Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan, aminen aminoalkoholen eta pirroloisokinolonen sintesia

Jakintza-arloa: Kimika Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan, aminen aminoalkoholen eta pirroloisokinolonen sintesia Egilea: SIA ARRASATE GIL Urtea: 2003 Zuzendariak: Unibertsitatea: ESTER LETE EXPSIT, URIA STMAYR ADUIZA UPV/EU ISB: 978-84-8438-102-0

itzaurrea Doktore-Tesi hau, kimikari organiko batek farmako berrien ikerkuntzan egin dezakeen ekarpena da. sasun arloan, kimika, sendagaien bilakaerako oinarria da. Era horretan, industria farmazeutikoaren inguruko ikerkuntzan aurki ditzakegun garaipen aipagarrien artean honako hauek ditugu: infekziogaixotasun askoren kontrola hasieran sulfofarmakoak erabiliz eta geroxeago beste eratako antibiotikoak erabiliz, minbizi mota batzuen kimioterapian lortutako aurrerapena, diabetearen kontrola edo mina arintzeko analgesikoak eta abar. ala, Kimika arloan gertatzen diren zientzia aurrerapenengatik, biziitxaropena gero eta altuagoa da. aturak erraz sintetizatzen ditu azido nukleikoak, karbohidratoak, proteinak eta landareen bigarren mailako metabolismotik sortzen diren produktu naturalak. Gainera, bizidunetan zehaztasun miresgarriaz erabiltzen ditu. aturak eskaintzen dizkigun eta laborategian egiten den molekulen sintesiari, sintesi totala deritzogu. aturan dauden molekula gehienak bata bestearekiko ispilu-irudiak dira. Molekula horiek kiralak dira eta horiei enantiomeroak deritzegu. rokorrean, biologikoki eraginkorrak diren molekulen, hala nola, botiken, perfumeen, feromonen, uxagarrien, elikadura-gehigarrien, esentzien, gozagarrien eta abarren, bi enantiomeroetatik, soilik bat da interesgarria. Beraz, funtsezkoa da enantiomero bakarra sintetizatzea edo enantiomeriagaindikin altuak ematen dituzten sintesiak egitea, hots, sintesi asimetrikoa burutzea. ori da, hain zuzen ere, Doktorego-Tesi honetan lortu dugun helburua: sintesi asimetrikoa burutzeko bideak garatu ditugu, tartekari organolitikoak erabiliz karbono-karbono loturak estereoselektibitate altuaz lortu baititugu.

ZIETZI FAKULTATEA KIMIKA RGAIKA II SAILA Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan. Aminen, aminoalkoholen eta pirroloisokinolonen sintesia izena duen Txostena Zientzi Kimikotan Doktore-Maila eskuratzeko Sonia Arrasate Gil Leioa, 2003

Aurkibidea AURKIBIDEA 1. KAPITULUA. SARRERA 1 1.1 JUSTIFIKAZIA ETA ELBURUAK 1 2. KAPITULUA. AMIE SITESI ASIMETRIKA 17 2.1. ASPEKTU RKRRAK 18 2.2. ESTEKATZAILE KIRALE AURREA GAUZATUTAK IMIE GAIEK ALKILAZIARE BIDEZK BETZILAMIE SITESI ASIMETRIKA. 33 2.2.1. rganolitikoen -bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizioa. 34 2.2.2. ( )-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen -bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 35 2.2.3. -bentzilideno-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa. 38 2.2.4. ( )-Esparteina aurrean gauzatutako -bentzilideno-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa asimetrikoa. 40 2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean gauzatutako -bentzilideno-p-anisidinaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa. 41 2.3. ESTEKATZAILE KIRALE AURREA GAUZATUTAK 3-FEILPRPILAMIE SITESI ASIMETRIKA IMIE GAIEK ALKILAZIARE BIDEZ. 47 2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen -3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 47 2.4. ESTEKATZAILE KIRALE AURREA GAUZATUTAK IMIE ALKILAZIARE BIDEZK FEETILAMIE SITESI ASIMETRIKA. 49 2.4.1. ( )-Esparteinaren aurrean gauzatutako -fenetilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 49 I

Aurkibidea 2.4.2. ( )-Esparteinaren aurrean gauzatutako -bentzilideno-p-anisidinaren eta -(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa. 52 2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa. 52 2.4.2.2. Bentzil-litio eratorrien -bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 57 2.5. AMIE KFIGURAZI-ESLEIPEA 58 3. KAPITULUA. β-amialkl ERATRRIE SITESI ASIMETRIKA 65 3.1. ASPEKTU RKRRAK 65 3.2. ( )-ESPARTEIARE AURREA GAUZATUTAK BETZIL KARBAMATE LITIAZIARE ETA IMIE GAIEK ADIZIARE BIDEZK β-amialkl ERATRRIE SITESI ASIMETRIKA 83 3.2.1. -bentzil karbamatoen -bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizio diastereoselektiboa. 84 3.2.2. -bentzil karbamato litiodunen -bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizio enantioselektiboa 89 4. KAPITULUA. EATIMERIKKI PURUAK DIRE TETRAIDRPIRRLISKILE SITESI DIASTERESELEKTIBA 99 4.1. ASPEKTU RKRRAK 99 4.1.1. -aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea 100 4.1.2. Parham ziklazio estereoselektiboa 116 4.2. ERREAKTIB RGALITIKE ADIZI UKLEZALEA -AZILIMII IIE BIDEZK ZIKLAZIA ETA METALAZIA PARAM ZIKLAZIA. 129 II

Aurkibidea 4.2.1. 43 (S)-( )--[1-(t-butildifenilsililoxi)-3- (3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il] sukzinimida eta 44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa. 130 4.2.2. -aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea Enantiomerikoki puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia 135 4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea Enantiomerikoki puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia 144 5. KAPITULUA. ATAL ESPERIMETALA 151 5.1 TEKIKA ESPERIMETALAK 154 5.2. BETZILAMIE SITESI EATISELEKTIBA 156 5.2.1. Erreaktibo organolitikoen 1a -bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizioa 156 5.2.1.1. 1a -bentzilideno-p-anisidinaren sintesia 156 5.2.1.2. (R)-2a (+)-(R)--[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 157 5.2.1.3. (R)-2b (+)-(R)--[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 159 5.2.1.4. (R)-2d (+)-(R)--[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 160 5.2.1.5. 2c -[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 161 5.2.1.6. 2e -[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 162 5.2.2. Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa. 163 5.2.2.1. 1b -bentzilideno-2-metil-p-anisidinaren sintesia 163 5.2.2.2. 1c -bentzilideno-1-naftalenaminaren sintesia 164 5.2.2.3. 1d -bentzilideno-bentzilaminaren sintesia 165 5.2.2.4. 1e -bentzilideno-p-toluensulfonamidaren sintesia 166 5.2.2.5. 1f -bentzilideno-1-naftalenmetilaminaren sintesia 167 5.2.2.6. (R)-3a (R)-( )--[(1-metil)-bentzil]-2-metil-p-anisidinaren sintesia 168 5.2.2.7. (R)-3b (R)-( )--[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia 169 5.2.2.8. 3c -[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 170 5.2.2.9. 3d -[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 171 5.2.2.10. 3e -[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia 173 III

Aurkibidea 5.2.3. Beste estakatzaile kiralen aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa. 174 5.2.3.1. 9 (1R,2S)-( )-,-dimetilefedrinaren sintesia 174 5.2.4. Erreaktibo organolitikoen 10 iminaren gaineko adizioa. 175 5.2.4.1. 10 -(3-fenilpropilideno)-p-anisidinaren sintesia. 175 5.2.4.2. (R)-11 (R)-( )--[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia. 175 5.2.5. Erreaktibo organolitikoen 12 iminaren gaineko adizioa. 177 5.2.5.1. 12 -(3,4-dimetoxifenil-2-etilideno)-p-anisidinaren sintesia. 177 5.2.5.2. (R)-13a (R)-( )--[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-panisidinaren sintesia 178 5.2.5.3. (R)-13b -[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia 179 5.3. FEETILAMIE SITESI EATISELEKTIBA 180 5.3.1. Aitzindarien sintesia 180 5.3.1.1. 15 -(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren sintesia 180 5.3.1.2. 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroaren sintesia 181 5.3.2. Bentzil-litioaren eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa 182 5.3.2.1. 18a 1,2-difenil-etanolaren sintesia 182 5.3.2.2. 18b -(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia 183 5.3.2.3. 19a 1-fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia 184 5.3.2.4. 19b -[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia 185 5.3.3. 20 (R)-( )--[1-fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia 186 5.4. p-metxifeil TALDEARE ELIMIAZIA 187 5.4.1. (R)-21a (R)-(+)--(1-feniletil)-azetamidaren sintesia 187 5.4.2. 23 -(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia 188 5.5. β-amialkl ERATRRIE SITESIA. BETZIL KARBAMATE LITIAZI ASIMETRIKA ETA IMIE GAIEK ADIZIA 189 5.5.1. 26a-c eta 33 karbamatoen sintesia 189 5.5.1.1. 26a 3,4-dimetoxibentzil,-diisopropilkarbamatoaren sintesia 189 5.5.1.2. 26b Bentzil-,-diisopropilkarbamatoaren sintesia 190 5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-,-diisopropilkarbamatoaren sintesia 191 5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil,-dietilkarbamatoaren sintesia 193 IV

Aurkibidea 5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen adizioa 194 5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia 194 28a (1RS,2RS)--(,-diisopropilkarbamoil)- -(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 195 29a (1RS,2SR)--(,-diisopropilkarbamoil)- -(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 196 5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia 196 28b (1RS,2RS)--(,-diisopropilkarbamoil)- -(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanola 197 29b (1RS,2SR)--(,-diisopropilkarbamoil)- -(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanola 198 5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia 199 28c (1RS,2RS)--(,-diisopropilkarbamoil)- -(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 199 29c (1RS,2SR)--(,-diisopropilkarbamoil)- -(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 200 5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)--(,-dietilkarbamoil- -(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 201 5.5.3. ( )-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen adizioa 202 5.5.3.1. 28a (1R,2R)-( )--(,-diisopropilkarbamoil)- -(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 203 5.5.3.2. 28b (1R,2R)-( )--(,-diisopropilkarbamoil)- -(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanolaren sintesia 203 5.5.3.3. 28c (1R,2R)-( )--(,-diisopropilkarbamoil)- -(p-metoxifenil)-1-(3-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 204 5.5.3.4. 35 (1R,2R)-( )--(,-dietilkarbamoil)- -(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 204 5.5.4. p-metoxifenil taldearen eliminazioa 205 5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)--(,-diisopropilkarbamoil)- V

Aurkibidea,-(bentziloxikarbonil-p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil) -2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 205 5.6. -FEETILSUKZIIMIDE ERREAKTIB RGALITIKE ADIZI UKLEZALEA -AZILIMII IIE BIDEZK ZIKLAZIA ETA -FEETILSUKZIIMIDE METALAZIA ZIKLAZIA 206 5.6.1. 43 (S)-( )--[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il] sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa 206 5.6.1.1. 38 (S)-(+)-metil-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil) propanoatoaren sintesia 206 5.6.1.2. 39 (S)-( )--(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil) -1-propanolaren sintesia 208 5.6.1.3. 40 (S)-( )--(t-butildifenilsilil)--(t-butoxikarbonilamino) -3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia 209 5.6.1.4. 41 (S)-( )-1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil) -propan-2-aminaren sintesia 211 5.6.1.5. 43 (S)-( )--[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil) -prop-2-il] sukzinimidaren sintesia 212 (42) Azido (S)-( )-4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil) -prop-2-ilamino]-4-oxobutan-2-oikoa 212 5.6.1.6. 44 (S)-( )--[3-(4,5-dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il] sukzinimidaren sintesia 214 5.6.2. 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa. 215 5.6.2.1. 45a (S)-( )--[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil) -prop-2-il]-4-oxopentanamidaren sintesia 215 5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-( )-5-hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi- 1,5,6,10b-tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2)-onaren sintesia 216 5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-( )-5-hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi- 1,5,6,10b-tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2)-onaren sintesia 218 5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi- 1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3-onaren sintesia 220 DRIAK 223 VI

1. Kapitulua Sarrera 1. KAPITULUA SARRERA 1.1 JUSTIFIKAZIA ETA ELBURUAK 1.1 JUSTIFIKAZIA ETA ELBURUAK Erreaktibo organolitikoak, kimika organiko sintetikoan dauden erabilera anitzeko tartekariak dira. 1 auek, elektroizale karbonatuekin erreakzionatzen dute karbono-karbono loturak eratzeko, molekulan funtzionalitate berriak sartzea ahalbidetzen dutelarik. Erreaktibo organolitikoak prestatzeko metodo orokorrena, alkil haluroen eta litio metalaren arteko erreakzioa da. Prozesu honetan elektroi bat askatzen da erradikal bat eratzeko eta bigarren etapa batean, erredukzioa gertatu ondoren, eskuratu nahi den anioia lortzen da. Litiazio erreduktiboa ere, erradikal aromatiko anionikoak eta karbonoheteroatomo lotura egokia duten beste substratuak erabiliz egin daiteke. austura hau 1 a) Wakefield, B. J. The Chemistry of rganolithium Compounds; 2. ed., Pergamon Press, ueva York, 1990. b) Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. en Comprehensive rganometallic Chemistry II; Eds. Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; Pergamon, Exeter, 1995, lib. 11, orr. 2. c) Wakefield, B. J. rganolithium Methods, 2. ed., Academic Press, London, 1994. d) egedus, L.; Lipshutz, B.; Marshall, J.; akamura, E.; egishi, E.; Reetz, M.; Semmelhack, M.; Smith, K.; Yamamoto,. en rganometallics 1

S. Arrasate Doktorego-Tesia jasan dezaketen konposatuen artean, eterrak, sulfuroak, fosfinak eta haluroak aurki ditzakegu. Prozesua eragiten duten erredukzio-eragileei dagokienez, 4,4 -di-tertbutilbifeniloa 2 (DBB) eta 1-dimetilaminonaftalenoa 3 (DMA) dira, erradikal anioniko aromatikoen aitzindari erabilienak. Konposatu aromatiko hauek litio metalaz tratatu ondoren, litio 4,4 -di-tert-butilbifeniluro (LDBB) eta litio 1-dimetilaminonaftalenuro (LDMA) erradikal-anioiak eratzen dute. auek, hautatutako substratua erreduzituz, lortu nahi den eratorri organolitiko bihurtzen dute. Litiazio erreduktiboak dituen abantailen artean garrantzitsuena da, molekulan beste funtzio-taldeak dituzten substratuetan aplika daitekeela. Zentzu honetan aipatzekoa da, azkenengo urteotan Yusek 4 eta Cohen-ek 5 garatutako lanak, non funtzionalizatutako konposatu organolitikoak prestatzeko eta hauen erabilera sintetikoetarako bide egokia dela frogatzen den. aluro mota batzuen arteko akoplamendu-erreakzioak, aliliko eta bentziliko bezalakoen arteko akoplamenduak, ez du ahalbidetzen konposatu organolitikoen lorpen zuzena dagozkien haluroetatik abiatuta. au dela eta, orokorrean, era honetako eratorriak, metal astunen (eztainu, merkurio, beruna etab.) eratorri organikoekin burututako transmetalazio-erreakzioen 6 bidez presta daitezke. in Synthesis; Ed. Schlosser, M.; John Wiley & Sons, Chichester, 2002. e) Clayden, J. rganolithiums: Selectivity for Synthesis; Pergamon, xford, 2002. 2 a) Stork, G.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1565. b) Rychnovsky, S. D.; Daniel, E. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3011. c) Rychnovsky, S. D.; Plzak, K.; Pickering, D. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6799. d) Buckmelter, A. J.; Kim, A. I.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9386. 3 a) Cohen, T.; Matz, J. R. Synth. Commun. 1980, 10, 311. b) Cohen, T.; Matz, J. R.; J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6900. c) Cohen, T.; Lin, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1130. 4 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 398. b) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155. c) Alonso, F.; Yus, M. Rec. Res. Develop. rg. Chem. 1999, 3 (Pt. 1), 9. d) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. rg. Chem. 2000, 225. e) Yus, M. Synlett 2001, 8, 1197. 5 a) Cohen, T.; Guo, B. S. Tetrahedron 1986, 42, 2803. b) Cohen, T.; Bhupathy, M. Acc. Chem. Res. 1989, 22, 152. c) Mudryk, B.; Cohen, T. J. rg. Chem. 1989, 54, 5657. d) Cohen, T.; Jeong, I..; Mudryk, B.; Bhupathy, M.; Awad, M. M. A. J. rg. Chem. 1990, 55, 1528. e) Mudryk, B.; Cohen, T. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1866. f) Cohen, T.; Kreethadumrongdat, T.; Liu, X.; Kulkarni, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3478. 6 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) 1b eta 1d erref. b) Snieckus, V. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 2155. Geroko zenbait adibide kontsultatzeko, ikusi: c) Kiefl, C.; Mannschreck, A. Synthesis 1995, 1033. d) Klement, I.; Stadmüller,.; Knochel, P.; Cahiez, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1927. e) Jensen, J.; 2

1. Kapitulua Sarrera Bestalde, litio-halogeno edota litio-hidrogeno (metalazio zuzena) trukea gertatzen direneko erreakzioak, konposatu aromatikoei dagozkien konposatu organolitikoak sintetizatzeko erabilgarriak dira, alkil-litioetatik abiatuz. Izan ere, litiohalogeno trukea gertatzen den erreakzioetan, oreka karga negatiboa hobeto egokitzen duen konposatu organolitikorantz desplazatzen da. Litio-hidrogeno trukea gertatzen denean aldiz, erreakzioan protoi transferentzia bat dagoenez, oreka azido ahulerantz desplazatuta dago. Izatez, Wittig-en 7 eta Gilmann-en 8 aurkikuntzak, hots, anisolaren litiazioa orto gunean gertatzen dela, zuzendutako metalazioan 1,9 oinarritzen den ordezkapen aromatikozko kimika berriaren garapena ahalbidetu du. Prozedura hau ordezkapen elektroizale aromatikoa burutzeko metodoen osagarria da, beste bide batzuetatik abiatuta lortzeko zailak diren ordezkapen-patroien lorpena ahalbidetzen baitu. Karboxilo,,-dialkilkarboxamida, epoxido eta aldimino bezalako talde elektroizaleak, geldo mantentzen dira metalazio erreakzioen aurrean, baina geroko anelazio prozesuetan parte hartzeko beste erreaktiboak dira. onela, orto-litiazio ziklazio izenaz ezaguna den metodologia garatu da, zein karboziklo eta heteroziklo 9,10 konposatuen sintesirako hedatuta dagoen. Gainera, aipatzekoa da, litio-halogeno trukea, litio- Skjærbæk,.; VedsØ, P. Synthesis 2001, 128. f) Amat, M.; Seffar, F.; Llor,.; Bosch, J. Synthesis 2001, 267. 7 Wittig, G.; Fuhrmann, G. Chem. Ber. 1940, 73, 1197. 8 Gilman,.; Bebb, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 109. 9 a) Gschwend,. W.; Rodríguez,. R. rg. React. 1979, 26, 1. b) Beak, P.; Snieckus, V. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 306. c) arasimhan,. S.; Mali, R. S. Synthesis 1983, 957. d) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. e) Snieckus, V. Bull. Soc. Chim. France 1988, 67. f) Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879. g) ref. 6b. h) Schlosser, M. Eur. J. rg. Chem. 2001, 3975. 10 Adibide adierazgarrientzako, ikusi: karbozikloak: a) Sibi, M. P.; Dankwardt, J. W.; Snieckus, J. rg. Chem. 1986, 51, 273. b) Fu, J. M.; Zhao, B.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. rg. Chem. 1991, 56, 1683. isokromanonak: c) arasimhan,. S.; Mali, R. S.; Kulkarni, B. K. Tetrahedron 1983, 39, 1975. tetrahidroisokinolinak: d) Lamas, C.; Castedo, L.; Domínguez, D. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3865. dioxoindolak: e) Smith, K.; Pritchard, G. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 282. xantonak: f) Familoni,. B.; Ionica, I.; Bower, J. F.; Snieckus, V. Synlett 1997, 1081. akridonak, oxindolak, dibentzo[b,f]azepinak: g) Mac eil, S. L.; Gray, M.; Briggs, L. E.; Li, J. J.; Snieckus, Synlett 1998, 419. laktonak: h) Mongin, F.; Trécourt, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5483. 3

S. Arrasate Doktorego-Tesia hidrogeno trukea baino askoz ere azkarragoa 11 dela. Era honetan, zetona edo imida bezalako talde erreaktiboen aurrean ere, litiazioak egin daitezke. 12 ori dela eta, metalazio aromatikoari garrantzi handia eman zaio azkeneko urteotan, produktu natural askoren sintesien etapa nagusia delarik. Gure ikerkuntz-taldean erreaktibo organolitikoen prestakuntzan eta hauen erabilera sintetikoetan oinarritutako ikerkuntz-ildoa aztertzen dugu. Zentzu honetan, - fenetilsukzinimiden litio-hidrogeno zein litio-halogeno trukearen bidezko metalazioa aztertu dugu. Era honetan frogatu da, mota honetako substratuetan lehenago gertatzen dela karboniloaren gaineko alkil-litioaren adizio nukleozalea, litio-hidrogeno edo litiobromo trukea baino, -aziliminio ioien aitzindariak diren α-hidroxilaktamak eratuz. Beraz, estrategia honek, 10b-alkil ordezkatutako pirroloisokinolonen sintesirako bide berria garatzea ahalbidetu du. ala eta guztiz ere, sukzinimida iodatuek litio-iodo trukea jasaten dute imido taldearen aurrean eta sortutako aril-litioen molekulabarneko zizklazioak ere, pirroloisokinolina hezurdura eratzea posible egiten du. 11 a) Beak, P.; Musick, T. J.; Chen, C.-W. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3538. b) Gallager, D. J.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7984. c) arasimhan,. S.; Sunder,. M.; Ammanamanchi, R.; Bonde, B. D. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4431. d) Beak, P.; Liu, C. Tetrahedron 1994, 50, 5999. 12 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor,. Rec. Res. Devel. rg. Chem. 1999, 3 (Pt 2), 465. b) Ardeo, A.; Collado, M. I.; sante, I.; Ruiz, J.; Sotomayor,.; Lete, E. Targets in eterocyclic Systems, Eds. Attanasi,. A.; Spinelli, D.; Italian Society of Chemistry, Roma, 2001, 5. lib., orr. 393. c) Sotomayor,.; Lete, E. Curr. rg. Chem. 2003, 7, 275. 4

1. Kapitulua Sarrera X 1. n-buli/-78 o C 2. TFA, i.t. X =, Br 3 C C 3 Bu 3 C 3 C Bu 3 C C 3 1. n-buli/-78 o C 2. 2, i.t. X = I Li 3 C C 3 3 C 3 C 1.1 Eskema Beraz, metalazioaren eta karboniloaren gaineko adizio nukleozalearen arteko lehia kontrolatzea lortu da. Era honetan, adizio nukleozalea -aziliminio ioien bidezko ziklazioa eta litiazioa ziklazioa (edo Parham motako ziklazioa) segidak, heteroziklo nitrogenodun mota ezberdinen 13 (bentzo[a]kinolizidonak eta hauen 2-oxa analogoak, isoindoloisokinolonak, dibentzo[a,h]kinolizidonak, tiazolo- eta oxazolo[4,3- a]isokinolonak) sintesirako egokitu dira. auek, berez konposatu garrantzitsuak izateaz aparte, farmakologikoki interesgarriak diren produktu naturalen sintesirako tartekariak izan daitezke (1.1 Irudia). 13 a) Lete, E.; Egiarte, A.; Sotomayor,.; Vicente, T.; Villa, M. J. Synlett, 1993, 41. b) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor,.; Villa, M. J. Tetrahedron 1995, 51, 4701. c) Collado, I.; Sotomayor,.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6193. d) Collado, M. I.; Manteca, I.; Sotomayor,.; Villa, M. J.; Lete, E. J. rg. Chem. 1997, 62, 2080. 5

S. Arrasate Doktorego-Tesia 3 C 3 C R 3 C 3 C R 3 C 3 C R Bentzo[a]kinolizidona 2-oxabentzo[a]kinolizidona Isoindoloisokinolona 3 C 3 C 3 C 3 C R 3 C R S 3 C R Dibentzo[a,h]kinolizidona Tiazolo[4,3-a]isokinolona xazolo[4,3-a]isokinolona R = alkiloa, 1.1 Irudia Bestalde, litiazio erreduktiboan oinarritzen den metodologia, tioeterrei aplikatu diegu, funtzionalizatutako erreaktibo organolitikoak prestatzeko; hala nola, 1,4-dianioi baten baliokidea den 2-(3-litiopropil)-2-trimetilsilil-1,3-ditianoa. 14 Erreaktibo honen erabilerak, adizioa -aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidan, C-10b gunean funtzionalizatuta dauden eta Eritrina alkaloideen aitzindariak diren pirroloisokinolinona α,β asegabetuen prestaketa ahalbidetu du (1.2 Eskema). 15 14 a) Manteca, I., Sotomayor,.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7841. b) Manteca, I., Etxarri, B., Ardeo, A.; Arrasate, S., sante, I.; Sotomayor,., Lete, E. Tetrahedron 1998, 54, 12361. 15 a) Tsuda, Y.; Sano, T. en The Alkaloids. Chemistry and armacology; Ed. Cordell, G. A.; Academic Press, San Diego, 1996, vol. 48, cap. 4, p. 249. b) Bentley, K. W. at. Prod. Rep. 1998, 15, 341. c) Bentley, K. W. at. Prod. Rep. 1999, 16, 367. d) Bentley, K. W. at. Prod. Rep. 2000, 17, 247. e) Bentley, K. W. at. Prod. Rep. 2001, 18, 341. 6

1. Kapitulua Sarrera 3 C 3 C 1. RLi, -78 o C 2. TBAF 3 C 3 C S S RLi = S S TMS I Li S S S TMS S S S TMS Li TFA 3 C 3 C, 1 mmg 3 C 3 C S S S S 1.2 Eskema Azkenaldian, konposatu mota hauen sintesi estereokontrolatuan jarri dugu arreta. Zentzu honetan, hasierako imidan karbonil taldearekiko α posizioan gune estereogeniko bat baldin badago, -aziliminio ioien bidezko ziklazioak eta Parham ziklazioak diastereoselektiboki gertatzen direla frogatu dugu. onela, alde batetik, 1,10b-cis eta 1,10b-trans tiazoloisokinolinonak 16 lortzeko diastereokonplementarioak diren bi bide garatu dira. Bestalde, 5,6-dihidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa burutzeko metodoa egokitu da, non etapa nagusia -aziliminio ioien bidezko ziklazio bat den, 2-exo-hidroxi-10-bornilsulfinil taldea laguntzaile kiral bezala erabiltzen delarik 16 sante, I., Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor,. Synlett 2000, 101. b) sante, I.; Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor,. Eur. J. rg. Chem. 2001, 1267. 7

S. Arrasate Doktorego-Tesia (1.3 Eskema). 17 itrogenoarekiko α posizioan kokatuta dagoen gune estereogenikoak ziklazio hauen estereoselektibitatean duen eragina aztertzeak, Doktorego-Tesi honen atal bat osatzen du. X 3 C 3 C S R 1 R 2 1. ab 4 2. BF 3 Et 2 X = 1. t-buli 2. ab 4, TFA 3 C 3 C 3 C S R 1 R 2 1S*,10bR* R 1 = Bn, R 2 = C 3 R 1 = C 3, R 2 = R 1 = Bn, R 2 = X = I 3 C S R 1 R 2 1S*,10bS* 3 C 1. R 2 Li 3 C 3 C S R 1 2. TFA 3. SmI 2 4., 1 mm g 3 C R 2 es > %99 R 1 = R 2 = Me, Bu 1.3 Eskema 17 González-Temprano, I., Sotomayor,., Lete, E. Synlett 2002, 593. 8

1. Kapitulua Sarrera orretaz aparte, erreaktibo organolitikoak tartekari garrantzitsuak izan daitezke sintesi asimetrikoan eta horregatik hauen erabilerak zabalduz doaz. Izatez, estekatzaile kiral bati konplexatutako erreaktibo organolitiko errazemikoaren adizioa iminen gainean, nitrogenoarekiko α posizioan gune estereogeniko bat duten aminen sintesi asimetrikoa burutzeko bide interesgarria da, ezaugarri hau, biologikoki eraginkorrak diren konposatu ugarik erakusten duelarik. Era honetan, Doktorego-Tesi hau hasi orduko, bihortzeko eta trihortzeko estekatzaile ezberdinak erabili ziren lotura bikoitzen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio enantioselektiboa eragiteko:, - dialkildihidrobentzoinak, 18 fenilalanina eta fenilglizina 18,19 edo (S)-prolina eta (S)- valina 20 bezalako aminoazido eratorrien β-aminoeterrak, ( )-esparteina 21 eta bis(oxazolidinak). 21 Geroago, estekatzaile hauen erabilera zabaldu egin da 22 eta beste batzuen erabilera azaldu da, hala nola, bis(aziridinak) 23 eta oxazolinen eratorriak. 24 Erreakzioak estekatzaileen kantitate estekiometrikoak eta katalitikoak erabiliz egin dira, iminen eta estekatzaileen egituren arabera enantioselektibitatearen aldaketak aztertu direlarik. Era honetan, Tomioka-k eta Snieckus-ek prozedura honek sintesi asimetrikoan duen garrantzia frogatu dute, β-laktamen 25 eta tetrahidroisokinolinen, 26 zein 18 a) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron 1994, 50, 4429. b) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527. 19 a) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. b) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095. c) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. 20 Jones, C. A.; Jones, I. G.; orth, M.; Pool, C. R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7885. 21 Denmark, S. E.; akajima,.; icaise,. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797. 22 a) Jones, C. A.; Jones, I. G.; Mulla, M.; orth, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2891. b) asegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10158. c) Denmark, S. E.; Stiff, C. M. J. rg. Chem. 2000, 65, 5875. 23 a) Anderson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner, D. J. rg. Chem. 1997, 62, 7364. b) Anderson, P. G.; Johanson, F.; Tanner, D. Tetrahedron 1998, 54, 11549. 24 a) Brózola, D.; Chranowska, M.; Ghuszynska, A.; Rozwadowska, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 4791. b) Zhang, X.; Lin, W.; Gong, L.; Mi, A.; Cui, X.; Jiang, Y.; Choi, M. C. K.; Chan, A. S. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1535. 25 a) Fujieda,.; Kanai, M.; Kambara, T.; Iida, A.; Tomioka, K. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2060. b) Kambara, T.; ussein, M. A.; Fujieda,.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9055. c) ussein, M. A.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron 1999, 55, 11219. 9

S. Arrasate Doktorego-Tesia tetrahidroisokinolin-1-onen 27 prestankuntzetan aplikatuz. β-laktamen sintesia, estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako ester baten enolatoaren eta -bentziliden-panisidinaren arteko kondentsazio asimetrikoa dela medio egin da (1.4 Eskema). Li L* LDA PMP PMP %80, %87 es L*: Me Me 1.4 Eskema Tomioka-k 26 (+)-salsolidina prestatzeko metodoa deskribatu du. Metodo hau, MeLi-aren -bentziliden-p-metoxinaftilaminaren gaineko adizio zeharo selektiboan, ziklazioan eta -naftalenilo taldearen ezabapen oxidatiboan datza (1.5 Eskema). Prozedura hau, beste tetrahidroisokinolinei eta erlazionatutako alkaloide naturalei aplika dakieke. 26 a) Taniyama, D.; asegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 221. b) Taniyama, D.; asegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5533. 27 Derdan, V.; Snieckus, V. J. rg. Chem. 2001, 66, 1992. 10

1. Kapitulua Sarrera 3 C 3 C L*: Me 2 3 C 3 C L* MeLi 3 C 3 C C 3 Me C 3 C 3 %99, es %93 (+)-salsolidina 3 C 1.5 Eskema Snieckus-ek 27 tetrahidroisokinolin-1-onen sintesia deskribatu du, albometalazioa ( )-esparteina aurrean gauzatutako iminen gaineko adizioa segidaz baliatuz, non %81-ko soberakin enantiomerikoa erakusten duten 3-feniltetrahidroisokinolinonak lortzen diren (1.6 Eskema). X n-buli/(-)-esparteina Me C 3 X =, -Me Me %19-22, es %77-81 1.6 Eskema Bestalde, ( )-esparteina oso erabilia izan da estekatzaile gisa alkil edo bentzil anioien alkilazio edo azilazio asimetrikoa egiteko. onela, ( )-esparteina estekatzailearekin konplexatutako erreaktibo organolitikoak, β-aminoalkoholen sintesietan erabili dira, desprotonazioa ordezkapen asimetrikoa segida aplikatuz. oppe-ek 28 frogatu du, β edo γ posizioetan ordezkatzaile bezala heteroatomo bat duten karbamato kiralak s-buli/tmeda-z desprotonatzen direla, diastereotopikoak diren 11

S. Arrasate Doktorego-Tesia protoi α-metilenikoen arteko selektibitatea handia delarik. s-buli/( )-esparteina erabiltzen bada, estereoselektibitate hau igo daiteke, horrela pro-s protoiak ateratzeko lehentasuna erakusten baitu. Zentzu honetan, s-buli/( )-esparteina-z burututako (R)-2- (,-dibentzilamino)alkil karbamatoen desprotonazioa ordezkapena segidak, enantioselektibitate maila altuaz gertatzen da eta elektroizeleekin erreakzionatu ondoren, dagozkien aminoalkoholak (es >%95) eratzen dira. idrolisiaren ondoren β- aminoalkoholak eratzeko, erreaktibo organolitiko gisa, α aminokarbanioiak ere erabil daitezke aldehido edo zetona prokiralen gaineko adizio-erreakzioan. onela, Beak-ek 29 ( )-esparteinaren aurrean gauzatutako litiazioa ordezkapen asimetrikoa segida aplikatu du, β-aminoalkoholen sintesi asimetriko kontrolatua egiteko, -Boc--(pmetoxifenil)bentzilaminatik eta bentzaldehidotik hasita. Prozedura hau, elektroizale bezala -bentziliden-p-metoxianilina imina erabilita, diamina bizinalen sintesira zabaldu da. Era berean, Martens-ek 30 imina biziklikoen gaineko s-buli/( )-esparteina konplexuaz eratutako -Boc-pirrolidin-2-litioaren erreakzioa aztertu du. ala ere, aipatzekoa da, imina prokiralen gaineko α-oxikarbanioien adizioaren bidezko β- aminoalkoholen sintesi asimetrikoak deskribatzen dituen metodorik ez dagoela. Batez ere, sintesi asimetrikorako bideak garatzea da Doktorego-Tesi honen helburu orokorra, zeinetan, tartekari organolitikoak erabilita, karbono-karbono loturak estereoselektibitate altuaz lor daitezkeen. Alde batetik, estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako iminen gaineko adizio asimetrikoetan oinarritzen diren aminen eta β- aminoalkoholen sintesirako metodo berriak garatzea nahi da. Bestalde, -aziliminio ioien bidezko eta Parham ziklazio estereoselektiboetan oinarritzen diren heteroziklo 28 a) Schwerdtfeger, J.; oppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1505. b) Guarnieri, W.; Grehl, M.; oppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1734. c) ense, T.; oppe, D. Synthesis 1997, 176. d) ense, T.; oppe, D. Synthesis 1997, 1394. e) ense, T.; oppe, D. Synthesis 1998, 1287. 29 Park, Y. S.; Boys, M. L.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3757. 30 Keyserlingk,. G. V.; Martens, J. Eur. J. rg. Chem. 2002, 301. 12

1. Kapitulua Sarrera nitrogenodunak prestatzeko metodo berriak egokitzea nahi da. onela, ikerkuntz-lan honen helburu nagusiak ondoko hauek dira: 1. Estekatzaile kiralen bidez burututako iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio-erreakzioaren azterketa. Aminen sintesi asimetrikoa. Azterketa honen bidez, enantiomerikoki aberastutako bentzilamina eta eratorriak prestatzeko metodo berriak egokitzea nahi da. au, estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako imina prokiral ezberdinen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioerreakzioetan oinarritutako metodoak erabiliz egingo da. orretarako, imino taldearen gaineko adizio prozesu hauetan, imina eta estekatzailearen egiturak erreaktibitatean eta estereoselektibitatean duten eragina aztertzea beharrezkoa da (1.7 Eskema). Erreakzio hauek, p-metoxifenil taldearen eliminazioa egin ondoren, nitrogenoarekiko α posizioan gune estereogeniko bat edukiko zuketen aminak lortzeko baliagarriak izango litzateke. R 2 R 3 Li/L* R 2 R 2 R 1 R 1 R 3 eta/edo R 1 R 3 (R) (S) R 1 =, C 2 C 2, 3,4-(Me) 2 C 2 R 2 = 4-(Me), 2-Me-4-(Me), 1-naftil, Ts R 3 = Me, n-bu, t-bu L*: ( )-esparteina, bis(oxazolinak), efedrina eta eratorriak 1.7 Eskema 13

S. Arrasate Doktorego-Tesia 2. -Bentzilkarbamatoen litiazio asimetrikoa iminen gaineko adizioa segidaren azterketa. β-aminoalkoholen sintesi asimetrikoa. urrengo helburua, imina prokiralen gaineko, -bentzil karbamatoen desprotonazio asimetrikoaren bidez eratutako α-oxikarbanioien adizio-erreakzioa aztertzea da. Era honetan, β-aminoalkoholak lortzen dira, bi gune estereogenikoen estereokimika kontrolatzen delarik. orretarako, zenbait estekatzaileen aurrean, 1.8 eskeman azaltzen diren substratuen portaera aztertuko da, enantiomeria-soberakina eta etekin altuak lortzeko erreakzio-baldintzak bilatuko direlarik. R 1 R 2 R 3 2 1. s-buli/l* 2. PMP R 1 R 2 CR 3 2 eta/edo PMP (1R,2R) R 1 R 2 CR 3 2 PMP (1S,2S) a R 1 = R 2 = C 3, R 3 = ipr b R 1 = R 2 =, R 3 = ipr c R 1 = C 3, R 2 =, R 3 = ipr d R 1 = R 2 = C 3, R 3 = Et L*: (-)-esparteina, (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina eta eratorriak 1.8 Eskema 3. -Aziliminio ioien bidezko ziklazioen eta Parham ziklazioen estereoselektibitatearen azterketa. Enantiomerikoki puruak diren pirrolo[2,1-a]isokinolonen sintesia. Azkenik, -aziliminio ioien bidezko ziklazioen eta Parham ziklazioen diastereoselektibitatearen azterketa egingo dugu, pirroloisokinolonaren hezurdura eraikitzeko. itrogenoarekiko α posizioan kokaturiko gune estereogeniko batek sortzen 14

1. Kapitulua Sarrera duen indukzio asimetrikoaren azterketa egingo dugu, aitzindari bezala L-DPA amina kirala aukeratu dugularik (1.9 Eskema). 2 C 2 3 C X TBDPS 1. RLi 2. Azidoa X = 3 C 3 C R R = alkilo C 3 X = I 1. RLi 2. 2 3 C 3 C 1.9 Eskema 15

2. Kapitulua Aminak 2. KAPITULUA AMIE SITESI ASIMETRIKA 2.1. ASPEKTU RKRRAK 2.2. ESTEKATZAILE KIRALE AURREA GAUZATUTAK IMIE GAIEK ALKILAZIARE BIDEZK BETZILAMIE SITESI ASIMETRIKA. 2.2.1. rganolitikoen -bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa. 2.2.2. ( )-Esparteina aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen -bentziliden-panisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 2.2.3. -Bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa. 2.2.4. ( )-Esparteina aurrean gauzatutako -bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa. 2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean gauzatutako - bentziliden-p-anisidinaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa. 2.3. ESTEKATZAILE KIRALE AURREA GAUZATUTAK 3-FEILPRPILAMIE SITESI ASIMETRIKA IMIE GAIEK ALKILAZIARE BIDEZ. 2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen -3- fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 2.4. ESTEKATZAILE KIRALE AURREA GAUZATUTAK IMIE ALKILAZIARE BIDEZK FEETILAMIE SITESI ASIMETRIKA. 2.4.1. ( )-Esparteinaren aurrean gauzatutako -fenetilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 2.4.2. ( )-Esparteinaren aurrean gauzatutako -bentziliden-p-anisidinaren eta -(2,2- dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa. 2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa. 2.4.2.2. Beltzil-litio eratorrien -bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 2.5. AMIE KFIGURAZI-ESLEIPEA 17

S. Arrasate Doktorego-Tesia 2.1. ASPEKTU RKRRAK Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko 1,2 adizio asimetrikoa, 1 metodorik garrantzitsuenetarikoa da nitrogeno atomoarekiko α posizioan gune estereogeniko berria duten eta optikoki aktiboak diren aminak prestatzeko. Ezaugarri hau biologikoki eraginkorrak diren konposatu anitzek erakusten dute. Gainera, mota honetako aminak garrantzi handiko konposatuak dira, bai sintesi organikoan erakusten duten erabilerengatik (erresoluzio-eragileak, laguntzaile kiralak edo konposatu natural eta sintetiko asko prestatzeko tartekariak) eta bai euren propietate farmakologikoengatik. 2 Lotura bikoitz azometinikoen gaineko nukleozale karbonatuen adizioz gauzatutako aminen sintesia, bereziki interesgarria da, karbono-karbono loturak eratzen direlako. Gainera, aldi berean posible da molekula organikoetan funtzio-talde berriak sartzea. ala ere, C= loturaren elektroizaletasun baxua eta iminek α posizioan desprotonatzeko duten joera (azaenolatoak eratzen direlarik) edo iminen joera dimerizazio erreduktibozko erreakzioak emateko, irtenbide zaileko arazoak izan daitezke. Kasu batzuetan arazo hauek gainditzea lortu da, imino taldea nitrona edo sulfonimina bezala aktibatuz edo selektiboagoak diren erreaktiboak erabiliz, hain zuzen 1 a) Klein, J. The Chemistry of Double-bonded Functional Groups: Supplement A; Ed. Patai, S.,Wiley, Chichester, 1989, 2. lib., 1. part, 10. kap. b) Volkmann, R. A. Comprehensive rganic Synthesis; Ed. Schreiber, S. L., Pergamon Press, xford, 1991, 1. lib., 1.12. kap. c) Kleinman, E. F.; Volkmann, R. A. Comprehensive rganic Synthesis; Ed. eathcock, C.., Pergamon Press, xford, 1991, 2. lib., 4.3. kap. d) Berrisford, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 178. e) Risch,.; Arend, M. Methods of rganic Chemistry. Stereoselective Synthesis [ouben-weyl]; Eds. elmchen, G.; offmann, R.W.; Mulzer, J.; Schanmann, E.; Thieme, Stuttgart, 1996, Workbench Edition E21, 3. lib., 1.4. kap. f) orth, M. Contemp. rg. Synth. 1996, 3, 323. g) Denmark, S. E.; icaise,. J.-C. Chem. Commun. 1996, 999. h) Enders, D.; Reinhold, U. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895. i) Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. j) Denmark, S. E.; icaise,. J.-C. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Eds. Jacobsen, E..; Pfaltz, A.; Yamamoto,., Springer-Verlag, Berlin, 1999, 2. lib., 26.2 kap. 2 a) Jacques, J.; Collet, A.; Wilen, S.. Enantiomers, Racemates, and Resolution; Wiley, ew York, 1981. b) Moser,.; Rihs, G.; Santer,. Z. aturforsch. 1982, 37B, 451. c) Ariëns, E. J.; Soudijin, W.; Timmermans, P. B. M-W. M. Stereochemistry and Biological Activity of Drugs; Blackwell Scientific, xford, 1983. d) Eliel, E. L.; Wilen, S..; Mander, L.. Stereochemistry of rganic Compounds; Wiley, ew York, 1994. e) Seyden-Penne, J. Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis; Wiley, ew York, 1995. 18

2. Kapitulua Aminak ere. Talde aktibatzaile hauen erabilera ordea, ez da irtenbide egokiena iminen arazo orokorrena gainditzeko, zenbait kasutan eliminatzeko zaila delako. orregatik, aktibazioa eragiteko, BF 3.Et 2 bezalako Lewis azidoa, zein TMSTf-z in situ eratutako iminio gatzak erabili dira. 1 Lotura azometinikoen gaineko adizio nukleozaleetan eratzen den produktuaren estereokimika kontrola dezakeen metodo praktikoaren diseinua, oraindik aurkitzeke dago. Zenbait metodo deskribatu da, informazio kirala eskaintzen duen gunearen arabera, adizio nukleozale hauek selektiboki egiteko. Informazio hau, bai nukleozalean bai substratuaren alde karbonilikoan edo alde aminikoan egon daiteke, kanpoestekatzaile kiralen bidez ere sar daitekeelarik. R 1 R 2 R 3 ML 1,2-adizio asimetrikoa 2 R 1 * R 3 R 1 = R 3 = alkil, aril, alil, binil, eta abar. R 2 = alkil, aril, -SiR 3, -R 2, PR 2, -R, -BR 2, eta abar. M = Li, Mg, Ba, B, Sn, Si, Ce, Yb, Cd, Cu, Zn, Zr, eta abar. = informazio kirala sartzeko aukera desberdinak. 2.1 Irudia ptikoki eraginkorrak diren aminak prestatzeko metodo egokia, iminen edo beren eratorrien gaineko adizio nukleozalea da, informazio kirala nitrogeno-atomoan kokatzen delarik. 3 Iminetan eta beren eratorrietan, nitrogenoak, ordezkatuta egoteko aukera eskaintzen du. onek, aldehido eta zetonetan posible ez den laguntzaile kiraleetan oinarritutako estereokimikaren kontrola eskaintzen du. ala eta guztiz ere, iminetan E/Z isomerizazioa gerta daiteke, sarritan Lewis azidoen bidez katalizatuta. 3 a) Alvaro, G.; Savoia, D. Synlett 2002, 651. b) Ellman, J. A.; wens, T. D.; Tang, T. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984. 19

S. Arrasate Doktorego-Tesia Askotan azido hauen erabilera beharrezkoa izaten da eraso nukleozalearen aurretik. orregatik zaila izaten da estereokimika aurresatea. Erreakzio hauetan gehien erabiltzen diren laguntzaileak (2.2. Irudia), α- aminoazidoen eratorriak dira, batez ere, β-aminoalkoholak, 4,5 β-alkoxiaminak 6 eta prolinatik 7 eratorritako hidrazinak. auek alkilazioetan erabiltzen diren moduan, α- aminoesterrak 8 eta α-ariletilaminak, 9 Barbier motatako alilazioak egiteko erabili dira. Azukre-eratorriek ere, arrakasta handia erakutsi dute erreakzio mota hauetan 10. 4 Laguntzaile kiral bezala erabilitako 1,2-aminoalkoholeei eta hoien eratorriei buruzko berrikuspenak egiteko, ikusi: a) Enders, D.; Schankat, J. elv. Chim. Acta 1993, 76, 402. b) igashiyama, K.; Inoue,.; Yamauchi, T.; Takahashi,. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 111. c) Enders, D.; Schankat, J. elv. Chim. Acta 1995, 78, 970. d) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Chem. Rev. 1996, 96, 835. e) Liao, L.-X.; Wang, Z.-M.; Zhou, W.-S. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1951. f) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Aldrichimica Acta 1997, 30, 3. g) Delorme, D.; Berthelette, C.; Lavoie, R.; Roberts, E. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3963. h) Alvaro, G.; Martelli, G.; Savoia, D. J. Chem. Soc., Perkin 1 1998, 775. i) Yanada, R.; egoro,.; kaniwa, M.; Ibuka, T. Tetrahedron 1999, 55, 13947. j) Agami, C.; Couty, F.; Evano, G. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4639. k) Velázquez, F.; liva,. F. Curr. rg. Chem. 2002, 6, 303. 5 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: a) Wu, M.-J.; Pridgen, L.. Synlett 1990, 636. b) Wu, M.-J.; Pridgen, L.. J. rg. Chem. 1991, 56, 1340. c) Pridgen, L. D.; Mokhallalati, M. K.; Wu, M.- J. J. rg. Chem. 1992, 57, 1237. d) igashiyama, K.; Inoue,.; Takahashi,. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 235. e) Mokhallalati, M. K.; Pridgen, L.. Synth. Commun. 1993, 23, 2055. f) Bocoum, A.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1542. g) Muralidharan, K. R.; Mokhallati, M. K.; Pridgen, L.. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7489. h) igashiyama, K.; Inoue,.; Takahashi,. Tetrahedron 1994, 50, 1083. i) Scialdone, M. A.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7533. j) Pridgen, L. D.; Mokhallalati, M. K.; McGuire, M. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1275. k) Carrillo, L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Vicario, J. L.; Tellitu, I. J. rg. Chem. 1997, 62, 6716. l) Agami, C.; Comesse, S.; Kadouri-Puchot, C.; Lusinchi, M. Synlett 1999, 1094. m) Agami, C.; Comesse, S.; Kadouri-Puchot, C.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6059. 6 a) Ukaji, Y.; Watai, T.; Sumi, T.; Fujisawa, T. Chem. Lett. 1991, 1555. b) Betz, J.; euschmann, M. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4043. c) ashimoto, Y.; Takaoki, K.; Sudo, A.; gasawara, T.; Saigo, K. Chem. Lett. 1995, 235. d) Fukuda, T.; Takehara, A.; aniu,.; Iwao, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4083. 7 a) Enders, D.; Schubert,.; übling, C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1109. b) Weber, T.; Edwards, J. P.; Denmark, S. E. Synlett 1989, 20. c) Denmark, S. E.; Edwards, J. P.; icaise,. J. rg. Chem. 1993, 58, 569. 8 a) Bocoum, A.; Basile, T.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1367. b) Waldmann,.; Braun, M. J. rg. Chem. 1992, 57, 4444. c) Dembélé, Y. A.; Belaud, C.; itchcock, P.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 351. d) Uno,.; kada, S.; no, T.; Shiraishi, Y.; Suzuki,. J. rg. Chem. 1992, 57, 1504. e) Dembélé, Y. A.; Belaud, C.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 511. f) Bocoum, A.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1542. g) Giammaruco, M.; Taddei, M.; Ulivi, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3635. h) Basile, T.; Bocoum, A.; 20

2. Kapitulua Aminak 2 R 1 R 1 = C(C 3 ) 2, 2 R 2 R 2 = alkil 2 3 C C 3 2 C(C 3 ) 2 C 2 R 3 2 R 4 Piv Piv Piv Piv 2 R 3 = alkil R 4 =, C 3 2.2 Irudia Era honetan, laguntzaile erabilienetarikoak, enantiomerikoki puruak diren 1- ariletilaminak dira. Alde batetik, bi enantiomeroak eskuragarri daudelako eta bestalde, eliminazio erreduktiboaren bidez 1-ariletil taldea erraz ken daitekeelako. 9m Alkil-litio Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. rg. Chem. 1994, 59, 7766. i) Bellucci, C.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7289. j) Alvaro, G.; Savoia, T. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2083. k) yzam, V.; Belaud, B.; Zammattio, F.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 1835. l) Loh, T.-P.; o, D. S.-C.; Xu, K.-C.; Sim, K.-Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 865. m) Alvaro, G.; Pacioni, P.; Savoia, D. Chem.-Eur. J. 1997, 3, 726. n) El-Shehawy, A. A.; mara, M. A.; Ito, K.; Itsuno, S. Synlett 1998, 367. o) Itsuno, S.; El-Shehawy, A. A.; Abdelaal, M. Y.; Ito, K. ew J. Chem. 1998, 775. 9 a) Yamamoto, Y.; ishii, S.; Maruyama, K.; Komatsu, T.; Ito, W. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7778. b) Boga, C.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 291. c) Beresford, K. J. M.; owe, G. P.; Procter, G. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3355. d) ashimoto, Y.; Kobayashi,.; Kai, A.; Saigo, K. Synlett 1995, 961. e) Gao, Y.; Sato, F. J. rg. Chem. 1995, 60, 8136. f) allet, D. J.; Thomas, E. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 657. g) Wang, D.-K.; Dai, L.-X.; ou, X.-L.; Zhang, Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4188. h) Alvaro, G.; Boga, C.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 875. i) Alvaro, G.; Savoia, D.; Valentinetti, M. R. Tetrahedron 1996, 52, 12571. j) Kawate, T.; Yamada,.; Yamaguchi, K.; ishida, A.; akagawa, M. Chem. arm. Bull. 1996, 44, 1776. k) Rijnberg, E.; Boersma, J.; Jastrzebski, J. T. B..; Lakin, M. T.; Spek, A. L.; van Koten, G. rganometallics 1997, 16, 3158. l) Park, J.-Y.; Park, C.-.; Kadota, I.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1791. m) Yamada,.; Kawate, T.; ishida, A.; akagawa, M. J. rg. Chem. 1999, 64, 8821. n) Kohara, T.; ashimoto, Y.; Saigo, K. Tetrahedron 1999, 55, 6453. ñ) Roland, S.; Mangeney, P.; Alexakis, A. Synthesis 1999, 228. o) Bandini, M.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, A.; Villa, M. Tetrahedron 1999, 55, 8103. p) Saudan, L. A.; Bernardinelli, G.; Kündig, E. P. Synlett 2000, 483. q) Roland, S.; Mangeney, P. Eur. J. rg. Chem. 2000, 611. r) Alvaro, G.; Grepioni, F.; Grilli, S.; Maini, L.; Martelli, G.; Savoia, D. Synthesis 2000, 581. s) Martelli, G.; Morri, S.; Savoia, D. Tetrahedron 2000, 56, 8367. 21

S. Arrasate Doktorego-Tesia eta alil-litio erreaktiboen iminen gaineko adizio-erreakzioan, Saigo-k 9d lortutako emaitzak 2.1 eskeman azaltzen dira. Imina hauek orto posizioan metoxi ordezkatzaile bat duten 1-feniletilaminen eratorriak dira. Erasoa Si aurpegitik gertatzen da, sei kideetako eraztun baten kelatoan oinarritzen den trantsizio-egoera zurruneko eredua aplikatuz azal daitekeelarik. Kelato honetan, metoxi taldeak eta imino taldearen nitrogenoak, zubi bat eratzen dute, metala erdian kokatzen delarik (2.1 Eskema). C 3 C 3 R 2 Li (+LiBr), Et 2, 0 o C edo R 2 MgCl, TF, -78 o C C 3 C 3 R 1 (S) R 1 =, 4-Cl, 1-naftil, (E)-C=C R 2 = Me, n-bu, (C 3 ) 2 C=CC 2, aliloa R 1 R 2 (S, S) % 56-85, ds % 86-96 2.1 Eskema Bestalde, esan dugun moduan, informazio kirala, imina edo imina eratorrien alde karbonilikoan ere aurki daiteke. Era honetan, hainbat prozedura garatu dira enantiomerikoki puruak diren aminak lortzeko. Sintesi hauek zuzenean egin daitezke, iminak alboko karbonoan gune estereogeniko bat baldin badauka. Bestela, laguntzaileak ere erabil daitezke, substratuan dauden funtzio-talderen baten babesle modura joka dezaketeelarik. Zentzu honetan, aipatzekoa da, aldehidoen eta zetonen gaineko nukleozaleen adizioa sakonki aztertu dela, konposatu karboniliko hauek gune estereogeniko bat 10 a) Laschat, S.; Kunz,. Synlett 1990, 51. b) Laschat, S.; Kunz,. J. rg. Chem. 1991, 56, 5883. c) Enders, D.; Schankat, J. elv. Chim. Acta 1993, 76, 402. d) Enders, D.; Schankat, J. elv. Chim. Acta 1995, 78, 970. 22

2. Kapitulua Aminak alboan dutenean. 11 Kasu hauetan bi estrategia dira nagusi produktuaren estereokimika kontrolatzeko, aurkako selektibitate diastereofazialak erakusten dutelarik. Alde batetik, kontrola faktore esterikoek edo/eta elektronikoek eragiten dute. Kasu hauetan, selektibitatea, Cram eta Felkin-Ahn ereduez baliatuz aurresan daiteke. Beste aukera kelazioaren bidezko kontrolean oinarritzen da. Kasu honetan, Lewis azidoek kelato motatako tartekariak eratzen dituzte, eraso nukleozalea gerta dadin (Cram-en eredu ziklikoa) karboniloaren alde bat libreago uzten dutelarik. Eredu hauek ez dira ongi frogatu, nukleozaleen iminen gaineko edo egitura antzekoak dituzten eratorri aziklikoen gaineko adizioetan. Alilorganometalikoen eta enolatoen esterren gaineko adizioetan ez bezala, 1c,12 kelatorik gabeko (Felkin-Ahn) kontrola erakusten duten adibide gutxi argitaratu dira, erreaktibo organolitikoen aldimina kiralen gaineko adizioetan. 3a,13 Alboko karbonoan gune estereogenikoa duten aldiminen edo hauen eratorrien gaineko karbanioi ezegonkorren adizioari buruzko azterketak eskasak dira. onen arrazoiak lehen aipatu dugun bezala, ondoko hauek dira: imina aziklikoek isomerizatzeko duten joera, kelatoak era dezakeen beste heteroatomo bat egotea (hidrazonetan adibidez) eta iminen erreaktibitate eskasa. Estrainekoz, Solladié-Cavallo-k, aminen sintesi asimetrikoa burutzeko estrategia interesgarria garatu zuen, optikoki aktiboa den trikarbonilkromozko konplexu bat 11 a) Evans, D. A.; elson, J. V.; Taber, T. R. Top. Stereochem. 1982, 13, 1. b) Roush, W. R. Comprehensive rganic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; eathcock, C..; Pergamon Press, xford, 1991, 2. lib., 1.1. kap., 1 orr. c) Gennari, C. Comprehensive rganic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; eathcock, C..; Pergamon Press, xford, 1991, 2. lib., 2.4. kap., 629 orr. d) uryn, D. M. Comprehensive rganic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Schreiber, S. L.; Pergamon Press, xford, 1991, 1. lib., 1.2. kap., 49 orr. 12 Kleinman, E. Comprehensive rganic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; eathcock, C.., Pergamon Press, xford, 1991, 2. lib., 4.1. kap. 893 orr.. 13 a) Yamamoto, Y.; Komatsu, T.; Maruyama, K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5031. b) Uno,.; Shiraishi, Y.; Shimokawa, K.; Suzuki,. Chem. Lett. 1988, 729. 23