Νεώτερα αντιπηκτικά και αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακά. Γεώργιος Σ. Γκουµάς MD, PhD, FESC Αν. Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής, Ευρωκλινική Αθηνών

Νεώτερα αντιπηκτικά και αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακά. Γεώργιος Σ. Γκουµάς MD, PhD, FESC Αν. Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής, Ευρωκλινική Αθηνών

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Τα προηγούµενα δύο χρόνια έχω λάβει τιµητικές αµοιβές ως σύµβουλος ή οµιλητής από τις ακόλουθες φαρµακευτικές εταιρείες: MERCK, SANOFI, MENARINI, GALENICA, ASTRAZENECA, VIANEX, PFIZER, BAYER

A British study of 18 820 admissions revealed that 16% were due to DDIs. This resulted in a mortality of 2% to 3%, not to mention increased length of stay and cost. A Swedish study of nine million people revealed that increased age and the use of five or more drugs were tightly correlated with increased risk of DDIs.

Πρωτεϊνες µεταφοράς στις κυτταρικές µεµβράνες: P-gp Ρόλο-κλειδί στον καθορισµό τόσο των ενδοκυττάριων όσο και των συστηµατικών συγκεντρώσεων των φαρµάκων. Η P-gp εντοπίζεται σε πολλά σηµεία στο ανθρώπινο σώµα αλλά ειδικά οι µεταφορείς που εντοπίζονται στα εντερικά, νεφρικά και ηπατικά συστήµατα είναι αυτοί που επηρεάζουν περισσότερο τη φαρµακοκινητική των NOAC.

Πρωτεϊνες µεταφοράς στις κυτταρικές µεµβράνες: P-gp Στο γαστρεντερικό περιορίζει την απορρόφηση των φαρµάκων µεταφέροντάς τα εκτός των κυττάρων Στο ήπαρ και τα νεφρικά σωληνάρια µεσολαβεί για την αποβολή των φαρµάκων Έτσι, οι αναστολείς της P-gp µπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα των φαρµάκων ενώ οι επαγωγείς της P-gp µπορούν να µειώσουν τα επίπεδα του φαρµάκου και άρα και την αποτελεσµατικότητά του

Σύστηµα του κυτοχρώµατος P450 Το ηπατικό σύστηµα παίζει βασικό ρόλο στην ενεργοποίηση και κάθαρση πολλών φαρµάκων Ο µεταβολισµός των φαρµάκων γίνεται µέσω ηπατικών ενζύµων, των κυτοχρωµάτων (CYPs), τα οποία σε ένα καταλυτικό κύκλο µεταβολίζουν µεγάλη ποικιλία υποστρωµάτων

Σύστηµα του κυτοχρώµατος P450 Τα διάφορα φάρµακα µπορούν να επηρεάσουν τα CYPs είτε αναστέλλοντας είτε επάγοντας τη λειτουργία τους. Οι αναστολείς των CYPs µειώνουν το µεταβολισµό των φαρµάκων στο ήπαρ και προκειµένου για τα NOAC την κάθαρσή τους µε αποτέλεσµα την αύξηση της αντιπηκτικής τους δράσης και την αύξηση του κινδύνου αιµορραγικών επιπλοκών. Φάρµακα που επάγουν τη λειτουργία των CYPs µπορεί να αυξήσουν την κάθαρση των NOAC και να µειώσουν την αντιπηκτική τους δράση µε αποτέλεσµα την αύξηση του θροµβωτικού κινδύνου.

Inhibitors of both CYP3A4 of P-gp Since some drugs are both inhibitors of CYP3A4 and of P-gp, they may have an effect on plasma levels although either the P-gp or CYP3A4 effect by itself is minimal. In general, although the NOACs are substrates of CYP enzymes or P-gp, they do not inhibit those. Therefore, they can be coadministered with substrates of CYP3A4 (e.g. midazolam), P-gp (e.g. digoxin), or both (e.g. atorvastatin) without concern of changing the plasma levels of these drugs.

Το Dabigatran etexilate αποτελεί υπόστρωµα για τον µεταφορέα P-gp. Η σύγχρονη χορήγηση αναστολέων P-gp αναµένεται να οδηγήσει σε αυξηµένη συγκέντρωση dabigatran στο πλάσµα. Απαιτείται στενή παρακολούθηση µε τακτικό έλεγχο για σηµεία αιµορραγίας ή αναιµία όταν το dabigatran συγχορηγείται µε ισχυρούς αναστολείς P-gp

The bio-availability of dabigatran is markedly lower than that of the other drugs. This means that slight fluctuations in absorption or elimination may have a greater impact on the plasma levels than with other drugs.

Ισχυροί αναστολείς P-gp Η κετοκοναζόλη αυξάνει κατά 2.35-2.5 φορές, ανάλογα µε τη διάρκεια της θεραπείας, τη συγκέντρωση του dabigatran. Αντίστοιχα στοιχεία υπάρχουν για την ιτρακοναζόλη. Δε συστήνεται η συγχορήγησή τους. Η δρονεδαρόνη αυξάνει κατά 1.7 µε 2 φορές τη συγκέντρωση του dabigatran, και δε συστήνεται η συγχορήγησή τους. Όχι συγχορήγηση µε κυκλοσπορίνη και τακρόλιµους.

Μέτριοι αναστολείς P-gp Η κλαριθροµυκίνη αυξάνει λίγο τη συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσµα, σε ταυτόχρονη χορήγηση όµως συστήνεται προσοχή ειδικά σε ασθενείς µε ήπια ή µέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Προσοχή χρειάζεται και µε τους υπόλοιπους ήπιους προς µέτριους αναστολείς P-gp όπως είναι η αµιοδαρόνη, η κινιδίνη, η βεραπαµίλη και η τικαγκρελόρη.

Μέτριοι αναστολείς P-gp Με τη βεραπαµίλη παίζει ρόλο τόσο η µορφή της όσο και ο χρόνος λήψης σε σχέση µε αυτόν του dabigatran: Κυρίως όταν προηγείται (και κυρίως όταν χορηγείται η µορφή immediate release) και βρίσκεται στο έντερο κατά το χρόνο λήψης του dabigatran, αλλά και όταν ακολουθεί µέσα σε 2 ώρες, η αύξηση της συγκέντρωσης του dabigatran είναι η µεγαλύτερη δυνατή και µπορεί να φτάσει και το 2.8, ενώ δεν επηρεάζεται όταν η βεραπαµίλη χορηγηθεί µετά τις δυο ώρες. Επίσης η αύξηση είναι µικρότερη όταν χορηγηθεί η µορφή slow-release. Σε ταυτόχρονη λήψη βεραπαµίλης η δόση του dabigatran πρέπει να µειώνεται σε 220 mg την ηµέρα.

Επαγωγείς P-gp Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran µε επαγωγείς της P-gp ριφαµπικίνη φαινυτοΐνη καρβαµαζεπίνη φαινοβαρβιτάλη βότανο St John s wort µπορεί να οδηγήσει σε µειωµένες συγκεντρώσεις του dabigatran στο πλάσµα µέχρι και 66% και άρα θα πρέπει να αποφεύγεται.

SSRIs-SNRIs Οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) αύξησαν τον κίνδυνο αιµορραγίας στη µελέτη RELY σε όλες τις οµάδες ασθενών.

Φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις Από τη µελέτη RELY γνωρίζουµε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση dabigatran µε αντιαιµοπεταλιακό φάρµακο, είτε ασπιρίνη είτε κλοπιδογρέλη, σχεδόν διπλασιάζει τον κίνδυνο µείζονος αιµορραγίας τόσο συγκριτικά µε το dabigatran όσο και µε τη βαρφαρίνη. Στην ίδια µελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση µη στεροειδών αντιφλεγµονωδών για σύντοµο χρονικό διάστηµα δε συνοδεύτηκε από αυξηµένο αιµορραγικό κίνδυνο, όµως η χρόνια λήψη αύξησε κατά 50% τον κίνδυνο αιµορραγίας τόσο στην οµάδα του dabigatran όσο και της βαρφαρίνης.

Αναστολείς των P450 και P-gp Η χρήση του Rivaroxaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηµατική θεραπεία µε αντιµυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες µπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του Rivaroxaban στο πλάσµα σε κλινικά σχετιζόµενο βαθµό (2.6 φορές κατά µέσο όρο), µε αυξηµένο κίνδυνο αιµορραγίας. Η φλουκοναζόλη αναµένεται ότι θα έχει µικρότερη επίδραση στην έκθεση στο rivaroxaban και µπορεί να συγχορηγηθεί µε προσοχή.

ROCKET - AF Τα κριτήρια αποκλεισµού Συνοδά νοσήματα ή αγωγές: Αναμενόμενη ανάγκη για μακροχρόνια θεραπεία με μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο Συστηματική θεραπεία με ισχυρό αναστολέα του κυτοχρώματος P450 3A4, όπως κετοκοναζόλη ή αναστολείς πρωτεάσης, εντός 4 ημερών πριν την τυχαιοποίηση, ή προγραμματισμένη θεραπεία κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης Αναιμία (τιμές αιμοσφαιρίνης <10 g/dl) στην επίσκεψη ελέγχου Κύηση ή γαλουχία Όποια άλλη αντένδειξη για τη βαρφαρίνη Γνωστή λοίμωξη HIV κατά τη διάρκεια του ελέγχου ένταξης Υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min στην επίσκεψη ελέγχου Γνωστή σημαντική ηπατική νόσος (π.χ., οξεία κλινική ηπατίτιδα, χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, κίρρωση) ή αλανινική αμινοτρανσφεράση >3 το ανώτερο φυσιολογικό όριο Patel et al. Rivaroxaban versus warfarin in non valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91, Supplementary appendix.

Αναστολείς των P450 και P-gp Δραστικές ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά µόνο µία από τις οδούς αποµάκρυνσης του rivaroxaban, είτε του P450 είτε της P-gp, αναµένεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσµα σε µικρότερο βαθµό. Η κλαριθροµυκίνη (ισχυρός αναστολέας P450 και µέτριος αναστολέας P-gp), η ερυθροµυκίνη (µέτριος αναστολέας P450 και P-gp, και η φλουκοναζόλη (µέτριος αναστολέας του P450), δεν προκαλούν αλληλεπιδράσεις κλινικά σηµαντικές.

Αναστολείς των P450 και P-gp Το rivaroxaban θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ΧΝΑ οι οποίοι λαµβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που είναι δυνητικά ισχυροί αναστολείς P450 καθώς έχει φανεί µια αύξηση της συγκέντρωσης του rivaroxaban στο πλάσµα σε αυτούς τους ασθενείς.

Επαγωγείς P-gp Η ταυτόχρονη χρήση του rivaroxaban µε ισχυρούς επαγωγείς του P-gp ριφαµπικίνη φαινυτοΐνη καρβαµαζεπίνη φαινοβαρβιτάλη βότανο St John s wort µπορεί να οδηγήσει σε µειωµένες συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσµα και άρα θα πρέπει να γίνεται µε προσοχή.

Δεδοµένων των περιορισµένων διαθέσιµων κλινικών στοιχείων µε τη δρονεδαρόνη,ο συνδυασµός µε το rivaroxaban θα πρέπει να αποφεύγεται. Μελέτες αλληλεπιδράσεων έδειξαν ότι δεν υπάρχει κλινικά σχετική φαρµακοκινητική αλληλεπίδραση µε τη διγοξίνη, τη ρανιτιδίνη, τα αντιόξινα και την ατορβαστατίνη.

Φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις Η ενοξαπαρίνη δεν επηρέασε τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες του rivaroxaban. Όµως, λόγω του αυξηµένου κινδύνου αιµορραγίας, απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά. Απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη και αντιαιµοπεταλιακά, διότι αυτές οι φαρµακευτικές ουσίες τυπικά αυξάνουν τον κίνδυνο αιµορραγίας.

Αναστολείς των P450 και P-gp Η χρήση του Apixaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηµατική θεραπεία µε ισχυρούς αναστολείς του συστήµατος του κυτοχρώµατος P450 και της P-gp όπως είναι οι αντιµυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες µπορεί να διπλασιάσουν τις συγκεντρώσεις του Apixaban στο πλάσµα και να οδηγήσουν σε αυξηµένο κίνδυνο αιµορραγίας. Η αύξηση των συγκεντρώσεων του Apixaban και άρα και ο κίνδυνος µπορεί να είναι ακόµη µεγαλύτερος παρουσία σοβαρής ΧΝΑ.

Αναστολείς των P450 και P-gp Most of the hepatic clearance of apixaban is as unchanged molecule, with only a minority being metabolized in part via CYP3A4, which makes CYP3A4 interactions of less importance for this drug. Nevertheless, its SPC indicates that apixaban should be used with caution if co-administered with strong inducers of both CYP3A4 and P-gp, and is contraindicated in combination with strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp.

Αναστολείς των P450 και P-gp Φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν µέτρια αναστολή των P450 ή / και P-gp αναµένεται να αυξήσουν λιγότερο τις συγκεντρώσεις του Apixaban στο πλάσµα. Ρύθµιση της δόσης του apixaban δεν απαιτείται όταν αυτό συγχορηγείται µε λιγότερο ισχυρούς αναστολείς των P450 και/ή P-gp.

Επαγωγείς P-gp Η ταυτόχρονη χρήση του Apixaban µε ισχυρούς επαγωγείς της P-gp ριφαµπικίνη φαινυτοΐνη καρβαµαζεπίνη φαινοβαρβιτάλη βότανο St John s wort µπορεί να οδηγήσει σε µειωµένες µέχρι και 54% συγκεντρώσεις του Apixaban στο πλάσµα και θα πρέπει να αποφεύγεται.

Φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις Απαιτείται προσοχή εάν οι ασθενείς που θεραπεύονται µε Apixaban λαµβάνουν επίσης και µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη, αναστολείς συσσώρευσης των αιµοπεταλίων καθώς και άλλες αντιθροµβωτικές ουσίες. Οι συνδυασµοί αυτοί συστήνεται όπως αποφεύγονται διότι σε συνδυασµό µε το Apixaban αυξάνουν τον κίνδυνο αιµορραγίας. Σε κλινική µελέτη σε ασθενείς µε οξύ στεφανιαίο σύνδροµο ο συνδυασµός Apixaban µε διπλή αντιαιµοπεταλιακή αγωγή οδήγησε σε σηµαντική αύξηση του αιµορραγικού κινδύνου.

Σε διάφορες µελέτες φάνηκε ότι το apixaban δεν επηρέασε την φαρµακοκινητική ουσιών µε τις οποίες συγχορηγήθηκε όπως τη διγοξίνη, τη ναπροξένη και την ατενολόλη, αφού το ίδιο δεν είναι παρά ήπιος αναστολέας των P450 και P-gp.

It seems that for edoxaban, CYP3A4 is only weakly involved, but caution is still warranted until more definitive interaction data are available. An increase in edoxaban levels in patients taking all sorts of verapamil, dronedarone and quinidine has been noted. Therefore, it is advised to reduce the dose when used in combination with these medications.

Dosing and dose evaluation for special populations ROCKET AF 1 RE-LY 2 ARISTOTLE 3 & AVERROES 4 ENGAGE AF-TIMI 48 5 Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Edoxaban 20 mg od (15 mg od) 110 mg bid or 150 mg bid (randomized to two separate arms) 5 mg bid (2.5 mg bid) 30 mg od (15 mg od) or 60 mg od (30 mg od) (randomized to two separate arms) Dose adjustment for patients with:!moderate renal impairment CrCl 30 49 ml/min No dose adjustment Dose adjustment for patients fulfilling 2 of the following criteria at baseline:! Age 80 years! Body weight 60 kg! Serum creatinine 1.5mg/dl (133 µmol/l) Dose adjustment for patients fulfilling 1 of the following criteria at baseline:!concomitant verapamil or quinidine!body weight 60 kg!crcl 30 50 ml/min 1. Patel MR et al, 2011; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3. Lopes RD et al, 2010; 4. Connolly SJ et al, 2011; 5. Ruff CT et al, 2010.

Some advise Before

Genetic polymorphisms are at play So listen to your patient Some advise

Some advise Be careful with the elderly Increased age is tightly correlated with increased risk of DDIs

Some advise God help any patient whose cardiologist uses clarithromycin a veritable Grand Central Station of important drug interactions It's best for us cardiologists to just leave clarithromycin alone

Some advise Extreme caution when these disease processes are coexistent in the cardiology patient: HIV (protease inhibitors) fungal infection (azole antimycotics) arrhythmia patients (dronedarone, verapamil, amiodarone) staph infections (rifampin) epilepsy ( carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) graft patients (cyclosporine)

Some advise "Don't trust your memory "Plug your drugs into some reputable interactive computer program"

Thank you very much for your attention!!