ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ ΤΥΠΟΥ ΙΙ (ΗΙΤ-ΙΙ) ΑΝΘΗ Σ. ΤΡΑΥΛΟΥ ΠΡΟΤΥΠΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΘΡΟΜΒΩΣΕΩΝ ΚΑΙ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΩΝ ΔΙΑΘΕΣΕΩΝ ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΘΗΝΩΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΨΥΧΙΚΟΥ
Η ΗΠΑΡΙΝΗ Ειναι το φάρμακο εκλογής όταν απαιτείται άμεση αντιθρομβωτική αγωγή και ο ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία της θρόμβωσης από έναν αιώνα και πλέον Η ευρεία χρήση της συνοδεύεται από αύξηση της εμφάνισης επιπλοκών, συχνά απειλητικών για την ζωή του ασθενούς
Επιπλοκές ηπαρινοθεραπείας Αιμορραγία Θρομβοπενία Οστεοπόρωση Ηωσινοφιλία Δερματικές εκδηλώσεις Αλλεργική αντίδραση Αλωπεκία Διαταραχή ηπατικών δοκιμασιών Υποαλδοστερονισμός - υπερκαλιαιμία
Η θρομβοπενία επαγώμενη από την ηπαρίνη
Η θρομβοπενία που προκαλείται από ηπαρίνη και συνοδεύεται από θρομβωτικά επεισόδια (αρτηριακά, φλεβικά ή ΔΕΠ) αποτελεί την πιο συχνή και καταστροφική παρενέργεια της ηπαρίνης, ειδικά της μεγάλου μοριακού βάρους (μη-κλασματοποιημένης). Ποσοστό ακρωτηριασμών 20%, συνοδός θνητότητα 30% Οι επιπλοκές αυτές της ηπαρίνης σχετίζονται περισσότερο με την βόειο, παρά με την χοίρειο ηπαρίνη Δοσολογία και τρόπος χορήγησης δεν σχετίζονται με την εκδήλωση του φαινομένου
Ιστορική αναδρομή της ΗΙΤ Το 1916 ανακάλυψη της ηπαρίνης από McLean & Howell To 1950 καθιερώνεται ως θεραπεία πρώτης γραμμής στην θεραπεία της αρτηριακής και φλεβικής θρόμβωσης Το 1958 ο Weismann και Tobin, και το 1964 o Roberts και συνεργάτες, περιέγραψαν πρώτοι ασυνήθη θρόμβωση σε ασθενείς υπό ηπαρινοθεραπεία για 7-14 μέρες Την δεκαετία του 1970 ο Silver και συνεργάτες περιέγραψαν το σύνδρομο ΗΙΤ, ενώ από τις πειραματικές τους μελέτες αποδείχθηκε η ύπαρξη αντισώματος (IgG), που εξαρτάται από την ηπαρίνη και προκαλεί ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων
Ιστορική αναδρομή ΗΙΤ Το 1982 οι Chong και συνεργάτες καθιερώνουν τον όρο Heparin Induced Thrombocytopenia Το 1989 οι Chong και συνεργάτες διακρίνουν την ΗΙΤ- Ι (μη-ανοσολογικού τύπου) και ΗΙΤ-ΙΙ (ανοσολογικού τύπου) Το 1992 o Amiral και συνεργάτες από in vitro μελέτες αποδεικνύουν ότι το αντιγόνο της HIT είναι το σύμπλεγμα H/PF4
ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ Τύπος Ι Είναι μη-ανοσολογικής αιτιολογίας. Εμφανίζεται μεταξύ της1 ης και 4 ης ημέρας της ηπαρινοθεραπείας σε περισσότερο από 10% των ασθενών Η συχνότητα και η εμφάνισή της είναι δοσοεξαρτώμενες και κυμαίνονται μεταξύ 5 και 30% Χαρακτηρίζεται ως παροδική, ήπια και ασυμπτωματική θρομβοπενία (σπάνια < 100.000/κ.χ.) Πιθανολογείται ότι οφείλεται στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων μέσω ADP, γλυκοπρωτείνης IIb/IIIa και ινωδογόνου
ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ Τύπος ΙΙ Είναι ανοσολογικής αιτιολογίας και οφείλεται στην ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του συμπλέγματος H/PF4. Παρατηρείται στο 3-5% των ασθενών που λαμβάνουν UFH και στο 1-2% αυτών με LMWH.. Εμφανίζεται την 4η έως και 14η ημέρα της θεραπείας, ενώ σε ασθενείς που έλαβαν τους προηγούμενους 3 μήνες ηπαρίνη μπορεί να εμφανισθεί ακόμη και το 1 ο 24ωρο της επαναχορήγησης. Χαρακτηρίζεται από ελάττωση των αιμοπεταλίων >50% της αρχικής τιμής, που στο 10-15% των ασθενών φθάνει < 30.000/κχ. Είναι συχνά καταστροφική Είναι θεραπεύσιμη όταν γίνεται έγκαιρη διάγνωση και χορηγείται εναλλακτική θεραπεία Αποτελεί συχνά αιτία ιατρο-νομικών θεμάτων
Η ΗΙΤ-ΙΙ είναι Κλινικοεργαστηριακό Σύνδρομο που εκδηλώνεται με θρομβοπενία και θρόμβωση (φλεβική ή/και αρτηριακή), δερματικές νεκρώσεις ή οξείες συστηματικές αντιδράσεις Η παρενέργεια αυτή της ηπαρίνης οφείλεται στη συνδεση του ανοσοσυμπλέγματος H/PF4 με τα αιμοπετάλια και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, που προκαλεί αφ ενός ενεργοποίηση και καταστροφή των αιμοπεταλίων μέσω των Fcγ:RIIa, και εφ ετέρου βλάβη του ενδοθηλίου με αποτέλεσμα την αύξηση της παραγωγής θρομβίνης οφειλόμενη στην έκκριση των TF, PAI, ιντερλευκινών και μορίων προσκόλλησης
Θρομβοπενία από ηπαρίνη και FcγRIIa PLT H-PF4 H/H 131: βαρύτερη πρόγνωση IgG μακροφάγο FcγRIIa PLT ενεργοποίηση και συσσώρευση
Η εκδήλωση του φαινομένου δεν σχετίζεται με την δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης Είναι συχνότερη σε καρδιοχειρουργικούς, ορθοπεδικούς και ηλικιωμένους ασθενείς με φλεγμονώδεις νόσους, που λαμβάνουν είτε προφυλακτικά είτε θεραπευτικά ηπαρίνη Επειδή το 30-80% των ασθενών με ΗΙΤ-ΙΙ θα αναπτύξει φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση, η πτώση των αιμοπεταλίων επιβάλει την άμεση διακοπή της ηπαρίνης και την χορήγηση εναλλακτικής αντιπηκτικής θεραπείας
Διακριτικά χαρακτηριστικά των ΗΙΤ-Ι και ΗΙΤ-ΙΙ Συχνότητα Χρόνος εμφάνισης Ελάχιστος αριθμός ΑΜΠ Ανοσολογικός μηχανισμός Θρομβωτικές επιπλοκές Αιμορραγικές επιπλοκές Αντιμετώπιση ΗΙΤ-Ι 10% 1-2η μέρα 100.000/κ.χ. Όχι Καμία Καμία Παρακολούθηση ΗΙΤ-ΙΙ 1-5% 5-10η μέρα <50.000/κ.χ. Ναι 30-80% Σπάνια Διακοπή ηπαρίνης Εναλλακτική αντιπηκτική θεραπεία
Κλινικά χαρακτηριστικά ΗΙΤ-ΙΙ Φλεβική θρόμβωση Αρτηριακή θρόμβωση Ποικίλες εκδηλώσεις Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση Πνευμονική εμβολή Θρόμβωση εγκεφαλικών φλεβών Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Αορτολανομηριαία που οδηγεί σε οξεία ισχαιμία κάτω άκρων Έμφραγμα μυοκαρδίου Καρδιακή ενδοκοιλιακή θρόμβωση Θρόμβωση αρτηριών άνω άκρων, νεφρικών, μεσεντερίου, κ.α. Δερματικές βλάβες ειδικά στα σημεία ένεσης της ηπαρίνης Οξείες συστηματικές αλλοιώσεις μετά από bolus IV έγχυση ηπαρίνης: φλεγμονώδεις καρδιοαναπνευστικές γαστρεντερικές νευρολογικές
Διάγνωση ΗΙΤ-ΙΙ Η διάγνωση της ΗΙΤ-ΙΙ βασίζεται στην κλινική εικόνα και επιβεβαιώνεται εργαστηριακά. Η πτώση των αιμοπεταλίων αποτελεί κύρια ένδειξη της ΗΙΤ-ΙΙ, γι αυτό απαιτείται μια αρχική μέτρηση των αιμοπεταλίων πριν την χορήγηση της ηπαρίνης, που θα επαναλαμβάνεται κατά την διάρκεια της θεραπείας και μετά το πέρας αυτής. Οι χειρουργικοί ασθενείς επειδή διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο πρέπει να έχουν καθημερινές μετρήσεις. Συνήθως προηγείται η πτώση των αιμοπεταλίων και μετά ακολουθούν τα θρομβωτικά επεισόδια.
Κλινικά κριτήρια για την διάγνωση της ΗΙΤ-ΙΙ Θρομβοπενία που εμφανίζεται κατά την διάρκεια της χορήγησης της ηπαρίνης Θρόμβωση που συνδέεται με την ηπαρίνη Αποκλεισμός άλλων αιτίων θρομβοπενίας (όπως θρομβοπενίες από ΧΜΘ, σήψη, μηχανικά αίτια, αιμοδιάλυση, χρόνια παραμονή μεγάλων ενδοφλεβίων καθετήρων) Επάνοδος των αιμοπεταλίων σε φυσιολογικά επίπεδα μετά την διακοπή της ηπαρίνης Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με την ανίχνευση των αντισωμάτων έναντι του συμπλέγματος H/PF4
ΙΣΧΥΡΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΜΦΙΒΟΛΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ Η ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΠΟΛΥ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ Η ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Εργαστηριακή διάγνωση ΗΙΤ-ΙΙ Ανοσολογικές δοκιμασίες Λειτουργικές δοκιμασίες
Λειτουργικές δοκιμασίες (επαγωγή του φαινομένου in vitro) Προσδιορισμός συσσώρευσης ΑΜΠ (aggregation test-pat) Προσδιορισμός ενεργοποίησης των ΑΜΠ με απελευθέρωση 14 C-σεροτονίνης (SRA) Προσδιορισμός συσσώρευσης ΑΜΠ επαγόμενη από ηπαρίνη (HIPA test) Κυτταρομετρία ροής που βασίζεται στην έκφραση αννεξίνης V και Ρ-σελεκτίνης Προσδιορισμός συγκόλλησης αιμοπεταλίων σε αναλυτή ολικού αίματος (multiplate platelet analyser)
Ανοσολογικές δοκιμασίες (ανίχνευση-μέτρηση της παρουσίας αντισωμάτων) Ανοσοενζυμική μέθοδος (ELISA) στερεάς φάσης για την ανίχνευση του anti-h/pf4 Ανοσοενζυμική μέθοδος υγράς φάσης για την ανίχνευση του anti-h/pf4 Ανοσολογική μέθοδος μικροσωματιδίων γέλης (ID-Diamed)
Λειτουργικές Τεχνικές δυσκολίες Επηρεάζονται από την μεταβλητότητα των ΑΜΠ λόγω διαφόρων παραγόντων του πλάσματος Έχουν μεγάλη ειδικότητα Ανοσολογικές Τεχνικά ευκολότερες Περισσότερο ευαίσθητες Λιγότερο ειδικές Αποκαλύπτουν μόνο IgG αντισώματα Αποκαλύπτουν μόνο το PF4 αντιγόνο
Χημειοφωταύγεια Λειτουργικές δοκιμασιες PLTs
Αντιμετώπιση του ασθενούς με ΗΙΤ-ΙΙ Επί υποψίας ΗΙΤ-ΙΙ απαιτείται άμεση διακοπή της ηπαρίνης Επί θρομβοεμβολικού επεισοδίου απαιτείται χορήγηση εναλλακτικής αντιπηκτικής θεραπείας Λεπιρουδίνη (r-ιρουδίνη) Danaparoid Argatroban Fondaparinux Η χορήγηση LMWHs αντενδείκνυται γιατί μπορεί να προκαλέσουν ομοίως το σύνδρομο
Αντιμετώπιση του ασθενούς με ΗΙΤ-ΙΙ Επί σοβαρής θρομβοπενίας αντενδείκνυται η μετάγγιση αιμοπεταλίων Μπορεί να χρησιμοποιηθεί η IV γ-σφαιρίνης με καλά αποτελέσματα Επί μη υποχώρησης του συνδρόμου υπάρχει ένδειξη για πλασμαφαίρεση Επί επέκτασης της θρόμβωσης παρά την χορήγηση της εναλλακτικής αντιπηκτικής αγωγής, έχει ένδειξη η τοποθέτηση φίλτρου στην κάτω κοίλη Επί αρτηριακής θρόμβωσης που δεν ανταποκρίνεται στην αντιπηκτική αγωγή χορηγείται και αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (ACCP 2012, Grade 2C)
Αντιμετώπιση του ασθενούς με ΗΙΤ-ΙΙ Η έναρξη της θεραπείας με αντιβιταμίνες-κ πρέπει να γίνεται αφού έχει ελεγχθεί η θρόμβωση και ο αριθμός των αιμοπεταλίων έχει επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα. Η έναρξη της θεραπείας γίνεται με χαμηλές δόσεις και με αλληλεπικάλυψη με την εναλλακτική αντιπηκτική θεραπεία.
Εναλλακτικοι αντιπηκτικοί παράγοντες (ACCP 2012)
Λεπιρουδίνη (r-ιρουδίνη / Refludan) Αναστέλλει την θρομβίνη Έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 0,8-1,5 h. Δεν υπάρχει αντίδοτο. Απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Χορηγούμενη θεραπευτική δόση 0,4mg/Kg IV bolus αρχικά, και ακολουθεί χορήγηση 0,15mg/Kg/h σε συνεχή IV έγχυση. Ο εργαστηριακός έλεγχος της δράσης της γίνεται με το APTT. Σε θεραπεία > 5μέρες υπάρχει κίνδυνος ανάπτυξης αντισωμάτων, ενώ σπάνια έχουν παρατηρηθεί αλλεργικές αντιδράσεις Σε θεραπεία > 5μέρες σε ασθενείς υψηλού κινδύνου εχουν παρατηρηθεί αιμορραγίες και έκπτωση νεφρικής λειτουργίας
Danaparoid (Orgaran) Έχει χρησιμοποιηθεί στην θεραπεία της ΗΙΤ > από 10 χρόνια Χορηγείται ενδοφλεβίως κατά προτίμηση Είναι μείγμα ηπαρινοειδών Έχει κυρίως anti-xa δράση (θεραπευτικά επίπεδα 0.5-0.8 u/ml) Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι 24h και απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς Για θεραπεία ΗΙΤ χορηγούνται IV bolus 2.500IU anti-xa, που ακολουθείται από συνεχή IV έγχυση 400IU/h επί 5 μέρες. Έχουν αναφερθεί διασταυρούμενες αντιδράσεις με τα αντισώματα ΗΙΤ, οπότε απαιτείται η διακοπή του Αποτελεί φάρμακο εκλογής στην κύηση Εχει υψηλά ποσοστά επιτυχίας (#95%)
Argatroban Συνθετικό φάρμακο που αναστέλλει την θρομβίνη άμεσα Μεταβολίζεται στο ήπαρ και έχει χρόνο ημίσειας ζωής <1h Δεν έχει αντίδοτο Χορηγείται IV 2μg/Kg/min, δόση που αναπροσαρμόζεται με την μέτρηση του ΑΡΤΤ Δεν παρουσιάζει σοβαρες αιμορραγικές επιπλοκές
Fondaparinux Πεντασακχαρίτης έμμεσος αναστολέας του Xa ο οποίος δεν συνδέεται με PF4 αιμοπεταλίων Δεν έχει αντίδοτο Έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε περιστατικά με HIT, ωστόσο απαιτείται προσοχή καθώς δεν έχει εγκριθεί για το σύνδρομο
Τα νέα αντιπηκτικά Νέες κλινικές μελέτες θα δείξουν αν τα αντιπηκτικά νέας γενιάς έχουν θέση στην αντιμετώπιση του HIT Rivaroxaban Apixaban dabigatran
Ασθενής με προηγούμενο ιστορικό HIT που πρόκειται να υποβληθεί σε καρδιοχειρουργική επέμβαση Ελεγχος για αντισώματα ΟΧΙ Επείγον χειρουργείο ΝΑΙ Αποφυγή ηπαρίνης προ χειρουργείου Αναμονή αρνητικοποίησης UFH + Iloprost ή Lepuridin (Ελεγχος νεφρικής λειτουργίας+ect) ή Bivalirudin CPB υπο UFH
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η διάγνωση της ΗΙΤ βασίζεται στην κλινική εικόνα και ενισχύεται από τις εργαστηριακές δοκιμασίες. Οι λειτουργικές δοκιμασίες είναι τεχνικά δυσκολότερες, λιγότερο ευαίσθητες, αλλά περισσότερο ειδικές. Οι ανοσολογικές δοκιμασίες (ELISA) είναι τεχνικά ευκολότερες, περισσότερο ευαίσθητες, αλλά λιγότερο ειδικές. Ο ασθενής με ΗΙΤ πρέπει να βρίσκεται υπό στενή παρακολούθηση και η θεραπεία να αναπροσαρμόζεται σύμφωνα με την κλινική εικόνα και τις εργαστηριακές δοκιμασίες.
Παράγοντες που πρέπει να Η παρουσία θρόμβωσης λαμβάνονται υπόψιν Η αιτία χορήγησης της ηπαρίνης (προφύλαξηθεραπεία) Ο κίνδυνος αιμορραγίας Η διαθεσιμότητα των εναλλακτικών φαρμάκων Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στην επανέκθεση των ασθενών στην ηπαρίνη
Σας ευχαριστώ!