Η θέση της διουρηθρικής (TURBT) ως ριζική αντιμετώπιση Πέτρος Σουντουλίδης Επιμελητής Α, Ουρολογική Κλινική Γ.Ν.Βέροιας
Καρκίνος κύστης-επιδημιολογία 4 ος πιο συχνά διαγνωσμένος καρκίνος στους άνδρες (ΗΠΑ-Ευρώπη) 70%-80% των νεοεμφανιζόμενων καρκίνων είναι μη-μυοδιηθητικοί 20-30% διηθητικοί κατά τη διάγνωση ή γίνονται αργότερα American Cancer Society. Cancer Facts and Figures. Available at: http://www.cancer.org/research/cancerfactsfigures/cancerfacts Ferlay J, et al. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer. 2010.
Καρκίνος κύστης-ιστολογία από μεταβατικό επιθήλιο (TCC) (92%) από πλακώδες επιθήλιο (7%) Αδενοκαρκίνωμα (1%)
Διουρηθρική εκτομή (TURBT) ΔΙΑΓΝΩΣΗ TURB ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΟΓΝΩΣΗ
TURBT & σταδιοποίηση Μη-μυοδιηθητικοί όγκοι κύστης CIS: 10% Ta: 70% T1: 20%
Τι πρέπει να περιέχει το παθολογοανατομικό πόρισμα Hansel DE, et al. A contemporary update on pathology standards for bladder cancer: transurethral resection and radical cystectomy specimens. Eur Urol. 2013
Η ιδανική TURBT πρέπει να είναι
η ιδανική TURBT Γενική αναισθησία (λαρυγγική μάσκα) Αμφίχειρη εξέταση υπό αναισθησία Ρεζεκτοσκόπιο 24 F, 30 μοιρών οπτική, λεπτή αγκύλη 8mm Εκτομή με μισογεμάτη κύστη en bloc εκτομή όγκων ως 1,5 cm Βιοψίες κυστικού αυχένα-προστατικής ουρήθρας (4 η -8 η ώρα) Βιοψίες ύποπτων περιοχών για CIS
..η ιδανική TURBT οι άμισχοι, συμπαγείς και οζώδεις όγκοι έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να είναι high grade και διηθητικοί. επομένως πρέπει να εξαιρεθούν ευρέως και βαθιά...κάτι τέτοιο απαιτεί σωστή κρίση, εμπειρία και τεχνική.
..η ιδανική TURBT Herr H. Transurethral resection of bladder tumors. In: Treatment and management of bladder cancer, Informa Healthcare 2008
..η ιδανική TURBT Herr H. Transurethral resection of bladder tumors. In: Treatment and management of bladder cancer, Informa Healthcare 2008
στο 35% από 462 TURΒΤ βρέθηκε υπολειπόμενος όγκος σε βαθιές βιοψίες από τη βάση του όγκου και από περιοχές έως 2 cm εκατέρωθεν του ορατού όγκου...η ιδανική TURBT Kolozsy Z. Histopathological self-control in TUR of bladder tumors. Br J Urol 1991
..η ιδανική TURBT η βαθιά εκτομή του όγκου θεωρείται πλήρης όταν βλέπει κανείς το γυαλιστερό κίτρινο χρώμα του μη-διηθημένο περικυστικού λίπους ανάμεσα στις μυικές ίνες του εξωστήρα. ο διηθητικός όγκος εξαιρείται εύκολα, σε αντίθεση με το μη διηθημένο περικυστικό λίπος το οποίο δύσκολα μπορεί να κοπεί ή να καυτηριαστεί με το ρεζεκτοσκόπιο.
Πόσο «ριζική» είναι η εκτομή μας? Δείκτες ποιότητας TURBT πλήρης εκτομή κάθε ορατού όγκου παρουσία εξωστήρα στο παρασκεύασμα υποτροπή στο σημείο εκτομής Herr HW. Quality control in transurethral resection of bladder tumours. BJU Int 2008
τι αφήνουμε πίσω υποσταδιοποίηση μετά re-turb σε όγκους σταδίου T1
υπάρχει εξωστήρας (muscularis propria) στο παρασκεύασμα; στο 15% ως 51% των TURBΤ...ΔΕΝ υπάρχει εξωστήρας.. υποσταδιοποίηση στο 49% των T1 όγκων χωρίς μυικό χιτώνα υποσταδιοποίηση στο 64% (όταν δεν υπάρχει MM) και 30% των όγκων (όταν υπάρχει MM) στο παρασκεύασμα Maruniak N, et al. Accurate pathological staging of urothelial neoplasms requires better cystoscopic sampling. J Urol 2002 Dalbagni G, et al. Impact of a second transurethral resection on the staging of T1 bladder cancer. Urology 2002
υπάρχει εξωστήρας στο παρασκεύασμα; η απουσία εξωστήρα είναι ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για πρώιμη υποτροπή Mariappan P et al. Detrusor muscle in the first, apparently complete transurethral resection of bladder tumour specimen is a surrogate marker of resection quality, predicts risk of early recurrence, and is dependent on operator experience. Eur Urol 2010
Ποιά η κλινική σημασία της υποσταδιοποίησης; 5 ετής επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης Κυστεκτομή < 3 μήνες 55% Κυστεκτομή μετά 3 μήνες 34 % May M et al. Significance of the time period between diagnosis of muscle invasion and radical cystectomy with regard to the prognosis of transitional cell carcinoma of the urothelium in the bladder. Scand J Urol Nephrol 2004
re-tur? Re-staging TUR: όταν ΔΕΝ υπήρχε μυικός χιτώνας στο παρασκεύασμα της 1 ης διουρηθρικής ή όταν απαιτούνται περισσότερες πληροφορίες για το βαθμό διήθησης του χορίου. Re-TUR: όταν η 1 η TUR ήταν πλήρης και το παρασκεύασμα περιελάμβανε μυικό χιτώνα
Guidelines: High Risk NMIBC Repeat TURBT : 2 6 εβδομάδες μετά την αρχική εκτομή (grade B) πολλαπλοί υποτροπιάζοντες high grade όγκοι High grade T1 High grade όγκοι + CIS
Guidelines: High Risk NMIBC NCCN Guidelines & Clinical Resources All T1 tumors: Strongly advise re-resection or cystectomy for high grade
Guidelines:High Risk NMIBC Repeat TUR in patients with T1 tumors to assess for muscle invasive disease even if muscle was present in the specimen.
IBCG recommendations re-tur (σε 2-6 βδομάδες) προτείνεται σε: Τ1 high grade όγκους όπου η αρχική εκτομή ήταν ατελής ή/και δεν υπήρχε μυικός χιτώνας στο παρασκεύασμα. ασθενείς που έχουν κάνει αλλού την 1 η TUR
Η αξία της re-turb Μείωσε τα ποσοστά υποτροπής στην 3ετία κατά 42-57% Βελτίωσε την ανταπόκριση στη θεραπεία με BCG κατά 24-35%
Τα οφέλη της re-turb σταδιοποιεί ακριβέστερα τους NMIBC και προσφέρει καλύτερο τοπικό έλεγχο. βοηθά στην καλύτερη επιλογή ασθενών για: κυστεκτομή: μεγάλοι-πολλαπλοί Τ1 HG όγκοι στην re-tur ενδοκυστική BCG: δεν υπάρχει υπολειπόμενος όγκος ή <T1 όγκος σε re-tur.
Πως θα βελτιώσουμε την TUR PhotoDynamic Diagnosis (PDD) Narrow Band Imaging (NBI)
Μυοδιηθητικός καρκίνος κύστης ΚΥΣΤΕΚΤΟΜΗ ή
Τεχνικές διατήρησης της κύστης Λογική-Στόχοι: εξαίρεση του όγκου, όχι του οργάνου μακροχρόνια επιβίωση & ποιότητα ζωής με διατήρηση λειτουργικής ουροδόχου κύστης. και λίγες επιπλοκές
Ποιοί δεν είναι υποψήφιοι για κυστεκτομή; ΔΥΣΚΟΛΟ ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΕΙ ΠΟΙΟΣ ΘΑ ΠΑΡΕΙ ΤΗΝ ΑΠΟΦΑΣΗ? Ηλικία Ιστορικό-συνυπάρχουσες παθήσεις (ΣΔ, ΧΝΑ, ΚΑ) Performance status
Η κυστεκτομή στους ηλικιωμένους ανάλυση 13.796 ασθενών με καρκίνο της κύστης (SEER) από 1988-1999 έδειξε ότι στους ασθενείς > 80 ετών η κυστεκτομή οδηγεί στη μεγαλύτερη μείωση του κινδύνου θανάτου από καρκίνο της κύστης. Hollenbeck BK, et al. Aggressive treatment for bladder cancer is associated with improved survival among patients 80 years old or older. Urology 2004
Η κυστεκτομή στους ηλικιωμένους αναδρομική μελέτη 1142 ασθενών που υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή σε ογκολογικό κέντρο (1995 2005) οι συχνότητες μείζονων και ελάσσονων επιπλοκών καθώς και θανάτων από καρκίνο της κύστης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές μεταξύ ασθενών > 80 και νεότερων. Donat SM,et al. Radical cystectomy in octagenarians-does morbidity outweight the potential survival benefits? J Urol 2010
Η κυστεκτομή στους ηλικιωμένους Ανάλυση ασθενών>80 που υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή (2000-2012) 81,9 μέση ηλικία, 72% άνδρες, 69% ASA III, Εκτροπή ούρων: 58% ουρητηροειλεοστομία, 42% ουρητηροδερμοστομίες Επιπλοκές: 18% πνευμονία, 18% επιμόλυνση τραύματος, 18% θάνατος στην μετεγχειρητική περίοδο Συμπεράσματα: μεγαλύτερος κίνδυνος επιπλοκών, ΟΧΙ όμως μεγαλύτερη θνησιμότητα από χειρουργικές επιπλοκές Garde H et al. Radical cystectomy in octogenarian patients: a difficult decision to take. Urol Int 2015
Κυστεκτομή και θνησιμότητα αναδρομική μελέτη 256 ασθενών (75-86 ετών) που υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή (2006-2010, Austria) Εκτροπή ούρων με χρήση εντέρου: 79,5%, ουρητηροδερμοστομία 20,5% (32% στους > 80) Επιπλοκές: 41,4% Clavien I, 26,6% Clavien III-IV Θνησιμότητα στο 3μηνο :9% συσχέτιση με σοβαρές παθολογικές επιπλοκές, ASA score, ηλικία Berger I, et al. Perioperative complications and 90-day mortality of radical cystectomy in the elderly (75+): a retrospective multicentre study. Urol Int 2014
Μυοδιηθητικός καρκίνος κύστης Τεχνικές διατήρησης της κύστης
Τεχνικές διατήρησης της κύστης ασθενείς με διηθητικό καρκίνο της κύστης που δεν είναι υποψήφιοι για κυστεκτομή λόγω μεγάλης ηλικίας, κακής γενικής κατάστασης, συννοσηρότητας, ή επιλογής για διατήρηση της κύστης τους. ΔΕΝ υπάρχουν τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες που να στηρίζουν την άποψη ότι οι τεχνικές διατήρησης της κύστης (ριζική TURBT+ακτινοθεραπεία/ΧΜΘ) οδηγούν σε μειωμένη επιβίωση σε σύγκριση με την κυστεκτομή. Ποσοστά επιβίωσης (DFS >50%) σε επιλεγμένους ασθενείς Fernando SA, Sandler HM. Multimodality bladder preservation therapy for muscle-invasive bladder tumors. Semin Oncol 2007
Υποψήφιοι ασθενείς για διατήρηση κύστης μονήρεις όγκοι <5 cm,t2-t3 σταδίου πλήρης οπτικά εκτομή του όγκου σε TURBT απουσία υδρονέφρωσης απουσία CIS, απουσία θετικών λεμφαδένων λειτουργική κύστη ασθενείς θετικοί σε διά βίου παρακολούθηση με ενδεχόμενο salvage κυστεκτομής σε περίπτωση υποτροπής. Rodel C, et al. Trimodality treated and selective organ preservation for bladder cancer. J Clin Oncol 2006 Dunst J, et al. Bladder preservation in muscle-invasive bladder cancer by conservative surgery and radiothemotherapy. Semin Surg Oncol 2001
Συνδυαστικές θεραπείες και ριζική TURBT ριζική TUR: το πρώτο και σημαντικότερο βήμα σε κάθε στρατηγική συνδυασμένης θεραπείας με διατήρηση της κύστης. (ακτινο ή/και ΧΜΘ) σημαντικός προγνωστικός παράγοντας ελέγχου της νόσου και επιβίωσης των ασθενών υπό συνδυασμένη θεραπεία. Rodel C, et al. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002
ριζική TURB + νεοεπικουρική ΧΜΘ Οι MRC και SWOG μελέτες έδειξαν πως η νεοεπικουρική ΧΜΘ πριν την κυστεκτομή οδήγησε σε βελτίωση της επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνους κύστης pt2n0-pt4an0. Επιλεγμένοι ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση στην νεοεπικουρική ΧΜΘ (Τ0 σε restaging TURBT) έχουν την επιλογή να αποφύγουν την κυστεκτομή και να είναι υποψήφιοι για στρατηγικές διατήρησης της κύστης. Griffiths G, et al. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol. 2011 Grossman HB, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med. 2003
νεοεπικουρική ΧΜΘ +TURBT έναντι κυστεκτομής 111 ασθενείς T2 Τ3N0M0, υποψήφιοι για κυστεκτομή, υποβλήθηκαν σε νεοεπικουρική ΧΜΘ (M-VAC) 60/111 (54%) είχαν πλήρη κλινική ανταπόκριση (T0 σε re-tur στην πρωτοπαθή εστία). 43/60 επέλεξαν ΧΜΘ+TUR, 17/60 επέλεξαν κυστεκτομή. 32/43 (74%) επιβίωσαν @10 χρόνια, 25/43 διατηρώντας λειτουργική κύστη. Herr HW, et al. Neoadjuvant chemotherapy and bladder-sparing surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome. J Clin Oncol 1998
νεοεπικουρική ΧΜΘ +TURBT έναντι κυστεκτομής Μελέτη σε 87 ασθενείς έδειξε ότι το 51% σταδιοποιήθηκαν σε T0 σε re-tur μετά νεοεπικουρική ΧΜΘ. 71% των ασθενών υπό ΧΜΘ + TUR ήταν εν ζωή σε μέσο follow-up 54+ μηνών 57% διατήρησαν την κύστη τους. Sternberg CN, et al. Neo-adjuvant chemotherapy and bladder preservation in locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder. Ann Oncol 1999
νεοεπικουρική ΧΜΘ+TURBT έναντι κυστεκτομής προοπτική μελέτη 104 ασθενών με διηθητικό καρκίνο κύστης υπό νεοεπικουρική ΧΜΘ (3 κύκλοι MVAC) ακολουθούμενη από α) TURBT (n=52), β) μερική κυστεκτομή (n = 3), ή γ) ριζική κυστεκτομή (n=39) ανάλογα με την ανταπόκριση στη ΧΜΘ. 29/52 ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε TURBT είχαν πλήρη ανταπόκριση (pt0) ή υποτροπή σε μη-διηθητικό στάδιο (pta, T1, CIS). 44% 5ετής επιβίωση με διατήρηση της κύστης, 67% συνολική εκτιμώμενη επιβίωση. Sternberg CN, et al. Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy? Cancer 2003
νεοεπικουρική ΧΜΘ+TURBT,είναι ασφαλής; 34 από 74 ασθενείς (T2-T4a) υποβλήθηκαν σε 3 κύκλους νεοεπικουρικής ΧΜΘ (paclitaxel, carboplatin, gemcitabine) με πλήρη ανταπόκριση (Τ0) σε restaging TURBT. από τους 34, οι 10 υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή, και 6/10 είχαν υποτροπή μυοδιηθητικού όγκου παρά την «αρνητική» restaging TURBT. Συμπέρασμα: ασθενείς υπό νεοεπικουρική ΧΜΘ θα πρέπει να επιλέξουν την κυστεκτομή και όχι την παρακολούθηση ανεξάρτητα από το στάδιο τους μετά τη ΧΜΘ. νεοεπικουρική ΧΜΘ + TURBT: μόνο σε ασθενείς με σοβαρή συννοσηρότητα και χαμηλό performance status. devere White RW, et al. A sequential treatment approach to muscle-invasive urothelial cancer: a phase II Southwest Oncology Group trial (S0219). J Urol. 2009
Ογκολογικά αποτελέσματα τεχνικών διατήρησης κύστης Δεν υπάρχουν δεδομένα από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σύγκρισης κυστεκτομής και χημειοακτινοθεραπείας
Ογκολογικά αποτελέσματα τεχνικών διατήρησης κύστης 56% των ασθενών που θα επιτύχουν πλήρη ανταπόκριση στη ΧΜΘ θα υποτροπιάσουν 45% θα υποβληθούν σε salvage κυστεκτομή Solsona E, et al. Bladder preservation in selected patients with muscle-invasive bladder cancer by complete TURBT plus systemic chemotherapy: long-term follow-up of a phase 2 nonrandomized comparative trial with radical cystectomy. Eur Urol 2009
Επιπλοκές & τοξικότητα συνδυασμένης θεραπείας «Η ριζική TURBT ακολουθούμενη από χημειο-ακτινοθεραπεία οδηγεί στη δημιουργία μιας δυσλειτουργικής ουροδόχου κύστη με μικρή χωρητικότητα» Τοξικότητα grade ΙΙΙ-ΙV με cisplatin, λίγοι θάνατοι Ουδετεροπενία σε όλους
Επιπλοκές & τοξικότητα συνδυασμένης θεραπείας Προοπτική μελέτη όψιμης πυελικής τοξικότητας σε 157 ασθενείς με διατήρηση κύστης (follow-up 5,2 έτη). 6% >grade ΙΙΙ τοξικότητα ουροποιογεννητικού. 4% ασθενών δυσαρεστημένοι από τη λειτουργία της κύστης τους μετά ΧΜΘ-ακτινοθεραπεία. 2% των ασθενών μη αποδεκτή τοξικότητα - παρηγορική κυστεκτομή. Efstathiou JA, et al. Late pelvic toxicity after bladder-sparing therapy in patients with invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2009. Ro del C, et al. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol. 2002.
Ριζική TURBT ως μόνη θεραπεία Περιορισμένα δεδομένα, (λίγες, μη τυχαιοποιημένες, μη ελεγχόμενες μελέτες), σχετικά με την αποτελεσματικότητα της ριζικής TURB ως μόνης θεραπείας για τον διηθητικό καρκίνο της κύστης.
Ριζική TURBT ως μόνη θεραπεία 10% με 15% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή λόγω stage T2 καρκίνου κύστης βρέθηκε να μην έχουν όγκο (p0) στο παρασκεύασμα της κυστεκτομής συμπέρασμα: η αρχική «διαγνωστική» TUR είχε αφαιρέσει όλο τον καρκίνο Lee SE, et al. Impact of transurethral resection of bladder tumor: analysis of cystectomy specimens to evaluate for residual tumor. Urology 2004
Ριζική TURBT ως μόνη θεραπεία ιδανική ένδειξη: μονήρεις, θηλωματώδεις όγκοι <5 cm, με εστιακή διήθηση μόνο της επιπολής στιβάδας του μυικού χιτώνα (T2a), χωρίς υδρονέφρωση. Απουσία όγκου σε re-turbt Είναι αποτελεσματική σε < 20% όγκων σταδίου T2b και T3a.
Περιορισμοί της ριζικής TURB Field change Υποτροπή διηθητικού όγκου στο ίδιο ή σε άλλο σημείο της κύστης, πιο συχνή σε συμπαγείς (76%) παρά σε θηλωματώδεις όγκους (21.5%) Ακτινοθεραπεία +/_ ΧΜΘ είναι καλύτερα ανεκτές από το παρελθόν
Περιορισμοί της ριζικής TURB Ρήξη κύστης και ενδοπεριτοναική διασπορά Kim JH and Yang WJ. Delayed spontaneous perforation of urinary bladder with intraperitoneal seeding following radical transurethral resection of invasive urothelial cancer: a case report. BMC Research Notes 2014
Μελέτες διατήρησης κύστης-turbt only Balar A, et al. Management of invasive bladder cancer in patients who are not candidates for or decline cystectomy. Ther Adv Urol 2011
Herr 2001 Μελετήθηκαν 151 επιλεγμένοι ασθενείς ct2 οι οποίοι μετά από ριζική TURBΤ επανασταδιοποιήθηκαν σε T0/T1. Από τους 151, οι 99 αντιμετωπίστηκαν συντηρητικά ενώ οι 52 υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή. TURBT: 10-ετής DSS=76%, στο 57% διατηρήθηκε η κύστη Cystectomy: 10-ετής DSS=71% (p=0,3) TURB: 34 υποτροπές, 18 salvage κυστεκτομές, 16 θάνατοι Herr HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. J Clin Oncol. 2001
Leibovici, 2007 Αναδρομική μελέτη 327 ασθενών με διηθητικό καρκίνο κύστης μεταξύ 1997-2002 Μόνο 35 (11%) ήταν επιλέξιμοι για ριζική TUR και παρακολούθηση Χωρίς υποτροπή σε re-turbt, χωρίς υδρονέφρωση, ή συμμετοχή της ουρήθρας. Από τους 27 ασθενείς που επέλεξαν ριζική TURBT και παρακολούθηση, οι 15 είχαν υποτροπή όγκου και 8 χρειάστηκε να υποβληθούν σε κυστεκτομή. Leibovici D,et al. Organ preservation for muscle-invasive bladder cancer by transurethral resection. Urology 2007
Solsona, 2010 Προοπτική μη-τυχαιοποιημένη μελέτη 133 ασθενών με διηθητικό όγκο κύστης οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν μόνο με ριζική TURBT. (follow up~15 χρόνια) Κριτήρια εισαγωγής: ΟΧΙ υπολειπόμενος όγκος σε re-turbt (pt0), (-) βιοψίες βάσης του όγκου, ΟΧΙ υδρονέφρωση. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν πρωτοπαθή μονήρη εστία χωρίς CIS. 15ετής επιβίωση ειδική για τον καρκίνο: 76,6% 15ετής επιβίωση ελεύθερη υποτροπής με διατήρηση κύστης: 57,8% Solsona E, et al. Feasibility of radical transurethral resection as monotherapy for selected patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol. 2010
bladder sparing follow up Solsona E, et al. Bladder preservation in selected patients with muscle-invasive bladder cancer by complete TURBT plus systemic chemotherapy: long-term follow-up of a phase 2 nonrandomized comparative trial with radical cystectomy. Eur Urol 2009
Guidelines TUR alone should only be considered as a therapeutic option when the patient is unfit for cystectomy or a multimodality bladder-preserving approach, or refuses surgery EAU Guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer update March 2013
Guidelines ICUD: very highly selected pts with focal invasive disease and ct0 or minimal residual disease after neoadjuvant chemo may be candidates for bladder preservation with TURBT alone (level 3 recommendation) NCCN: TURBT alone should be considered for those with extensive comorbidities or poor performance status.
Σας ευχαριστώ πολύ!