1990): AIDS Cliical rials, Diae Fikelstei & David Schoefeld Eds. pp. 155-176. Wiley-Liss, New York. Berger.L., & Hsu J.C. (1996): Bioequivalece rials, Itersectio-Uio ests ad Equivalece Cofidece Sets. Statistical Sciece Vol.11, No.4, 83-319 Joes B., Jarvis P., Lewis J.A., Ebbutt A.F. (1996): rials to assess equivalece: the importace of rigorous methods. British Medical Joural Vol.313 36-39. - 56 -