για τη σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου στον καρκίνο του πνεύμονος

Ανασκόπηση Σταδιοποίηση μεσοθωρακίου στον καρκίνο του πνεύμονος Αναζήτηση της στρατηγικής με την ιδανική σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας Βασίλειος Σ. Σκούρας 1,2, Nicholas J. Pastis 1, Βλάσης Πολυχρονόπουλος 3, Gerard A. Silvestri 1 1 Division of Pulmonary & Critical Care Medicine, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA 2 Πνευμονολογική Κλινική, 401 Γενικό Στρατιωτικό Νοσοκομείο, Αθήνα, 3 Πνευμονολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσκομείο ΥΓΕΙΑ, Αθήνα Λέξεις-κλειδιά: - καρκίνος πνεύμονος - μεσοθωράκιο - σταδιοποίηση - κόστος-αποτελεσματικότητα - ανάλυση πιθανοτήτων Συντομεύσεις ACCP: American College of Chest Physicians AJCC: American Joint Committee on Cancer APW: aortopulmonary window CT: computed tomography DW-MRI: diffusion-weighted MRI EBUS-TBNA: endobronchial ultrasound TBNA EUS-NA: endoscopic ultrasound needle aspiration IASLC: International Association for the Study of Lung Cancer MLN: mediastinal lymph node MRI: magnetic resonance imaging n-ptp: negative post-test probability p-ptp: positive post-test probability PET: positron-emission tomography QALY: quality-adjusted life years STIR-SE-MRI: short-inversion time, inversion recovery, turbo spinecho MRI SUV max: maximum standard uptake value SVC: superior vena cava TBNA: transbronchial needle aspiration VAM: video-assisted mediastinoscopy VATS: video-assisted thoracoscopy Αλληλογραφία: Βασίλειος Σ. Σκούρας, MD, PhD 401 Γενικό Στρατιωτικό Νοσοκομείο Αθηνών Πνευμονολογική Κλινική Κανελλοπούλου 1, 11526, Αθήνα, Τηλ.: +306973380282, Fax: +302106997765 Ε-mail: vskouras@otenet.gr ΠΕΡIΛΗΨΗ. Ο καρκίνος του πνεύμονος είναι η πιο θανατηφόρος μορφή κακοήθειας παγκοσμίως. Η καλύτερη δυνατή πρόγνωση επιτυγχάνεται με την πλήρη εκτομή του κακοήθους όγκου, η οποία όμως είναι εφικτή μόνο επί απουσίας μεταστάσεων στους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες και σε άλλα όργανα. H ακριβής σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου είναι επομένως αυτή που καθορίζει την καταλληλότητα για χειρουργική εξαίρεση του όγκου σε ασθενείς χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις. Οι διαθέσιμες μέθοδοι για αυτό τον σκοπό περιλαμβάνουν τόσο απεικονιστικές όσο και επεμβατικές τεχνικές. Καμία μέθοδος μόνη της όμως δεν είναι ικανή να τεκμηριώνει ή να αποκλείει με επαρκή ακρίβεια την προσβολή του μεσοθωρακίου στους ασθενείς με καρκίνο πνεύμονος. Επομένως, για αυτό τον σκοπό είναι απαραίτητη μια στρατηγική που να βασίζεται στη διαδοχική χρήση των διαφόρων μεθόδων σταδιοποίησης. Η σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας μιας τέτοιας στρατηγικής εξαρτάται κυρίως από τη σειρά με την οποία θα χρησιμοποιηθούν οι επιλεγμένες μέθοδοι και από την ανάγκη για περαιτέρω επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων κάθε μεθόδου. Ο χειρισμός των θετικών αποτελεσμάτων που προκύπτουν από τις διάφορες μεθόδους σταδιοποίησης είναι επαρκώς τεκμηριωμένος. Δεν ισχύει όμως το ίδιο και για τον χειρισμό των αρνητικών αποτελεσμάτων, για τον οποίο η τρέχουσα βιβλιογραφία δεν έχει καταλήξει ακόμη σε οριστικά συμπεράσματα. Ο προσδιορισμός της πιθανότητας μεσοθωρακικής προσβολής μετά το αρνητικό αποτέλεσμα κάθε μεθόδου με τη χρήση ανάλυσης πιθανοτήτων, είναι δυνατόν να συμβάλλει στον σωστό χειρισμό των αρνητικών αποτελεσμάτων και να καθοδηγήσει τις ερευνητικές προσπάθειες για οικοδόμηση της στρατηγικής με την ιδανικότερη σχέση κόστουςαποτελεσματικότητας για τη σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου στους ασθενείς με καρκίνο πνεύμονος. Πνεύμων 2014, 27(1):37-51. Χρηματοδότηση: Η παρούσα εργασία δεν υποστηρίχθηκε οικονομικά από υποτροφία ή άλλη πηγή

38 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο καρκίνος (Ca) του πνεύμονος είναι η πιο θανατηφόρος μορφή κακοήθειας παγκοσμίως καθώς χαρακτηρίζεται από μια συνολική 5-ετή επιβίωση της τάξης του 15-17%. 1 Η καλύτερη δυνατή πρόγνωση επιτυγχάνεται με την πλήρη εκτομή του κακοήθους όγκου όταν η κακοήθεια είναι ανατομικά περιορισμένη στον πάσχοντα πνεύμονα. 2 Σε αντίθετη περίπτωση, η πλήρης εξαίρεση της κακοήθειας συνήθως δεν είναι εφικτή και οι ασθενείς ωφελούνται περισσότερο από την χορήγηση χημειοθεραπείας ή ακτινοβολίας. 2 Η συστηματική επέκταση του Ca πνεύμονος πραγματοποιείται με διασπορά κακοήθων κυττάρων μέσω λεμφαγγείων στους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες ή στην αιματική κυκλοφορία για να φθάσουν σε απομακρυσμένα όργανα. 3 Ο καθορισμός της ανατομικής έκτασης της κακοήθους νόσου ονομάζεται «σταδιοποίηση». 2,4,5 Το μεσοθωράκιο είναι ο ανατομικός χώρος ανάμεσα στους δύο πνεύμονες, ο οποίος βρίσκεται στενά συνδεδεμένος με αυτούς μέσω αγγείων και λεμφαγγείων που χρησιμεύουν για την αιμάτωση και παροχέτευση υγρών από αυτούς. 6 Ο καθορισμός της παρουσίας ή απουσίας κακοήθειας στους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες (ΜΘΛ) ονομάζεται «σταδιοποίηση μεσοθωρακίου» και είναι ζωτικής σημασίας για τον χειρισμό των ασθενών με Ca πνεύμονος χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις, καθώς η καταλληλότητα για χειρουργείο σε αυτούς εξαρτάται σχεδόν αποκλειστικά από την απουσία νόσου σε αυτή την περιοχή. 2,7,8 Σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει τις σύγχρονες αρχές και διαθέσιμες μεθόδους για τη σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου σε ασθενείς με Ca πνεύμονος, και να θέσει τις βάσεις για τον καθορισμό μιας στρατηγικής με ιδανική σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας για αυτό τον σκοπό, που να βασίζεται στην πιθανότητα μεσοθωρακικής προσβολής ανάλογα με τα αποτελέσματα των διαφόρων μεθόδων σταδιοποίησης. ΑΡΧΕΣ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗΣ ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΙΟΥ Η σταδιοποίηση του Ca πνεύμονος βασίζεται στο σύστημα ΤΝΜ, το οποίο στοχεύει στην εκτίμηση της τοπικής έκτασης του κακοήθους όγκου στον πνεύμονα (ενδείκτης Τ) και στην ανίχνευση ή τον αποκλεισμό της παρουσίας κακοήθων κυττάρων στους επιχώριους λεμφαδένες (ενδείκτης Ν) και σε απομακρυσμένα όργανα (ενδείκτης Μ). 2,5,9 Η πιο πρόσφατη εκδοχή του συστήματος ΤΝΜ περιλαμβάνεται στην 7 η έκδοση του Εγχειριδίου Σταδιοποίησης του Καρκίνου της American Joint Committee on Cancer (AJCC) και παρουσιάζεται στους Πίνακες 1 και 2. 10-12 Πίνακας 1. Ενδείκτες στην 7 η έκδοση της ΤΝΜ-ταξινόμησης των όγκων του πνεύμονος 10,11. Όγκος T x Αδυναμία εκτίμησης όγκου; θετική κυτταρολογική εξέταση πτυέλων ή βρογχικού εκπλύματος χωρίς οπτική απόδειξη όγκου με την απεικόνιση τη βρογχοσκόπηση T0 Απουσία εμφανούς πρωτοπαθούς όγκου Tis Καρκίνωμα in situ T1 Όγκος μέγιστης διαμέτρου 3cm, περιβαλλόμενος από πνευμονικό παρέγχυμα ή σπλαχνικό υπεζωκότα, χωρίς βρογχοσκοπική εικόνα διήθησης κεντρικότερα του λοβαίου βρόγχου T1a: 2cm T1b: >2-3cm T2 Όγκος μέγιστης διαμέτρου 3-7cm ή όγκος με ένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: i) προσβολή κύριου βρόγχου 2cm από την κύρια τρόπιδα, ii) διήθηση σπλαχνικού υπεζωκότα, iii) πρόκληση ατελεκτασίας ή μεταποφρακτικής πνευμονίας που εκτείνεται στην περιοχή της πύλης αλλά δεν αφορά σε ολόκληρο τον πνεύμονα T2a: >3-5cm T2b: >5-7cm T3 Όγκος μέγιστης διαμέτρου >7cm; ή όγκος που διηθεί οτιδήποτε από τα ακόλουθα: θωρακικό τοίχωμα, διάφραγμα, μεσοθωρακικό υπεζωκότα, περικάρδιο; ή όγκος στον κύριο βρόγχο <2cm από την κύρια τρόπιδα; ή πρόκληση ατελεκτασίας ή μεταποφρακτικής πνευμονίας ολόκληρου του πνεύμονα; ή συνοδό(ά) οζίδιο(α) στον ίδιο λοβό με τον πρωτοπαθή όγκο T4 Όγκος οποιουδήποτε μεγέθους που διηθεί οτιδήποτε από τα ακόλουθα: κύρια τρόπιδα, τραχεία, μεσοθωράκιο, καρδιά, οισοφάγο, μεγάλα αγγεία, παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο, σπόνδυλο; ή συνοδό(ά) οζίδιο(α) σε διαφορετικό ομόπλευρο λοβό με τον πρωτοπαθή όγκο Επιχώριοι λεμφαδένες N x Αδυναμία εκτίμησης επιχώριων λεμφαδένων N0 Απουσία μετάστασης στους επιχώριους λεμφαδένες N1 Μετάσταση στους ομόπλευρους περιβρογχικούς και/ή ομόπλευρους πυλαίους λεμφαδένες και ενδοπνευμονικούς λεμφαδένες, συμπεριλαμβανομένης και της άμεσης διήθησής τους από τον όγκο N2 Μετάσταση στους ομόπλευρους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες και/ή στους υποτροπιδικούς λεμφαδένες N3 Μετάσταση στους ετερόπλευρους μεσοθωρακικούς, ετερόπλευρους πυλαίους, ομόπλευρους ή ετερόπλευρους σκαληνούς ή υπερκλείδιους λεμφαδένες Απομακρυσμένη μετάσταση Απουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων M1 Ύπαρξη απομακρυσμένης μετάστασης M1a: συνοδό(ά) οζίδιο(α) σε ετρόπλευρο λοβό; ή όγκος που συνοδεύεται από υπεζωκοτικά οζίδια ή κακοήθη υπεζωκοτική ή περικαρδιακή συλλογή M1b: Απομακρυσμένη μετάσταση

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 39 Πίνακας 2. Στάδια στην 7 η έκδοση της TNM-ταξινόμησης των όγκων του πνεύμονος 10,11. Στάδιο Ενδείκτης Όγκος Λεμφαδένες Μετάσταση Μη-εμφανές T x N0 καρκίνωμα Στάδιο 0 Tis N0 Στάδιο IA T1a,b N0 Στάδιο IB T2a N0 Στάδιο IIA Στάδιο IIB Στάδιο IIIA Στάδιο IIIB T2b T1a,b T2a T2b T3 T3 T4 T1a,b/T2a,b/T3 T4 ο,τιδήποτε T N0 N1 N1 N1 N0 N1 N0/N1 N2 N2 N3 Στάδιο IV ο,τιδήποτε T ο,τιδήποτε N M1a,b Η IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) σχεδίασε πρόσφατα έναν νέο ανατομικό χάρτη των επιχώριων λεμφαδένων του πνεύμονος χρησιμοποιώντας ως οδηγά σημεία τα μεγάλα ενδοθωρακικά αγγεία. Αυτός ο χάρτης επιτρέπει την ακτινολογική ταξινόμηση των επιχώριων λεμφαδένων και εξαλείφει την ανάγκη χειρουργικής επέμβασης που υπήρχε με τους παλαιότερους χάρτες (Mountain-Dressler και Naruke), οι οποίοι είχαν πρωτοπεριγραφεί για να βοηθήσουν τη συνεννόηση μεταξύ θωρακοχειρουργών κατά τη διάρκεια χειρουργικού λεμφαδενικού καθαρισμού και χρησιμοποιούσαν διεγχειρητικά οδηγά σημεία για αυτό τον σκοπό. 5,10,12,13 Στον χάρτη της IASLC, οι επιχώριοι λεμφαδένες ταξινομούνται σε 14 σταθμούς και 7 ζώνες (Εικόνα 1). 5,10,12 Οι λεμφαδένες της περιφερικής (σταθμοί 12-14) και της πυλαίας/μεσολόβιας (σταθμοί 10-11) ζώνης απαρτίζουν την κατηγορία Ν1 στο σύστημα ΤΝΜ, η κακοήθης προσβολή της οποίας θεωρείται ως ενδοπνευμονική επέκταση της νόσου και επιτρέπει την θεραπευτική εκτομή του όγκου. Αντίθετα, οι λεμφαδένες της ανώτερης (σταθμοί 2-4), αορτοπνευ- Εικόνα 1. Χάρτης των επιχώριων λεμφαδένων του πνεύμονος κατά IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) για τον καθορισμό του ενδείκτη-ν κατά την ΤΝΜ-σταδιοποίηση των ασθενών με καρκίνο πνεύμονος. Οι επιχώριοι λεμφαδένες ταξινομούνται σε 7 ζώνες (έντονα γράμματα) και 14 σταθμούς.

40 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 μονικής (σταθμοί 5-6), υποτροπιδικής (σταθμός 7) και κατώτερης (σταθμοί 8-9) ζώνης συγκροτούν την ομάδα των ΜΘΛ, η κακοήθης προσβολή των οποίων υποδηλώνει διασπορά της νόσου εκτός πνεύμονος και αποκλείει την θεραπευτική εκτομή του όγκου στην πλειοψηφία των ασθενών. Στο σύστημα ΤΝΜ, η προσβολή των ΜΘΛ καταγράφεται ως Ν2-νόσος εάν πρόκειται για ομόπλευρους ή Ν3-νόσος στην περίπτωση ετερόπλευρων με τον όγκο λεμφαδένων. Η προσβολή της υποτροπιδικής ή της υπερκλείδιας ζώνης θεωρείται ως Ν2- ή Ν3-νόσος αντίστοιχα, ανεξάρτητα από την εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου. Τέλος, η διαχωριστική γραμμή μεταξύ δεξιάς και αριστερής ανώτερης ζώνης μετακινήθηκε από τη μέση γραμμή (στους παλαιότερους χάρτες) στο αριστερό πλάγιο όριο της τραχείας, έτσι ώστε ένας λεμφαδένας που βρίσκεται ακριβώς μπροστά από την τραχεία να θεωρείται ως δεξιός παρατραχειακός (σταθμός 4R). 14 ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥ ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΙΟΥ Οι προσεγγίσεις για τη διερεύνηση της παρουσίας ή απουσίας κακοήθους προσβολής των ΜΘΛ περιλαμβάνουν την παθολογοανατομική εξέταση ιστού που έχει ληφθεί από το μεσοθωράκιο με τη χρήση επεμβατικών τεχνικών (επεμβατική σταδιοποίηση μεσοθωρακίου) και την εκτίμηση των μορφολογικών χαρακτηριστικών των ΜΘΛ με τη χρήση απεικονιστικών μεθόδων (μη-επεμβατική σταδιοποίηση μεσοθωρακίου). Το μέγεθος του όγκου εντός του λεμφαδένα (>2mm, 0.2-2mm χαρακτηριζόμενο ως μικρομετάσταση ή <0.2mm/μονήρες κακόηθες κύτταρο), η χρησιμοποιούμενη μέθοδος σταδιοποίησης και η σχολαστικότητα με την οποία αυτή εκτελείται αποτελούν παράγοντες που επηρεάζουν την ικανότητα ανίχνευσης της κακοήθειας στους ΜΘΛ όταν αυτή είναι υπαρκτή. 15,16 Οποιαδήποτε μέθοδος για να πετύχει τη μέγιστη δυνατή απόδοση για αυτό τον σκοπό, πρέπει να εκπληρώνει συγκεκριμένες τεχνικές προϋποθέσεις (Πίνακας 3). 15 Μη-επεμβατική σταδιοποίηση Μη-απεικονιστικές μέθοδοι Οι μη-απεικονιστικές μέθοδοι (π.χ. κλινικά ευρήματα όπως βράγχος φωνής και σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας, αιματολογικοί δείκτες και κλινικοί προγνωστικοί κανόνες) αν και χρήσιμοι σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι γενικώς ανακριβείς και δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την τεκμηρίωση της προσβολής του μεσοθωρακίου. 2 Παρότι το βράγχος φωνής και το σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας θέτουν ισχυρή υποψία ύπαρξης διογκωμένων λεμφαδένων που πιέζουν το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο ή την άνω κοίλη φλέβα, σπάνια (σε 2-18% και 4% των περιπτώσεων αντίστοιχα) είναι παρόντα κατά το χρόνο της σταδιοποίησης. 17,18 Τα επίπεδα ορισμένων αιματολογικών δεικτών (π.χ. CEA, CK-19, αριθμός αιμοπεταλίων) έχουν βρεθεί σημαντικά χαμηλότερα στο στάδιο Ι συγκριτικά με τα στάδια II-IV του Ca πνεύμονος αλλά δεν μπορούν να διαχωρίσουν τη Ν1 από τη Ν2-3 νόσο. 19-21 Τέλος, ένας κλινικός προγνωστικός κανόνας ο οποίος χρησιμοποιεί μεταβλητές που συνήθως είναι διαθέσιμες πριν την έναρξη της σταδιοποίησης (ιστολογικός τύπος, διήθηση μεσοθωρακίου, κεντρικός όγκος, συμπτώματα, διάμετρος όγκου και ηλικία) βρέθηκε να παρουσιάζει μετρίου μόνο επιπέδου ακρίβεια (AUC: 0.70, 0.66-0.75 95%CI) για αυτό τον σκοπό. 22 Απεικονιστικές μέθοδοι Ο ακρογωνιαίος λίθος της μη-επεμβατικής σταδιοποίησης είναι η απεικόνιση, η οποία παρέχει τη δυνατότητα για εκτίμηση συγκεκριμένων χαρακτηριστικών των ΜΘΛ. Ακτινογραφία θώρακος Η χρήση της ακτινογραφίας θώρακος προκειμένου να προσδιοριστεί πιθανή προσβολή του μεσοθωρακίου πρέπει να αποφεύγεται καθώς πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι αυτή η απεικονιστική εξέταση δεν είναι ούτε ευαίσθητη ούτε ειδική για την ανίχνευση ή τον αποκλεισμό μεσοθωρακικής προσβολής. 2,8,13 Αξονική τομογραφία (computed tomography, CT) Η αξονική τομογραφία θώρακος παρέχει μια ανατομική απεικόνιση του μεσοθωρακίου. 2,8,23 Λεμφαδένες με διάμετρο 1 cm κατά τον βραχύ τους άξονα θεωρούνται διογκωμένοι. 2 Παρόλα αυτά, ο διαχωρισμός των ΜΘΛ σε καλοήθεις και κακοήθεις με βάση το όριο του 1 cm εμφανίζει σημαντικό ποσοστό λανθασμένης ταξινόμησης. 2,8 Όντως, ~40% των λεμφαδένων με μέγεθος 1 cm είναι καλοήθεις ενώ ~20% εκείνων με μέγεθος <1 cm είναι κακοήθεις. 2 Η ευαισθησία, ειδικότητα, θετική (positive predictive value, PPV) και αρνητική (negative predictive value, NPV) προγνωστική αξία της CT για τη σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου είναι 55%, 81%, 58% και 87%, αντίστοιχα. 2 Οι οδηγίες του ACCP (American College of Chest Physicians) ταξινομούν την προσβολή του μεσοθωρακίου ανάλογα με την επίπτωση της κακοήθειας σε τέσσερις ακτινολογικές ομάδες με βάση τη CT (Εικόνα 2). 2 Η ομάδα

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 41 Πίνακας 3. Ταξινόμηση του επιπέδου σχολαστικότητας της σταδιοποίησης μεσοθωρακίου 15. Μέθοδος Ακτινολογική CT θώρακος Μεταβολική PET Επίπεδο σχολαστικότητας Ορισμός A. Πλήρης εκτίμηση IV σκιαγραφικό τομές 5mm αναφορά μεγέθους μεγαλύτερου λεμφαδένα για κάθε μεσοθωρακικό ή πυλαίο Ν1 σταθμό B. Συστηματική εκτίμηση C. Εκλεκτική εκτίμηση Σαφής αναφορά για το αν υπάρχουν διογκωμένοι λεμφαδένες στους μεσοθωρακικούς και στους Ν1 σταθμούς* - τομές 8mm - ±σκιαγραφικό Αναφορά διογκωμένων μεσοθωρακικών λεμφαδένων 1cm αλλά όχι κατά λεμφαδενικούς σταθμούς - ±σκιαγραφικό D. Πτωχή εκτίμηση Ασαφής αναφορά ύπαρξης παθολογικών λεμφαδένων και/ή της εντόπισής τους A. Πλήρης εκτίμηση Ενιαίος PET/CT σαρωτής σάκχαρο ασθενούς <200mg/dl σαφής αναφορά για το εάν κάθε μεσοθωρακικός και Ν1 λεμφαδενικός σταθμός εμφανίζει ή όχι μεγαλύτερη πρόσληψη από το background του μεσοθωρακίου B. Συστηματική εκτίμηση C. Εκλεκτική εκτίμηση Εξειδικευμένη PET - σαφής αναφορά για το εάν κάθε μεσοθωρακικός και Ν1 λεμφαδενικός σταθμός εμφανίζει ή όχι μεγαλύτερη πρόσληψη από το background του μεσοθωρακίου Αόριστη περιγραφή της πρόσληψης FDG ή της εντόπισης των ύποπτων λεμφαδένων ή PET χωρίς συσχέτιση με CT D. Πτωχή εκτίμηση Απουσία πρόσληψης FDG από τον πρωτοπαθή όγκο ή έλλειψη εξειδικευμένου PETσαρωτή Ελάχιστα επεμβατικές TBNA, EBUS-TBNA, EUS-NA, TTNA Χειρουργικές Mediastinoscopy, Chamberlain, VATS A. Πλήρης δειγματοληψία B. Συστηματική δειγματοληψία C. Εκλεκτική δειγματοληψία D. Πτωχή δειγματοληψία Δειγματοληψία κάθε ορατού λεμφαδένα από κάθε λεμφαδενικό σταθμό (1, 2R, 2L, 3, 4R, 4L, 7, 8 - και 5, 6 σε όγκο ΑΑΛ) - 3 παρακεντήσεις ανά λεμφαδένα ή ROSE Δειγματοληψία από λεμφαδένες καθενός από τους ακόλουθους σταθμούς (2R, 2L, 4R, 4L - και 5, 6 σε όγκο ΑΑΛ) - 3 παρακεντήσεις ανά λεμφαδένα ή ROSE Βιοψία 1 λεμφαδενικών σταθμών που περιλαμβάνει λεμφαδένες ύποπτους από τα ευρήματα της απεικόνισης (ή 1cm στο U/S εάν υπάρχει) Ή <3 παρακεντήσεις χωρίς ROSE Οπτική εκτίμηση μόνο (δεν πραγματοποιήθηκαν παρακεντήσεις ή δεν ανευρέθηκε λεμφαδενικός ιστός στα δείγματα) A. Πλήρης εκτομή Πλήρης λεμφαδενεκτομή με διευρυσμένη- ή video-μεσοθωρακοσκόπηση (1, 2R, 2L, 3, 4R, 4L, 7, 8 - και 5, 6 σε όγκο ΑΑΛ) B. Συστηματική Μεσοθωρακοσκόπηση με δειγματοληψία σταθμών 2R, 2L, 4R, 4L, 7 (και 5, 6 σε όγκο ΑΑΛ) δειγματοληψία C. Εκλεκτική δειγματοληψία D. Πτωχή δειγματοληψία Μεσοθωρακοσκόπηση με βιοψία 1 σταθμών (πρέπει να περιλαμβάνει λεμφαδένες ύποπτους από την απεικόνιση) Μεσοθωρακοσκόπηση με οπτική εκτίμηση μόνο (χωρίς βιοψίες λεμφαδένων ή χωρίς λεμφαδενικό ιστό στα δείγματα) Α χαρακτηρίζεται από την παρουσία εντός του μεσοθωρακίου μιας άμορφης μάζας που περιβροχίζει τα αγγεία και τους αεραγωγούς κατά τρόπο ώστε να μην αναγνωρίζονται πλέον διακριτοί λεμφαδένες. Το εύρημα αυτό χαρακτηρίζεται ως «διήθηση μεσοθωρακίου» και παρότι σπάνιο, είναι εξαιρετικά ειδικό (~100%) για τη διάγνωση μεσοθωρακικής προσβολής. 2 Η ομάδα Β περιλαμβάνει ασθενείς με διακριτούς διογκωμένους ( 1cm) ΜΘΛ. Η επίπτωση της κακοήθειας σε αυτούς τους λεμφαδένες είναι ~60%. 2 Οι ακτινολογικές ομάδες C και D απαρτίζονται από ασθενείς με ΜΘΛ φυσιολογικού μεγέθους, οι οποίοι επίσης εμφανίζουν πιθανότητα κακοήθειας

42 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 Εικόνα 2. Ακτινολογική (με βάση CT) ταξινόμηση της προσβολής μεσοθωρακίου στους ασθενείς με καρκίνο πνεύμονος σύμφωνα με τις οδηγίες του American College of Chest Physicians (με άδεια από ACCP). Ομάδα A: διήθηση μεσοθωρακίου, Ομάδα B: διογκωμένοι διακριτοί μεσοθωρακικοί λεμφαδένες, Ομάδα C: κεντρικός όγκος ή όγκος με διογκωμένους Ν1-λεμφαδένες αλλά με φυσιολογικό μεσοθωράκιο, Ομάδα D: περιφερικός όγκος με ενδοθωρακικούς λεμφαδένες φυσιολογικού μεγέθους της τάξης του 20-25% εάν συνοδεύονται από κεντρικό (έσω τριτημόριο ημιθωρακίου) όγκο ή Ν1-νόσο (ομάδα C) και της τάξης του 10% (13% εάν 3 cm and 9% εάν <3 cm) στην περίπτωση περιφερικών (έξω δύο τριτημόρια ημιθωρακίου) όγκων (ομάδα D). 2 Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (positron-emission tomography, PET) Αυτή η απεικονιστική μέθοδος εκμεταλλεύεται την ιδιότητα των κακοήθων κυττάρων για αυξημένη κατανάλωση γλυκόζης. 2 Το ραδιοσημασμένο ανάλογο γλυκόζης 18 F-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) προσλαμβάνεται κατά τον ίδιο τρόπο από τα κακοήθη κύτταρα και ακολουθεί την ίδια μεταβολική οδό με τη γλυκόζη. Μετά το πρώτο βήμα της γλυκόλυσης όμως, ο μεταβολισμός της FDG αναστέλλεται λόγω αδυναμίας των ενζυμικών συστημάτων να μεταβολίσουν περαιτέρω την 18 F-FDG-6-phosphate. 24 Τα κακοήθη κύτταρα μπορούν να εντοπιστούν ανιχνεύοντας το συσσωρευόμενο ραδιο-ανάλογο με τη χρήση PET-camera. 2,24 Οι πληροφορίες που παρέχει η PET, δεν σχετίζονται με τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των διαφόρων ανατομικών δομών αλλά με τη μεταβολική συμπεριφορά των κυττάρων στους διάφορους ιστούς. Κατά συνέπεια, και με δεδομένο ότι η διακριτική ικανότητα των PET-σαρωτών δεν επιτρέπει την λεπτομερή απεικόνιση των ανατομικών

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 43 δομών, ο ακριβής ανατομικός εντοπισμός των κακοήθων βλαβών είναι συνήθως δύσκολος με την PET. 25 Επιπλέον, οποιαδήποτε φλεγμονή οφειλόμενη σε λοίμωξη ή άλλη φλεγμονώδη διεργασία (π.χ. κοκκιωματώδη νοσήματα) χαρακτηρίζεται επίσης από αυξημένη πρόσληψη 18 F-FDG, γεγονός που ευθύνεται για ένα ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. Ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα παρατηρούνται επίσης λόγω της αδυναμίας των σημερινών PET-σαρωτών να ανιχνεύσουν βλάβες <7-10mm αλλά και εξαιτίας του ότι ορισμένοι καλώς διαφοροποιημένοι όγκοι χαμηλής κακοήθειας, όπως τα τυπικά καρκινοειδή και ορισμένα αδενοκαρκινώματα, εμφανίζουν ελάχιστη πρόσληψη 18 F-FDG. 2,26 Παρά τους προαναφερθέντες περιορισμούς, η PET αποτελεί ανεκτίμητο εργαλείο για τον εντοπισμό εξωθωρακικών εστιών κακοήθειας (10% μεγαλύτερη ευαισθησία από τη συνήθη πρακτική) από τις οποίες μπορούν να ληφθούν βιοψίες. Tαυτόχρονα είναι περισσότερο ακριβής από τη CT στη σταδιοποίηση μεσοθωρακίου, μεταβάλλοντας τα αποτελέσματα της Ν-ταξινόμησης στο 35% των περιπτώσεων που η σταδιοποίηση βασίζεται αποκλειστικά στη CT, και μειώνοντας την ανάγκη για επεμβατική σταδιοποίηση μεσοθωρακίου κατά 17% όταν χρησιμοποιείται μετά τη CT. 2,26 Σε μια συστηματική ανασκόπηση 4105 ασθενών, η συνολική ευαισθησία, ειδικότητα, PPV και NPV της PET ήταν 80%, 88%, 75% και 91%, αντίστοιχα. 2 Ορισμένες φορές η πρόσληψη FDG αντιμετωπίζεται όχι ως ποιοτική (πρόσληψη έναντι μη-πρόσληψης) αλλά ως ποσοτική (ποσοτικοποίηση πρόσληψης) μεταβλητή, χρησιμοποιώντας ένα συγκεκριμένο όριο στην τιμή μέγιστης πρόσληψης (maximum standard uptake value, SUV max) για τη διάκριση κακοήθειας. 27,28 Παρόλα αυτά, η οπτική ανάγνωση των PET-scans, ιδιαίτερα από έμπειρους αναγνώστες, είναι πιο ακριβής από την ποσοτικοποιημένη SUV max. 29 Εάν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί η SUV max, το όριο 2.5 για τη διάκριση κακοήθειας εμφανίζει το ελάχιστο άθροισμα ψευδώς-θετικών και ψευδώς-αρνητικών ποσοστών. 29 Έχει αναφερθεί ότι σε ασθενείς με ΜΘΛ που εμφανίζουν SUV max 2.5, η επιπρόσθετη χρήση των κριτηρίων «SUV max λεμφαδένων προς SUV max πρωτοπαθούς όγκου 0.56» ή «SUV max λεμφαδένων προς SUV max ήπατος 1.5» αυξάνει την ευαισθησία της PET στο 94% και 93%, αντίστοιχα. 30,31 Παρόλα αυτά, απαιτούνται περισσότερες μελέτες προκειμένου να επιβεβαιωθούν αυτά τα αποτελέσματα. PET-CT Η συνδυασμένη χρήση των PET και CT επιτρέπει τόσο την ταυτόχρονη εκτίμηση των μορφολογικών και μεταβολικών χαρακτηριστικών των ΜΘΛ, όσο και τον πιο ακριβή εντοπισμό των ύποπτων λεμφαδένων από τους οποίους θα μπορούσε στη συνέχεια να ληφθεί υλικό για παθολογοανατομική εξέταση. Τεχνικά, αυτό μπορεί να επιτευχθεί είτε με την ταυτόχρονη ανάγνωση των εικόνων της PET και της CT, της μιας δίπλα στην άλλη, και την οπτική τους συσχέτιση, είτε με την ενσωμάτωση της ανιχνευόμενης 18 F-FDG-6-phosphate στις εικόνες της CT χρησιμοποιώντας ενιαίους σαρωτές PET-CT. 2 Αν και σε ορισμένες μη-πολυκεντρικές μελέτες βρέθηκε να είναι περισσότερο ακριβής από την PET ή τη CT χωριστά, δύο μετα-αναλύσεις και μια συστηματική ανασκόπηση έδειξαν ότι παρότι η ειδικότητα (90-92%) της ενιαίας PET-CT είναι ελαφρώς υψηλότερη από αυτή της PET, η ευαισθησία (62-73%) της είναι σημαντικά χαμηλότερη. 2,32,33 Οι Silvestri et al βρήκαν τη συνολική PPV και NPV της PET-CT να βρίσκεται στα επίπεδα του 63% και 90%, αντίστοιχα. 2 Λαμβάνοντας υπόψη ότι η PET βρέθηκε να είναι περισσότερο ευαίσθητη (100%) αλλά λιγότερο ειδική (78%) κατά την εκτίμηση διογκωμένων λεμφαδένων και λιγότερο ευαίσθητη (82%) αλλά περισσότερο ειδική (93%) κατά την αξιολόγηση λεμφαδένων φυσιολογικού μεγέθους, προτάθηκε η κατηγοριοποίηση των ασθενών ανάλογα με τα ευρήματα της PET-CT σε ομάδες με διαφορετική πιθανότητα μεσοθωρακικής προσβολής προκειμένου να βελτιωθεί η ακρίβεια της εξέτασης σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών. 8,34 Η συνδυασμένη χρήση των κριτηρίων της CT και της PET κατατάσσει τους ΜΘΛ σε φυσιολογικούς (PET-αρνητικοί λεμφαδένες <1cm) και παθολογικούς (PET-αρνητικοί λεμφαδένες >1cm ή PET-θετικοί λεμφαδένες <1cm ή PET-θετικοί λεμφαδένες >1cm). 35 Κακοήθεια ανευρίσκεται σε ποσοστό έως 80% των PET-CT-παθολογικών ΜΘΛ ενώ η πιθανότητα κακοήθειας στους PET-CT-φυσιολογικούς ΜΘΛ εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του πρωτοπαθούς όγκου (μέγεθος, εντόπιση, ιστολογικός τύπος) και την παρουσία Ν1-νόσου. 2,8,36-40 Ειδικότερα, οι περιφερικοί όγκοι <3cm συνοδεύονται από μη-εμφανή Ν2-νόσο μόνο στο 4-6% των περιπτώσεων σε αντίθεση με τους κεντρικούς ή μεγαλύτερους (3-5cm) όγκους όπου το αντίστοιχο ποσοστό ανέρχεται σε ~15%. 2,41,42 Οι ασθενείς με περιφερικούς όγκους <3cm οποιουδήποτε ιστολογικού τύπου εκτός από αδενοκαρκίνωμα έχουν χαμηλή πιθανότητα να φέρουν μεταστάσεις στους ΜΘΛ. 42 Μαγνητική τομογραφία (magnetic resonance imaging, MRI) Η MRI παρέχει πληροφορίες σχετικά με το μεσοθωράκιο χωρίς τη χρήση ιονίζουσας ακτινοβολίας. 43 Χάρη στην

44 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 υψηλή της διακριτική ικανότητα και στην ιδιότητά της να δημιουργεί υψηλή αντίθεση στους μαλακούς ιστούς, απεικονίζει τη μετάπτωση από τον έναν ιστό στον άλλο με υψηλή ευκρίνεια. 43,44 Στο γεγονός αυτό οφείλεται άλλωστε και η ευρεία χρήση της στην εκτίμηση των όγκων Pancoast. 2 Μέχρι πρόσφατα, τα κριτήρια της MRI για την αναγνώριση των διηθημένων ΜΘΛ ήταν πανομοιότυπα με αυτά της CT, βασιζόμενα αποκλειστικά στο μέγεθος των λεμφαδένων, και για αυτό το λόγο η MRI παρουσίαζε παρόμοια απόδοση και αντίστοιχους περιορισμούς με τη CT στη σταδιοποίηση μεσοθωρακίου. 44 Νεότερες τεχνικές όμως που επιτρέπουν την εκτίμηση της σύστασης των ΜΘΛ, όπως οι STIR-SE- (short-inversion time, inversion recovery, turbo spin-echo) και DW- (diffusion-weighted) MRI, είναι ανώτερες της CT και μπορούν να συναγωνιστούν ακόμη και την PET στην ακρίβεια για σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου. 44-46 Παρόλα αυτά, περισσότερες μελέτες απαιτούνται προκειμένου να επιβεβαιωθούν αυτά τα στοιχεία. PET-MRI Οι διηθημένοι PET-θετικοί ΜΘΛ εμφανίζουν έκκεντρη πάχυνση του φλοιού τους ή λιπώδη ασαφοποίηση της πύλης τους ενώ οι μη-διηθημένοι χαρακτηρίζονται από σήμα χαμηλής έντασης στις Τ2-ακολουθίες. 47 Αν και θα ήταν λογική μια προσέγγιση δύο βημάτων (PET-scan ακολουθούμενη από MRI στους PET-θετικούς λεμφαδένες) προκειμένου να διακριθούν με μεγαλύτερη ακρίβεια οι διηθημένοι από τους μη-διηθημένους λεμφαδένες, περισσότερη έρευνα απαιτείται σε αυτό τον τομέα για να επιβεβαιωθεί η ακρίβεια αυτής της τακτικής. 8 Συνοψίζοντας, οι απεικονιστικές μέθοδοι μπορούν να θέσουν υποψία μεσοθωρακικής προσβολής αλλά εξαιτίας των απαράδεκτα υψηλών ποσοστών ψευδώς-θετικών και ψευδώς-αρνητικών αποτελεσμάτων, απαιτείται πάντα ιστολογική επιβεβαίωση ώστε ασθενείς με δυνητικά θεραπεύσιμο Ca πνεύμονος να μην αποκλειστούν από τη δυνατότητα για χειρουργική εξαίρεση του όγκου τους. Επεμβατική σταδιοποίηση Οι τεχνικές που διαθέτουμε σήμερα για τη λήψη ιστού από το μεσοθωράκιο διακρίνονται σε ελάχιστα επεμβατικές και χειρουργικές. Η ειδικότητα όλων των επεμβατικών τεχνικών (κυτταρολογικό ή ιστολογικό υλικό) θεωρείται ότι είναι 100%, παρότι οι περισσότερες μελέτες δεν επιβεβαίωσαν τα θετικά αποτελέσματα των τεχνικών με πιο ειδικές μεθόδους. 2 Ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές Οι ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές έχουν ως στόχο τη λήψη δείγματος από τους ΜΘΛ μέσω αναρρόφησης με βελόνη. Πραγματοποιούνται με τους ασθενείς υπό ενσυνείδητη (conscious sedation) ή βαθειά (deep sedation) καταστολή και συνήθως χωρίς την ανάγκη νοσηλείας. Διαβρογχική αναρρόφηση με βελόνη (transbronchial needle aspiration, TBNA) Η ιδέα της λήψης δείγματος ιστού από τους ΜΘΛ διαμέσου του βρογχικού τοιχώματος πρωτοπεριγράφηκε από τον Schieppati το 1949 και τελειοποιήθηκε από τον Wang στις αρχές της δεκαετίας του 1980, για να πρωταγωνιστήσει στη σταδιοποίηση μεσοθωρακίου των ασθενών με Ca πνεύμονος για περισσότερες από δύο δεκαετίες. 48,49 Η TBNA είναι μια ασφαλής μέθοδος με μηδενική θνητότητα και σπάνιες μείζονες επιπλοκές (πνευμοθώρακας, πνευμομεσοθωράκιο, αιμομεσοθωράκιο, μικροβιαιμία και περικαρδίτιδα). 50-53 Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, η χρήση της TBNA έχει μειωθεί σημαντικά λόγω της χαμηλής της απόδοσης και της εμφάνισης νεότερων τεχνολογιών (π.χ. ενδοβρογχικός υπέρηχος) με μεγαλύτερη ακρίβεια στη σταδιοποίηση μεσοθωρακίου. 2 Η TBNA δεν επιτρέπει παρά μόνο εκλεκτική σταδιοποίηση μεσοθωρακίου αφού μόνο οι υποτροπιδικοί και παρατραχειακοί λεμφαδένες μπορούν να προσεγγιστούν με αξιοπιστία. 2 Aυτός είναι και ο λόγος για την ιδιαίτερα χαμηλή της ευαισθησία (39%, 17-61% 95%CI) σε μια μετα-ανάλυση των Holty et al. 54 Η ίδια μετα-ανάλυση έδειξε ότι η ευαισθησία της TBNA εξαρτάται από την επίπτωση της μεσοθωρακικής προσβολής στον υπό μελέτη πληθυσμό. 54 Σε έναν πληθυσμό με υψηλή επίπτωση (81%) N2-3 νόσου, οι Silvestri et al ανέφεραν ότι η TBNA είχε ευαισθησία 78% και ποσοστό ψευδώς-αρνητικών αποτελεσμάτων της τάξης του 23%. 2 Η υψηλότερη ευαισθησία επιτυγχάνεται όταν λαμβάνεται υλικό από διογκωμένους ή PET-θετικούς λεμφαδένες, παρακεντώνται υποτροπιδικοί ή δεξιοί παρατραχειακοί λεμφαδένες, χρησιμοποιούνται μεγαλύτερες βελόνες (19-gauge έναντι 22-gauge), λαμβάνονται τόσο κυτταρολογικά όσο και ιστολογικά δείγματα ή πραγματοποιούνται τουλάχιστον τέσσερις αναρροφήσεις σε κάθε λεμφαδενικό σταθμό. 55-61 Η χρήση άμεσης επιτόπιας κυτταρο-παθολογοανατομικής εξέτασης των λαμβανομένων δειγμάτων (rapid on-site cytopathological evaluation, ROSE) δεν αυξάνει την ευαισθησία της TBNA αλλά βελτιώνει σημαντικά τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας της μεθόδου. 62

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 27ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2014 Eνδοβρογχικός υπέρηχος-τβνα (endobronchial ultrasound-tbna, EBUS-TBNA) Με την ταυτόχρονη χρήση υπερήχου κατά τη βρογχοσκόπηση προκειμένου να εντοπίζονται και να απεικονίζονται σε πραγματικό χρόνο οι υπό διερεύνηση λεμφαδένες αλλά και για να προσεγγίζεται μεγαλύτερος αριθμός λεμφαδενικών σταθμών, η EBUS-TBNA έχει βελτιώσει την ικανότητα για σταδιοποίηση μεσοθωρακίου υψηλής ακριβείας. 63 Η EBUS-TBNA μπορεί να προσεγγίσει με ασφάλεια τους άνω και κάτω παρατραχειακούς, τους υποτροπιδικούς και τους πυλαίους λεμφαδένες. 2,51 Η μοναδική μείζονα επιπλοκή της μεθόδου είναι ο πνευμοθώρακας σε ποσοστό 0,07-0,2% των ασθενών. 64-67 Η EBUS-TBNA είναι ανώτερη της CT και της PET στη σταδιοποίηση μεσοθωρακίου. 68 Μια συστηματική ανασκόπηση 2756 ασθενών ανέφερε ευαισθησία, ειδικότητα, PPV και NPV της τάξης του 89%, 100%, 100% και 91% αντίστοιχα για αυτό τον σκοπό. 2 Η χρήση της μεθόδου σε διογκωμένους ή PET-θετικούς ΜΘΛ βελτιώνει την ευαισθησία της, η οποία αυξάνεται στο 94% (93-96%, 95%CI) έναντι 76% (65-85%, 95%CI) για μη-επιλεγμένους λεμφαδένες. 64 Για να επιτευχθούν τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματα επί απουσίας ROSE, απαιτούνται τουλάχιστον τρεις αναρροφήσεις ανά λεμφαδένα ενώ η χρήση ROSE μπορεί να μειώσει περαιτέρω τον αριθμό των αναρροφήσεων χωρίς να επηρεαστεί η ακρίβεια της μεθόδου. 69-71 Σε αντίθεση με την παραδοσιακή TBNA, το μέγεθος της χρησιμοποιούμενης βελόνης (22-gauge, 21-gauge ή 19-gauge) δεν επηρεάζει την ευαισθησία της EBUS-TBNA. 70,72 Αναρρόφηση με βελόνη υπό ενδοσκοπικό υπέρηχο (endoscopic ultrasound needle aspiration, EUS-NA) Με τη χρήση βελόνης διαμέσου του οισοφαγικού τοιχώματος είναι δυνατόν να ληφθούν με ασφάλεια δείγματα υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση από τους υποτροπιδικούς, παραοισοφαγικούς, του πνευμονικού συνδέσμου και ενίοτε από τους υποαορτικούς λεμφαδένες. 2,73 Δεν έχουν αναφερθεί μείζονες επιπλοκές ενώ ακόμη και οι ελάσσονες (παροδικός πυρετός, φαρυγγαλγία, βήχας, ναυτία και έμετος) είναι σπάνιες (0,8%). 74 Δύο μετα-αναλύσεις έχουν αναφέρει ευαισθησίες της τάξης του 83% και 89%. 2,74 Η ευαισθησία της μεθόδου είναι υψηλότερη (87-92% έναντι 50-66%) στους διογκωμένους συγκριτικά με τους φυσιολογικού μεγέθους ΜΘΛ ενώ το συνολικό ποσοστό ψευδώς-αρνητικών αποτελεσμάτων ανέρχεται στο 14%. 2,74 EBUS/EUS-NA 45 Η συνδυασμένη χρήση των EBUS και EUS παρέχει τη δυνατότητα για προσέγγιση σχεδόν όλων των ΜΘΛ, εκτός από τους παρα-αορτικούς και τους προ-αγγειακούς. 2,8 Η τεχνική μπορεί να πραγματοποιηθεί είτε με τη διαδοχική χρήση δύο ξεχωριστών εξειδικευμένων (οισφαγοσκόπιο και βρογχοσκόπιο) υπερηχο-ενδοσκοπίων, είτε με ένα EBUS-ενδοσκόπιο που εισέρχεται πρώτα στους αεραγωγούς και κατόπιν στον οισοφάγο. 8 Σε μια μετα-ανάλυση, η EBUS/EUS-NA παρουσίασε ευαισθησία 86% και ήταν περισσότερο ευαίσθητη από καθεμιά τεχνική ξεχωριστά (EBUS-TBNA: 75%, EUS-NA: 69%). 75 Οι Wallace et al ανέφεραν ότι η EBUS/EUS-NA μπορεί να μειώσει την ανάγκη για περαιτέρω χειρουργική σταδιοποίηση κατά ~30%. 76 Σε μια συστηματική ανασκόπηση 811 ασθενών όμως, η EBUS/EUS-NA έδειξε ευαισθησία και NPV της τάξης του 91% και 96% αντίστοιχα, και η απόδοσή της ήταν ελάχιστα μόνο υψηλότερη από αυτή καθεμιάς τεχνικής ξεχωριστά. 2 Πλοηγούμενη βρογχοσκόπηση (navigational bronchoscopy) Η πλοηγούμενη βρογχοσκόπηση παρέχει καθοδήγηση μέσα στο τραχειοβρογχικό δένδρο κατά τη βρογχοσκόπηση και παρότι χρησιμοποιείται κυρίως για τη δειγματοληψία πνευμονικών όζων, διερευνάται η χρησιμότητά της και στη σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου. 77-80 Διαθωρακική αναρρόφηση με βελόνη (transthoracic needle aspiration, TTNA) Η δειγματοληψία των ΜΘΛ με την ΤΤΝΑ πραγματοποιείται με τη χρήση βελόνης δια του θωρακικού τοιχώματος υπό ακτινοσκοπική ή CT καθοδήγηση. 2 Αν και η ευαισθησία της μεθόδου είναι υψηλή (94%) όταν παρακεντώνται εξαιρετικά διογκωμένοι (bulky) ΜΘΛ, η απόδοσή της στους λιγότερο διογκωμένους λεμφαδένες αναμένεται να είναι σημαντικά χαμηλότερη. Η υψηλή (~10%) πιθανότητα πρόκλησης πνευμοθώρακα που απαιτεί παροχέτευση αλλά και η πρακτική δυσχέρεια της τεχνικής για δειγματοληψία περισσότερων του ενός λεμφαδενικών σταθμών, περιορίζουν τη χρησιμότητά της σε εξαιρετικά επιλεγμένους ασθενείς. 2 Χειρουργικές τεχνικές Οι χειρουργικές τεχνικές πραγματοποιούνται υπό γενική αναισθησία και στην πλειοψηφία των περιπτώσεων απαιτούν νοσηλεία, η οποία συχνά δεν υπερβαίνει την μία ημέρα (ιδιαίτερα σε εξειδικευμένα κέντρα). Οι τεχνικές αυτές παρέχουν τη δυνατότητα για πλήρη εξαίρεση των ΜΘΛ και επακόλουθη πλήρη παθολογοανατομική τους εξέταση.