Η μετάβαση από τη βιοχημικά πρώιμη στην προχωρημένη Πρωτοπαθή Χολική Χολαγγειίτιδα: Προγνωστικοί παράγοντες & επιπτώσεις στην πορεία της νόσου Ν.Κ. Γατσέλης, J.C. Goet, Κ. Ζάχου, W.J. Lammers, H.L.A. Janssen, G. Hirschfield, C. Corpechot, K.D. Lindor, P. Invernizzi, M.J. Mayo, P.M. Battezzati, A. Floreani, A. Pares, Β. Λυγούρα, F. Nevens, A.L. Mason, K.V. Kowdley, C.Y. Ponsioen, T. Bruns, D. Thorburn, X. Verhelst, M.H. Harms, H.R. van Buuren, B.E. Hansen, Γ.Ν. Νταλέκος on behalf of the Global PBC Study Group
Εισαγωγή Ι Η PBC είναι ένα αυτοάνοσο χρόνιο χολοστατικό νόσημα του ήπατος που χαρακτηρίζεται από την προοδευτική καταστροφή των μικρών και μεσαίου μεγέθους ενδοηπατικών χοληφόρων Μπορεί να οδηγήσει στην κίρρωση και τελικά την ηπατική ανεπάρκεια, καθιστώντας αναγκαία την ηπατική μεταμόσχευση Το ουρσοδεοξυχολικό οξύ (UDCA) είναι η μόνη εγκεκριμένη 1ης γραμμής θεραπεία, ωστόσο πρόσφατα νέες θεραπείες έχουν γίνει διαθέσιμες Kaplan, NEJM 5. EASL PBC CPG, J Hepatol 17. Lindor, Hepatology 9. Nevens, NEJM 16.
Εισαγωγή ΙΙ Η ηλικία κατά τη διάγνωση αυξήθηκε σημαντικά από το 19 (μέση τιμή 46.9) στο (μέση τιμή 57.3 έτη) Το ποσοστό των ασθενών με πρώιμο βιοχημικό στάδιο της νόσου τη δεκαετία του 19 ήταν 41% και μετά το αυξήθηκε στο 69.9%. Murillo Perez, Hepatology 17.
Εισαγωγή ΙΙΙ 482 ασθενείς Ηλικία κατά τη διάγνωση: 56.3 ± 13.7 έτη Επίπτωση: 582 ασθενείς / 1 εκατ. Κατά τη διάγνωση: - 43.6% ασυμπτωματικοί - 16.2% κιρρωτικοί - 82.6% στάδιο -I-II κατά Ludwig Gatselis, Eur J Intern Med 17.
Εισαγωγή IV Δεδομένα - Η φυσική ιστορία της PBC χαρακτηρίζεται από αργή πορεία - Σήμερα, οι ασθενείς με PBC είναι πιθανότερο ασυμπτωματικοί και διαγιγνώσκονται σε πρώιμα στάδια BILI και ALB κ.φ. ALP και AST/ALT ελαφρώς αυξημένες Ανάγκες - η εξακρίβωση προγνωστικών παραγόντων για τις μεταβολές στα βιοχημικά στάδια της νόσου και της επίδρασής τους στη φυσική ιστορία, μπορεί να βοηθήσει στην ταυτοποίηση ασθενών που είναι πιθανό να παρουσιάσουν πρόοδο νόσου Gatselis, Eur J Intern Med 17. Gluud, J Hepatol 7. Gatselis, Autoimmunity 13. Lammers, Ann Hepatol 14. Prince, Gut 4. Floreani, Liver Int 11.
Σκοπός Ποσοστά μετάβασης? Προγνωστικοί παράγοντες? ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΕΝΔΙΑΜΕΣΗ ALB & BILI: παθολογικά ΠΡΩΙΜΗ ALB ή BILI: παθολογικά ALB & BILI: κ.φ. ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ PBC Kuiper, Gastroenterology 9.
Μέθοδοι Συλλογή στοιχείων από τη βάση δεδομένων του GLOBAL PBC Study Group - 19 ηπατολογικά κέντρα από 12 χώρες (Ευρώπη και Β. Αμερική) Συμπεριελήφθησαν ασθενείς με πρώιμη βιοχημικά PBC (φυσιολογικές τιμές ALB και BILI) Καταληκτικά σημεία - 1 ο : Καθορισμός σε κάθε επίσκεψη των ασθενών με μετάβαση σε βιοχημικά ενδιάμεση (παθολογικές τιμές ALB ή BILI) ή προχωρημένη νόσο (παθολογικές τιμές ALB και BILI) - 2 ο : Σύνθετο καταληκτικό σημείο κλινικών συμβάντων κατά την παρακολούθηση (μεταμόσχευση, θάνατος, ρήξη της αντιρρόπησης, ΗΚΚ), μεταμόσχευση, θάνατος)
Αποτελέσματα I Συνολικός αριθμός ασθενών στη βάση δεδομένων του GPBCSG n=6677 Αβέβαιη διάγνωση Παρακολούθηση < 6 μήνες Άγνωστη ημερομηνία έναρξης UDCA Άγνωστη ημερομηνία τελευταίας παρακολούθησης Εναλλακτικές μορφές ΑΗ/PBC n = 1568 Ασθενείς με άγνωστες τιμές ALB ή BILI κατά την αρχική εκτίμηση ALB και BILI, n = 1218 ALB, n = 684 BILI, n = 87 Ασθενείς με βιοχημικά ενδιάμεση ή προχωρημένη PBC Ενδιάμεση n = 754 Προχωρημένη n = 269 Επιλέξιμοι ασθενείς για τη μελέτη n = 39
Αποτελέσματα II Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την αρχική εκτίμηση Σύνολο ασθενών n=39 Ηλικία κατά τη διάγνωση (έτη) 54.1 (11.8) Ηλικία κατά την είσοδο στη μελέτη (έτη) 55.7 (11.8) Ημερολογιακό έτος διάγνωσης, n=1996 1998 (1991-4) Ημερολογιακό έτος διάγνωσης, εύρος 1961-14 Θήλεα, n (%) 1865 (91.5%) AMA+, n (%) 1847 (.6%) UDCA 1721 (84.4%) Βιοπτικό στάδιο κατά Ludwig I 8 (46.1%) II 344 (31.2%) III 174 (15.8%) IV 75 (6.8%) BILI ULN.53 (.-.) ALB LLN 1.17 (1.11-1.26) ALP ULN 1.77 (1.15-2.84) AST ULN 1.15 (.-1.73) ALT ULN 1.48 (.93-2.) Platelets 3 /mm 3 253 (3-3)
Αποτελέσματα III ΠΡΩΙΜΗ PBC (φυσιολογικές ALB & BILI) n=39 ΕΝΔΙΑΜΕΣΗ PBC (παθολογική ALB ή BILI) n=84 ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ PBC (παθολογικές ALB & BILI) n=238 133 ασθενείς 57 ασθενείς 6 ασθενείς ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΜΒΑΝΤΑ (μεταμόσχευση, θάνατος, ρήξη της αντιρρόπησης, ΗΚΚ) n = 296 ασθενείς (επεισόδια ρήξης της αντιρρόπησης, n=85 ΗΚΚ, n=27 ηπατική μεταμόσχευση, n=36 θάνατοι συνολικά, n=148 θάνατοι σχετιζόμενοι με την ηπατική νόσο, n=21 διάμεση (IQR) συνολική παρακολούθηση: 7.7 (4.-11.9) έτη
Αποτελέσματα IV Προγνωστικοί παράγοντες μετάβασης από τη βιοχημικά πρώιμη στην ενδιάμεση PBC
Αποτελέσματα V Προγνωστικοί παράγοντες μετάβασης από τη βιοχημικά ενδιάμεση στην προχωρημένη PBC
Αποτελέσματα VI Προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης κλινικών συμβάντων
Αποτελέσματα VII Αθροιστική επίπτωση της βιοχημικής μετάβασης και των κλινικών συμβάντων Transition from mild to event or moderate (%) A 46% Ear ly 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 No. at risk 39 4 254 78 al transition 1721 695 233 72 inical event 318 9 23 7 Διάμεση διάρκεια για τις μεταβολές στο βιοχημικό στάδιο 2.3% 9.9% 21% 2.5 (.5-15) έτη 1.5 (.5-11.5) έτη
Αποτελέσματα VIII Αθροιστική επίπτωση της βιοχημικής μετάβασης και των κλινικών συμβάντων ανάλογα των επιπέδων της ALP Transition from mild to event or moderate (%) A Early ALP < 1.67 x ULN 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Transition from mild to event or moderate (%) B ALP > 1.67 x ULN Ear ly 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HR 1.4 95% CI 1.3-1.6 Transition from moderate to clinical event or severe (%) C ALP < 1.67 x ULN Advanced 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Transition from moderate to clinical event or severe (%) D ALP > 1.67 x ULN Advanced 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HR 2.4 95% CI 1.9-3.1
Αποτελέσματα IX Αθροιστική επίπτωση της βιοχημικής μετάβασης και των κλινικών συμβάντων ανάλογα των επιπέδων των αιμοπεταλίων Transition from mild to event or moderate (%) Transition from moderate to clinical event or severe (%) A Early PLT > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 C PLT > Advanced 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Transition from mild to event or moderate (%) Transition from moderate to clinical event or severe (%) B Early PLT < 1 2 3 4 5 6 7 8 9 D PLT < Advanced 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HR 1.5 95% CI 1.3-1.7 HR 1.6 95% CI 1.2-2.1
Αποτελέσματα X Αθροιστική επίπτωση της βιοχημικής μετάβασης και των κλινικών συμβάντων ανάλογα του GLOBE score Transition from mild to event or moderate (%) Transition from moderate to clinical event or severe (%) A Early < GLOBE score 1 2 3 4 5 6 7 8 9 C < GLOBE score Advanced 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Transition from mild to event or moderate (%) Transition from moderate to clinical event or severe (%) B Early > GLOBE score 1 2 3 4 5 6 7 8 9 D > GLOBE score Advanced 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HR 1.9 95% CI 1.7-2.2 HR 3.2 95% CI 2.3-4.7
Αποτελέσματα XI Προγνωστικοί παράγοντες επιδείνωσης ασθενών με πρώιμο βιοχημικό στάδιο της PBC ηλικία Διάγνωση σε προγενέστερα έτη Μη θεραπεία με UDCA ALB 1.2xLLN BILI >.5xULN ALP AST/ALT Platelets GLOBE score Ασθενής με PBC με φυσιολογικές τιμές αλβουμίνης και χολερυθρίνης
Αποτελέσματα XII Η επίπτωση της βιοχημικής μετάβασης στα κλινικά συμβάντα (Time-dependent analyses) 59.1%
Σύνοψη Η παρούσα διεθνής πολυκεντρική μελέτη παρέχει μία συνολική εικόνα της φυσικής ιστορίας των ασθενών με πρώιμο βιοχημικό στάδιο της PBC Περίπου 1 στους 2 ασθενείς με πρώιμη βιοχημικά νόσο θα μεταβούν στο ενδιάμεσο στάδιο και περίπου 1 στους 5 από αυτούς θα φτάσουν τελικά στο προχωρημένο στάδιο της PBC Η επιδείνωση του βιοχημικού σταδίου σχετίζεται με αυξημένη επίπτωση κλινικών συμβάντων ALP 1.67xULN, αιμοπετάλια < x 3 /mm 3 και το GLOBE score μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες Η θεραπεία με UDCA σχετίζεται με χαμηλότερα ποσοστά μετάβασης και κλινικών συμβάντων κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης
Συμπέρασμα Τα ευρήματά μας τονίζουν τη σημασία της στενής παρακολούθησης και θεραπείας με UDCA ακόμα και σε ασθενείς με πρώιμο βιοχημικό στάδιο της PBC
Ευχαριστίες