Θεραπεία του ελικοβακτηριδίου

Θεραπεία του ελικοβακτηριδίου το 2019 και αποφυγή μικροβιακής αντοχής ΗΛΙΑΣ ΞΗΡΟΥΧΑΚΗΣ, MD, FEBGH ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΠΑΛΑΙΟΥ ΦΑΛΗΡΟΥ

Δεν έχω σύγκρουση συμφερόντων με καμία από τις χορηγούς εταιρείες του παρόντος συνεδρίου

Ελικοβακτηριδιακή λοίμωξη Στόχος αντιβιοτικής αγωγής >95% εκρίζωση (Grade A) Αποδεκτό αποτέλεσμα είναι και το >90% (Grade B) όταν δεν υπάρχει αγωγή που να προσφέρει grade A Αγωγή με αποτελεσματικότητα <90% θεωρείται φτωχή και <85% μη αποδεκτή Graham DY, Helico 2007

Σχήματα εκρίζωσης Στα 20 χρόνια χρήσης του τριπλού σχήματος εκρίζωσης με βάση την κλαρυθρομυκίνη... Graham GY Gut 2010

Αποτελεσματικότητα τριπλού 7 ήμερου στην Ελλάδα Τριπλό 7 ήμερο ITT Xirouchakis Ann Gastr 2006 76,5% Rokkas AJG 2009 70,3% Karatapanis Acta Gast Bel 2011 74,5%

Πρωτοπαθής αντοχή στην ΚΛΑ 1893 ενήλικες 311 παιδιά Παράγοντες κινδύνου Παιδιά Διαμονή στην Νότια Ευρώπη Megraud F, Gut 2013

Μικροβιακή αντοχή Τύπος μελέτης Χώρα ΑΜΟ % ΚΛΑ % ΜΕΤΡΟ % Κινολόνες % ΤΕΤΡΑ % Liou et al Πληθυσμός Ταιβάν 2,2 7,9 23,7 8,3 (Λέβο) 1,9 Navarro- Jabaro et al Ji et al Μελέτη Επιπολασμού Μελέτη επιπολασμού Ισπανία 17,9 13,9 (Λέβο) Κίνα 17,8 95,5 19,7 (Λέβο) Meng et al Προοπτική Κίνα 2,8 21,3 94,2 5,6 (Λέβο) Shiota et al Μελέτη επιπολασμού ΗΠΑ 0 16,4 20,3 31,3 (Λέβο) 0,8 Di Giulio et al Μελέτη επιπολασμού Ιταλία 1,2 72,4 42,2 53 (Λέβο) 46,6 (Μοξι) 2,8 44,3 (Σίπρο) Martinez- Gonzalez et al Προοπτική Ελλάδα 27,2 32,1 8,2 (Λέβο)

Τρόποι αποφυγής αντοχής στην κλαριθρομυκίνη σε σχήματα πρώτης γραμμής Αύξηση της διάρκειας θεραπείας (14 ήμερα σχήματα) Προσθήκη μετρονιδαζόλης (διαδοχική, ταυτόχρονη, υβριδική) Βισμούθιο και τετρακυκλίνη (μη διαθέσιμα) Λεβοφλοξασίνη (ταχέως αναπτυσσόμενη αντοχή 8,2%) Ριφαμπουτίνη (τοξικότητα) Θεραπεία βάσει αντιβιογράμματος (κόστος-ανάγκη ενδοσκόπησης) Maastricht V Gut 2017 Toronto consensus Gastro 2016

14 ήμερη τριπλή θεραπεία Βελτιώνει τα ποσοστά εκρίζωσης κατά 5% περίπου και θεωρείται δόκιμη Maastricht IV Gut 2012 7 ήμερη 42% διαφορά εκρίζωσης μεταξύ ευαίσθητων και ανθεκτικών στελεχών 10 ήμερη 33% 14 ήμερη 22% Filipec Kanizaj T, Helicobacter 2009

αντιβιοτικό δόση 7 14 σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά εκρίζωσης (45 μελέτες, 72.9% έναντι 81.9%), RR 0.66 (95%CI 0.60-0.74), NNT 11 (95%CI 9-14). Για τα επιμέρους σχήματα οι διαφορές ήταν επίσης σημαντικές για PCA (34 μελέτες, RR 0.65, 95% CI 0.57-0.75; NNT 12, 95% CI 9-16) PAN (10 μελέτες, RR 0.67, 95% CI 0.52-0.86; NNT = 11, 95% CI 8-25) PAQ (2μελέτες, RR 0.37, 95% CI 0.16-0.83; NNT 3, 95% CI 2-10) PCN (4 μελέτες, RR 0.87, 95% CI 0.71-1.07). Σημαντικές διαφορές μεταξύ: Cochrane 7 έναντι 10 και 14 ημέρες PCA για 7 10 ημέρες (17 μελέτες, RR 0.80, 95% CI 0.70-0.91) και 10 14 ημέρες (10 μελέτες, RR 0.69, 95% CI 0.52-0.91). Οι παρενέργειες δεν είχαν διαφορά εκτός από την σύγκριση 7 ήμερου με 14 ήμερο σχήμα (15.5% έναντι 19.4%; RR 1.21, 95% CI 1.06-1.37; NNTH 31, 95% CI 18-104). Yuan Y Cochrane 2013

Ελληνική μελέτη 14 ήμερου σχήματος Ραμπεπραζόλη Αμο Κλα 100 90 80 74.5 76 80.6 83 90.2 93.9 70 60 50 40 30 20 10 0 7 ήμερο 10 ήμερο 14 ήμερο ITT PP Karatapanis S, Acta Gastr Belg 2011

14 ήμερη τριπλή θεραπεία Συστήνεται μόνον σε περιοχές με χαμηλά ποσοστά αντοχής στην κλαρυθρομυκίνη <15% ή γνωστή αποτελεσματικότητα >85% Maastricht V, Gut 2017 Toronto consensus, Gastro 2016 Τα 7 ήμερα και 10 ήμερα τριπλά σχήματα δεν συστήνονται ως θεραπεία 1 ης γραμμής. Ελληνικό Πλαίσιο Ομοφωνίας 2019

Τετραπλές θεραπείες χωρίς βισμούθιο Sequential 10/14 ήμερη: 5/7 ημέρες ΑΑΠ + AMO και 5/7 ημέρες ΑΑΠ + ΚΛΑ + ΜΕΤ Zullo A APT 2000 Liou Lancet 2013 Concomitant 5/10/14 ήμερη: ΑΑΠ + ΑΜΟ + ΚΛΑ + ΜΕΤ Treiber G Hel 1998-Okada M J Gastr 1998 Hybrid 14ήμερη: 7 ημέρες ΑΑΠ+ΑΜΟ και 7 ημέρες ΑΑΠ+AΜΟ+ΚΛΑ+ΜΕΤ Hsu PI Helicobacter 2011

Διαδοχική SQ 84.3% (79.8%-88.4%) T10 75.3% (69.6% to 77.9%) SQ 86.5% (82.9%-89.7%) T7 71.5% (68.4% to 74.5%) SQ 80.8% (76% to 85.1%) T14 81.3% (79.5% to 84.7%) Gatta L, BMJ 2013

Διαδοχική-10 προς τριπλή 44 RCTs 12284 ασθενείς SQ10 82% T7-10-14 75% (RD 0,09 p<0,001) Υψηλή ετερογένεια (Ι=75), 20 μελέτες χωρίς διαφορά Συνολικά χωρίς διαφορές SQ10 έναντι Τ14 Μετά το 2008 και έναντι Τ10 Τα ποσοστά εκρίζωσης για SQ10 μειώνονται στις νεότερες μελέτες (-1,72% ανα έτος) Σε αντοχή στην ΚΛΑ SQ10 75%, τριπλή 43% Nyssen OP, Cochrane Database 6/2016

Διαδοχική Η 10 ήμερη διαδοχική δεν συστήνεται σε περιοχές με υψηλή αντοχή στην ΚΛΑ Maastricht V Gut 2017 Toronto Consesus Gastro 2016

Αποτελέσματα 14 ήμερης διαδοχικής Liou J Lancet 2013 RCT-900 ασθενείς PPI LAN 30mg X 2 Αντοχή ΚΛΑ 8% - ΜΕΤ 23% Liou J Antim Chemo 2018 Non inferiority 567 ασθενείς PPI ESO 40mg X 2 90.7 95.5 87 93.9 82.3 91.3 91.6 SQ 14 SQ 10 T14 SQ 14 BQT 10 ITT p=0,03 ITT PP

Θεραπεία 1 ης γραμμής σε περιοχές με υψηλή και χαμηλή αντοχή σε ΚΛΑ Network metanalysis 117 μελέτες - 32852 ασθενείς Συνολικά SQ 14 (OR=3.74, 95%CI 2.37-5.96) Υψηλή αντοχή SQ 14 (OR=6.53, 95% CrI 3.23 to 13.63) Χαμηλή αντοχή Υβριδική 10 ή 14 (OR=2.85, 95% CI 1.58 to 5.37) Προσοχή ST 14 μόνον 5 μελέτες ολες απο Ασία!! ΗΥ>10 μόνον 3 μελέτες YEO YH, GUT 2018

Υβριδική έναντι Διαδοχικής 14 130 ασθενείς 100 Eradication rate (%) 50 84,0 91,0 88,0 93,0 0 Seq 14 ITT Hybrid ITT Seq 14 PP Hybrid PP Καλαποθάκος Π UEG J 2014

Ταυτόχρονη 90% Conc 78% Τριπλή OR 2.36 (95%CI 1.67-3.34) Προτίμηση 10 απο 5 ημέρες Gisbert J, Cl Exp Gastr 2012

Εκρίζωση H. pylori % CT 1 ης vs CT 2 ης ΓΡΑΜΜΗΣ (μετά STT) 100 90 80 70 60 50 95 p=0,01 65 92 p=0,01 61 CT 1ης CT 2ης Met : 43% Cla : 31% 40 30 20 PPI: Esomeprazole double dose 10 0 Ν= 159 31 165 33 PP ITT Georgopoulos SD, et al. Helicobacter 2013

Εκρίζωση H. pylori % CT-10 vs STT-10 100 P=0.0006 P=0.0014 90,5 93,3 73,8 78,5 CT 50 STT 0 Ομάδα Α ITT Ομάδα Β ITT Ομάδα Α PP Ομάδα Β PP Georgopoulos SD et al. J Clin Gastroenterol 2012

Σύγκριση 10 ήμερου διαδοχικού με ταυτόχρονο 100 p=0.004 p=0.01 Eradication rate (%) 50 89,1 78,7 93,4 82,8 0 Concomitant ITT Sequential ITT Concomitant PP Sequential PP Georgopoulos SD EJIM 2016

Σύγκριση 10ήμερης διαδοχικής με ταυτόχρονη. Επίδραση αντοχής Εκρίζωση (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 p=0,4 p=0,8 97,1 92 89,3 83,9 p=0,03 97,4 79,5 p=0,1 75 36,4 ευαίσθητα Αντοχή ΚΛΑ Αντοχή ΜΕΤ Αντοχή ΚΛΑ+ΜΕΤ Ν=136 Ν=59 Ν=78 Ν=23 Georgopoulos SD EJIM 2016

Σύγκριση 10 ήμερου διαδοχικού με ταυτόχρονο 100 p=0.001 p=0.002 Eradication rate (%) 50 84,6 70,9 90,6 78,1 0 Concomitant ITT Sequential ITT Concomitant PP Sequential PP Apostolopoulos P, ScandJG 2016

Σύγκριση 10 ήμερου διαδοχικού με ταυτόχρονο 100 p=0,1 p=0,1 Eradication rate (%) 50 87,0 81,0 91,0 86,0 0 Concomitant ITT Sequential ITT Concomitant PP Sequential PP McNicholl AG Gut 2014

Αποτελέσματα 14ήμερου ταυτόχρονου 827 ασθενείς Concomitant 10ημερών OmACM! Concomitant 14 ημερών EsoACM! P<0,01 P<0,01 100 Eradication rate (%) 50 87,0 91,0 86,0 93,0 0 Conco 10 ITT Conco 14 ITT Conco 10 PP Conco 14 PP McNicholl AG Helicobacter 2014 abs

OPTRICON STUDY 775 ασθενείς CONCO 14 προς STT 14 με PPI esomeprazole 40mg 100 Eradication rate (%) 50 0 90,4 CONCO 14 ITT 81,3 STT 14 ITT 93,8 CONCO 14 PP 82,3 STT 14 PP Παρενέργειες 47% CONCO 39% STT p=0,001 Molina Infante J, APT 2015

Σύγκριση Διαδοχικής και Ταυτόχρονης Ανασκόπηση και μετανάλυση 5 Conco 10 Seq 20 μελέτες 5697 ασθενείς 10 Conco 10 Seq 7 Conco 10 Seq 14 Conco 14 Seq Wang Y, Eur J Clin Pharm 2018

Σύγκριση Διαδοχικής και Ταυτόχρονης και Αντοχή MET-r KLA-r KLA-r / MET-r Wang Y, Eur J Clin Pharm 2018

Σύγκριση Διαδοχικής και Ταυτόχρονης Παρενέργειες Συνολικές παρενέργειες Διάρροια Wang Y, Eur J Clin Pharm 2018

Ταυτόχρονη θεραπεία Statement 22: Η ταυτόχρονη τετραπλή θεραπεία χωρίς βισμούθιο διάρκειας τουλάχιστον 10 ημερών είναι η προτιμώμενη στην Ελλάδα με αποδεκτά ποσοστά εκρίζωσης σε θεραπεία 1 ης γραμμής. Recommendation grade: Α, Evidence level: 1b, Agreement level: 100% Ελληνικό Πλ. Ομοφωνίας 2019

Υβριδική Θεραπεία 14ήμερο σχήμα: 7 ημέρες PPI + Αμο (DUAL) 7 ημέρες PPI + Aμο + Κλα + Μετ (CONCOMITANT) 117 ασθενείς PP 99.1% (97.3 100.0%) ITT 97.4% (94.5 100.0%). Παρενέργειες 14,5%, συμμόρφωση 94,9% Hsu PI Helicobacter 2011

Υβριδική έναντι Διαδοχικής 14 130 ασθενείς 100 Eradication rate (%) 50 84,0 91,0 88,0 93,0 0 Seq 14 ITT Hybrid ITT Seq 14 PP Hybrid PP Καλαποθάκος Π UEG J 2014

Υβριδική και αντοχή 134 ασθενείς % εκρίζωσης 85,6% ΙΤΤ / 90,7% PP Georgopoulos SD Ann Gastro 2018

Υβριδική θεραπεία μετανάλυση vs SEQ Με βάσει τις αντοχές: CLAs METs 98,5% CLAr METs 92,9% CLAs METr 97,6% CLAr METr 80% vs CONCO Song ZQ, WJG 2016 Song ZQ, Ch J Med 2016

Υβριδική Η 14 ήμερη υβριδική θεραπεία μπορεί να χρησιμοποιείται ως ένα εναλλακτικό σχήμα της 10 ταυτόχρονης στην Ελλάδα Ελληνικό Πλαίσιο Ομοφωνίας 2019

Θεραπεία βάσει αντιβιογράμματος tailored therapy Statement 6: Προτείνεται η διενέργεια τεστ ευαισθησίας στην κλαριθρομυκίνη όταν πρόκειται να δοθεί μια στάνταρ θεραπεία πρώτης γραμμής με κλαριθρομυκίνη εκτός από τις περιοχές με αντοχή <15%. Αυτό το τεστ ευαισθησίας μπορεί να γίνει με καλλιέργεια και αντιβιόγραμμα ή μοριακό τεστ από βιοψία στομάχου Level of evidence: very low Grade of recommendation: weak Maastricht V, Gut 2017

Θεραπεία βάσει αντιβιογράμματος tailored therapy - μετανάλυση Πρώτης γραμμής 7-10 τριπλό ή βάσει αντιβιογράμματος Gongora Lopez S, J Antim Chemo 2015

Θεραπεία βάσει αντιβιογράμματος προς ταυτόχρονη, βισμούθιο 240 ασθενείς 1050 ασθενείς 100 p=ns 100 ClaR=48%, MetR=65%, DualR=35% p=0,02 Eradication rate (%) 50 88,7 95,1 Eradication rate (%) 50 87,4 87,0 93,3 0 Conco 10 PP Tailored 10 PP 0 Conco 10 PP Triple+B 10 PP Tailored 10 PP Cosme A, Helicobacter 2016 Zhou L, Helicobacter 2016

Θεραπεία με καλλιέργεια ή PCR Statement 27: Η καλλιέργεια και τα τεστ ευαισθησίας δεν προτείνονται πριν την 1 η γραμμή θεραπείας. Η θεραπεία που βασίζεται σε τεστ ευαισθησίας πρέπει να φυλλάσεται ως επιλογή σε θεραπεία διάσωσης και ιδιαίτερα μετά την αποτυχία της 2 ης γραμμής. Recommendation grade: C, Evidence level: 4, Agreement level: 81,3% Ελληνικό Πλ. Ομοφωνίας 2019

Λεβοφλοξασίνη Η χρήση της λεβοφλοξασίνης για 1 ης γραμμής σχήματα πρέπει να αποφεύγεται Toronto consensus, Gastro 2016 Ελληνικό Πλ. Ομοφωνίας 2019 Η χρήση της λεβοφλοξασίνης σε σχήμα 1 ης γραμμής μόνο όταν υψηλά ποσοστά διπλής αντοχής και έλλειψη βισμουθίου Maastricht V, Gut 2017

Αποτελέσματα σχημάτων 1 ης γραμμής με λεβοφλοξασίνη 100 Eradication rate (%) 50 66,0 87,1 82,6 80,9 80,1 82,6 Molina-Infante APT 2010 Qian J Hel 2012 Liou Gut 2010 0 PPI/CA PP PPI/LA PP SQ10

Λεβοφλοξασίνη 2 ης γραμμής Statement 25: Το τριπλό σχήμα με λεβοφλοξασίνη διάρκειας τουλάχιστον 10 ημερών είναι το προτιμώμενο σχήμα 2 ης γραμμής στην Ελλάδα Recommendation grade: B, Evidence level: 3α, Agreement level: 100% Ελληνικό Πλαίσιο Ομοφωνίας 2019 Η χρήση σχήματος λεβοφλοξασίνης για 2 η γραμμή είναι αποτελεσματική κατά προτίμηση σε σχήμα 14ημερών. Maastricht V, Gut 2017 Toronto consensus, Gastro 2016 Μετανάλυση (2014) 1. Μετά απο διαδοχικό 81% εκρίζωση 2. Μετά απο ταυτόχρονο 78% εκρίζωση Marin AC, abs Hel 2014

Σύγκριση σχημάτων λεβοφλοξασίνης με σχήματα βισμουθίου για 2 η γραμμή Di Caro S, WJG 2012

Βισμούθιο Χρησιμοποιείται ως θεραπεία 1 ης και 2 ης γραμμής σε 10 ήμερο ή 14 ήμερο σχήμα Maastricht V, Gut 2017 Toronto consensus, Gastro 2016

Μετανάλυση ΟΒΜΤ προς STT 12 μελέτες συνολικά OBMT 77,6% προς STT 68,9 p=ns Εκρίζωση ΟΒΜΤ 82,5% STT 57,7% Venerito M, Digestion 2013

Χρήση σχημάτων βισμουθίου Statement 26: Στην Ελλάδα τα ποσοστά εκρίζωσης της τετραπλής θεραπείας με βισμούθιο όταν χρησιμοποιήθηκε ως 2 ης γραμμής σχήμα 14 ημερών ήταν αποτελεσματικά. Recommendation grade: B, Evidence level: 2b, Agreement level: 92.9% Ελληνικό Πλ. Ομοφωνίας 2019

Ελληνικά δεδομένα 2 ης γραμμής με βισμούθιο OBMT 7-89% PP (49 ασθενείς) Georgopoulos APT 2002 ΟΒΜΤ 10 73% PP (113 ασθενείς) Rokkas T, AJG 2009 OBMT 10 86% (38 ασθενείς) Karatapanis S, Ann Gastr 2009 OBMT 14 86% PP (78 ασθενείς) Michopoulos S, APT 2000 OBMT 14 96% PP (50 ασθενείς) Mantzaris G, Ann Gastr 2005

Αποτελεσματικότητα 2 ης γραμμής 14 ήμερων συνδυασμών με βισμούθιο 424 ασθενείς με αποτυχία σε προηγούμενα σχήματα με κλαριθομυκίνη, μετρονιδαζόλη ή λεβοφλοξασίνη 98% αντοχή στην μετρονιδαζόλη 100 99 Εκρίζωση (%) 95 90 85 80 87,9 93,1 91,7 96,1 83,8 94,6 95,2 75 LBTMetronidazole LBTFurazolidone LBTAmoxicilin LBAmoFura ITT PP Liang X, Clin Gastr Hep 2013

Αμοξυκιλίνη αντί Τετρακυκλίνης σε ΟΒΜΤ Non inferiority 312 ασθενείς έλαβαν ΟΒΜΤ 14 ημερών ή ΟΒΜΑ 14 ημερών 100 Eradication rate (%) 50 87,2 88,5 0 ΟΒΜΤ 14 ΟΒΜΑ 14 Chen Q AJG 2016

Μετανάλυση Pylera σε οποιαδήποτε γραμμή θεραπείας Nyssen OP, Helicobacter 2019

Μετανάλυση Pylera σε ανθεκτικούς σε ΚΛΑ και ΜΕΤ Ανθεκτικοί Κλαριθρομυκίνη Ανθεκτικοί Μετρονιδαζόλη Nyssen OP, Helicobacter 2019

Επιλογή του κατάλληλου σχήματος 2 ης γραμμής 26 μελέτες (22 από Ασία)-3628 ασθενείς Συνολική αποτελεσματικότητα <90% - Μεγάλη ετερογένεια Q-BQT 10 (OR 4.29, 95% CrI 1.67-12.12, SUCRA 0.95), ST (OR 2.91, 95% CrI 1.16-7.65, SUCRA, 0.78), non-q-bqt 10 (OR, 2.26, 95% CrI 1.10-4.62, SUCRA 0.66) Yeo YE, J Gastro Hep 2019

Χρήση σχημάτων ριφαμπουτίνης Statement 28: Η ριφαμπουτίνη πρέπει να φυλάσσεται για θεραπεία τρίτης και πλέον γραμμής. Recommendation grade: B, Evidence level: 2a, Agreement level: 80% Ελληνικό Πλ. Ομοφωνίας 2019

Ριφαμπουτίνη Θεραπεία διάσωσης 3 ης γραμμής και άνω Εκρίζωση 73% Παρενέργειες 22% Μυελοτοξικότητα σπάνια Δόση 300mg>150mg Διάρκεια 10-12ημέρες Gisbert J, APT 2012

Αλγόριθμος θεραπείας H. pylori σύμφωνα με το ελληνικό πλαίσιο ομοφωνίας θεραπεία 1 ης γραμμής CT-10 (ή ΗΤ-14) <10% αποτυχία (PP) θεραπεία 2 ης γραμμής τριπλή θεραπεία με LEV-10 <1% αποτυχία (PP) PPIΧ2+RIF300X1 +AMO1gX2 για 10 ημέρες θεραπεία 3 ης γραμμής μετά κ/α και δοκιμασία ευαισθησίας στα αντιβιοτικά Pylera ή BQT-14 μέσω ΙΦΕΤ