ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΖΩΚΟΤΙΚΗΣ ΣΥΛΛΟΓΗΣ ΘΕΟΔΩΡΟΠΟΥΛΟΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΗ ΜΟΝΑΔΑ Γ ΠΠ

ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΖΩΚΟΤΙΚΗΣ ΣΥΛΛΟΓΗΣ ΘΕΟΔΩΡΟΠΟΥΛΟΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΗ ΜΟΝΑΔΑ Γ ΠΠ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΑΘΗΝΩΝ ΕΘΝΙΚΟ & ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ ΜΑSTER: «ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ: ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ & ΕΡΕΥΝΑ» ΑΘΗΝΑ 2019 1

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Επιβλέπουσα: Σοφία Χατζηϊωάννου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Μέλος: Γρηγόριος Στρατάκος, Επίκουρος Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Μέλος: Μαρία Τόλια, Επίκουρη Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας 2

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 7 ABSTRACT... 9 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 15 1. Στοιχεία Ανατομίας - Φυσιολογίας Υπεζωκότα... 15 1.1 Ορισμοί... 15 1.2 Εμβρυολογία... 21 1.3 Ιστολογία... 26 1.3.1 Μεσοθηλιακός υμένας... 26 2. Υπεζωκοτική Συλλογή Κακοήθης Υπεζωκοτική Συλλογή... 27 2.1 Ορισμοί... 27 2.2 Νεοπλάσματα Μεταστατικά στον Υπεζωκότα... 29 2.3 Παθοφυσιολογία Παθογένεση... 30 2.4 Αιτιολογία... 30 2.4.1 Εξίδρωμα... 31 2.4.2 Διίδρωμα... 31 2.4.3 Λιγότερο συχνές αιτίες... 32 2.5 Σημεία- Συμπτώματα... 32 2.6 Επιδημιολογία Συχνότητα... 33 2.7 Σταδιοποίηση Κακοήθους Υπεζωκοτικής Συλλογής... 36 3. Διάγνωση Κακοήθους Υπεζωκοτικής Συλλογής... 40 3

3.1 Κλινική εξέταση... 40 3.2 Απεικονιστική διερεύνηση κακοήθων υπεζωκοτικών συλλογών... 41 3.2.1 Ακτινογραφία Θώρακος... 41 3.2.2 Υπερηχοτομογραφία Θώρακος... 43 3.2.3 Υπολογιστική Τομογραφία... 47 3.2.4 Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού... 49 3.2.5 Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων... 54 3.2.6 Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων/Υπολογιστική Τομογραφία... 57 3.2.7 Απεικονιστική διαφορική διάγνωση... 63 3.3 Εργαστηριακός έλεγχος... 63 3.3.1 Ανοσοφαινότυπος... 67 3.3.2 Μοριακός Έλεγχος... 68 3.3.3 Θωρακοκέντηση... 68 3.3.4 Κυτταρολογική πλευριτικού υγρού... 72 3.3.5 Πλευριτικό υγρό-καρκινικοί βιοδείκτες... 72 3.3.5.1 XIAP και BIRC5 (Survivin)... 73 3.3.6 Βιοψία Υπεζωκότα... 75 3.3.7 Ιατρική θωρακοσκόπηση / Πλευροσκόπηση και VATS... 76 3.3.8 Βρογχοσκόπηση... 83 4. Θεραπευτικές Προσεγγίσεις Κακοήθων Υπεζωκοτικών Συλλογών... 87 4.1 Μόνιμος Υπεζωκοτικός Καθετήρας... 90 4

4.2 Πλευρόδεση... 93 ΕΙΔΙΚΟ-ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 96 1. Σκοπός... 96 2. Υλικό Ασθενείς και Μέθοδοι... 96 2.1 Το δείγμα της μελέτης... 96 2.2 Κλινικοπαθολογικές παράμετροι... 97 2.3 Θεραπεία και επιβίωση ασθενών... 97 2.4 Υπεζωκοτική συλλογή: Παρουσία, θέση και τμήμα εντόπισης... 98 2.5 Απώλεια βάρους μεγαλύτερη των 5Kg και διάγνωση/παρακολούθηση... ασθενών... 98 3. Στατιστική ανάλυση... 99 4. Αποτελέσματα... 101 4.1 Περιγραφική στατιστική ανάλυση του δείγματος μελέτης... 101 4.1.1 Δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος... 101 4.1.2 Ιστολογικός τύπος και βαθμός διαφοροποίησης... καρκίνου του πνεύμονα... 106 4.1.3 Μέγεθος (Τ) κακοήθους όγκου, λεμφαδενικοί σταθμοί... μεσοθωρακίου (Ν), απομακρυσμένες μεταστάσεις (Μ)... 110 4.1.4 Θεραπευτική Παρέμβαση... 118 4.1.6 Παρουσία και σημείο εντόπισης υπεζωκοτικής συλλογής... 124 4.1.7 Εντόπιση πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου στους ασθενείς με... υπεζωκοτική συλλογή... 127 5

4.1.8 Απώλεια βάρους άνω των 5Kg... 131 Σχήμα 18: Κατανομή ασθενών με βάση με βάση την απώλεια σωματικού... βάρους άνω των 5Kg.... 132 4.2 Συγκριτική στατιστική ανάλυση του δείγματος μελέτης... 133 4.2.1 Υπεζωκοτική συλλογή, ηλικία και φύλο... 133 4.2.2 Υπεζωκοτική συλλογή και χρόνος επιβίωσης... 137 4.2.3 Υπεζωκοτική συλλογή, ιστολογικός τύπος και βαθμός... διαφοροποίησης... 139 4.2.4 Υπεζωκοτική συλλογή, μέγεθος (Τ) κακοήθους όγκου, λεμφαδενικοί... σταθμοί μεσοθωρακίου (Ν) και απομακρυσμένες μεταστάσεις (Μ)... 143 4.2.5 Υπεζωκοτική συλλογή και είδος θεραπευτικής παρέμβασης... 152 4.2.6 Υπεζωκοτική συλλογή και απώλεια βάρους άνω των 5Kg... 156 4.2.7 Υπεζωκοτική συλλογή και πλευρά εμφάνισης του πρωτοπαθούς... κακοήθους όγκου... 158 5. Συζήτηση... 160 6. Συμπεράσματα... 165 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣΑΝΑΦΟΡΕΣ... 166 ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΗ ΣΥΝΟΨΗ... 181 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ... 191 6

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την κυριότερη αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Η πενταετής επιβίωση ανέρχεται στο 18%. Η παρουσία υπεζωκοτικής συλλογής είναι συχνό εύρημα κατά την αρχική διάγνωση ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα, το οποίο δυσχεραίνει τις θεραπευτικές παρεμβάσεις και την πρόγνωση. Το εκτιμώμενο προσδόκιμο επιβίωσης ποικίλλει ανάλογα με τον κάθε ερευνητή και τους παράγοντες που διερευνώνται. Σκοπός Η εκτίμηση της πρόγνωσης των ασθενών (επιβίωση σε μήνες) με καρκίνο πνεύμονα ανάλογα με την παρουσία της υπεζωκοτικής συλλογής. Μέθοδος Πραγματοποιήσαμε ανασκόπηση στο αρχείο ασθενών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στη Γ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Νοσημάτων Θώρακος «Η Σωτηρία» στο διάστημα μεταξύ Δεκέμβριο 2017 και Φεβρουάριο 2018. Αξιολογήθηκαν κλινικο-παθολογικές παράμετροι, η ηλικία, το φύλο, με πιθανή επίδραση στη συνολική επιβίωση και πραγματοποιήθηκε στατιστική ανάλυση. Αποτελέσματα Οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με υπεζωκοτική συλλογή υγρού παρουσίασαν στατιστικά σημαντικότερο μικρότερο χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν εμφάνισαν (p=0,003). Από την αρχική διάγνωση μέχρι το θάνατο των ασθενών εξαιτίας του καρκίνου του πνεύμονα, ο μέσος χρόνος επιβίωσης ήταν 12 μήνες. Ο ενδιάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν οι 9 μήνες. Το 60% των 7

ασθενών παρουσίασε από την αρχική διάγνωση χρόνο επιβίωσης μικρότερο ή ίσο με τους 10 μήνες. Συμπεράσματα Δεδομένης της ετερογένειας των κλινικο-παθολογικών παραμέτρων που εξετάζονται και της απόκλισης του χρόνου επιβίωσης που εξάγεται από τον εκάστοτε ερευνητή, κρίνεται αναγκαία η υιοθέτηση ενός κοινού συστήματος αξιολόγησης, το οποίο θα βοηθήσει στην καλύτερη προσέγγιση της εκτίμησης του χρόνου επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα και κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή υγρού. 8

ABSTRACT Introduction Lung cancer represents the leading cause of cancer death worldwide. Five-year survival is approximately 18%. The presence of pleural effusion is a frequent finding at the time of initial diagnosis of lung cancer patients, which deteriorates both therapeutic management and prognosis. Estimated life expectancy varies according to each investigator and the evaluated factors. Purpose Correlation of lung cancer patient prognosis (survival in months) with the presence of the pleural effusion. Method Forty patients treated in the 3rd University Pathology Clinic of Sotiria General Hospital for Thoracic Diseases were evaluated during the period between December 2017 and February 2018. Clinicopathological parameters with potential influence on survival were studied and statistical analysis was performed. Results Patients diagnosed with pleural effusion showed a shorter survival time than those who did not (p=0.003). From the initial diagnosis to the death of patients due to lung cancer, the mean survival time was 12 months. The median survival was 9 months. 60% of patients had a survival time of less than or equal to 10 months from the initial diagnosis. Conclusions It is necessary to adopt a common assessment system that will help to better 9

approximation in the assessment of the survival time of patients with lung cancer and malignant pleural effusion. Each researcher has to consider the heterogeneity of all clinicopathological parameters and the variation of overall survival time. 10

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Μη Μικροκυτταρικός Καρκίνος Πνεύμονα Επιδημιολογικά Στοιχεία - Επιβίωση Η επικρατέστερη αιτία θανάτου από καρκίνο στις Η.Π.Α είναι ο καρκίνος του πνεύμονα. Μέχρι το τέλος του έτους υπολογίζεται ότι 234.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα πρόκειται να διαγνωσθούν ενώ 154.050 θάνατοι αναμένεται να συμβούν εξαιτίας της νόσου (83.550 άνδρες, 70.500 γυναίκες). Η πενταετής επιβίωση ανέρχεται στο 18% έπειτα από την αρχική διάγνωση (1-5). Το 80% του συνόλου των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα οφείλεται στο μη μικροκυτταρικό τύπο (4). Μη Μικροκυτταρικός Καρκίνος Πνεύμονα και Υπεζωκοτική Συλλογή Η επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που συνοδεύεται με την παρουσία υπεζωκοτικής συλλογής (ΥΣ), η οποία με βάση τις διάφορες διαγνωστικές τεχνικές είναι αποδεδειγμένα κακοήθης (ΚΥΣ), ανέρχεται στους 5,5 μήνες. Η απουσία της ΥΣ αυξάνει το προσδόκιμο επιβίωσης στους 12-18 μήνες. Όταν η ποσότητα της ΥΣ είναι ελάχιστη (υποσημαινόμενη στην υπολογιστική τομογραφία) η ολική επιβίωση είναι 7,5 μήνες (5). Για τους ασθενείς που πάσχουν από μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (ΜΜΚΠ) η παρουσία ΥΣ στη σταδιοποίηση Tumor (T), Νode (N), Metastasis (M) βάσει της 8 ης έκδοσης της IASLC χαρακτηρίζεται ως Μ1a δηλώνοντας έτσι και το προχωρημένο στάδιο της νόσου (6). Γενικότερα, η παρουσία ΥΣ θεωρείται αποτρεπτική ως προς τη διενέργεια χειρουργείου. Παρ όλα αυτά έχει φανεί ότι οι ασθενείς με ΜΜΚΠ και ΥΣ όταν χειρουργούνται παρουσιάζουν συνολική επιβίωση μεγαλύτερη από αυτούς που δε χειρουργούνται για τον πρωτοπαθή τους όγκο (ολική επιβίωση: 20 έναντι 7 11

μηνών). Σε περίπτωση που η ΚΥΣ είναι σύστοιχη, εντοπίζεται δηλαδή σε ένα μόνο πνεύμονα, και όχι αμφοτερόπλευρη τότε η ολική επιβίωση για αυτούς που θα χειρουργηθούν είναι ανώτερη αυτών που δε θα χειρουργηθούν (20 έναντι 6 μηνών) (7). Διάγνωση και Θεραπεία Όσον αφορά τη διάγνωση και τη θεραπεία, μεγάλη πρόοδος παρατηρείται στους τομείς του προσυμπτωματικού ελέγχου και των ελάχιστα επεμβατικών τεχνικών (8-11). Οι τρείς ως επί το πλείστον χορηγούμενες θεραπείες είναι η χειρουργική εκτομή του όγκου (12-14), η ακτινοθεραπεία (15-17) και οι συστηματικές θεραπείες (18-24), οι οποίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε μόνες είτε σε συνδυασμό ανάλογα με την κλινική εικόνα (1). Ραγδαίες εξελίξεις έχουν επισυμβεί στην ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας (Stereotactic Ablative Radiotherapy), στις στοχευμένες θεραπείες και στην ανοσοθεραπεία (9-10). Μικροκυτταρικός Καρκίνος Πνεύμονα Επιδημιολογικά Στοιχεία - Επιβίωση Ο μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (ΜΚΠ) ανήκει στην ευρύτερη κατηγορία των νευροενδοκρινών όγκων και αποτελεί το 14% του συνόλου τους (4). Αυτοί υπολογίζονται σε ένα ποσοστό γύρω στο 20% όλων των καρκίνων του πνεύμονα (25). 29.654 νέες περιπτώσεις ΜΚΠ συνέβησαν κατά το έτος 2017 στις Η.Π.Α (3). Ο καπνός του τσιγάρου ενοχοποιείται για σχεδόν όλες τις περιπτώσεις ΜΚΠ (26). Η επίπτωση του ΜΚΠ φθίνει, παρ όλα αυτά η επίπτωση στις γυναίκες αυξάνει και η αναλογία ανδρών/γυναικών έχει γίνει 1:1 (4, 25). Η πενταετής 12

επιβίωση των ασθενών με ΜΚΠ έχει βελτιωθεί ελαφρώς, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της περασμένης δεκαετίας, παραμένει, όμως, σε ένα χαμηλό ποσοστό περί το 10% (27-28). Μικροκυτταρικός Καρκίνος Πνεύμονα και Υπεζωκοτική Συλλογή Ανάλογα με την παρουσία (μικρή-μεγάλη ποσότητα) ή μη της ΥΣ καθώς και την τεκμηριωμένη, βάσει διάγνωσης, ύπαρξη κακοήθειάς της σε ασθενείς με ΜΚΠ, εκτιμάται αντίστοιχα και η συνολική επιβίωσή τους. Πιο συγκεκριμένα, σε ασθενείς χωρίς ΥΣ η μέση επιβίωση είναι 11,2 μήνες, σε ασθενείς με ελάχιστη ΥΣ είναι 5,93 και σε αυτούς με ΚΥΣ ανέρχεται σε 4,83 μήνες (p < 0,001). Οι ασθενείς με παρουσία ελάχιστης ΥΣ (από Computed Tomography) συγκρινόμενοι με αυτούς που πάσχουν μόνο από ΜΚΠ χωρίς ΥΣ, παρουσιάζουν μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου, ιδιαίτερα οι του σταδίου Ι-ΙΙΙ, των οποίων η ΥΣ δεν ήταν γνωστό αν είναι κακοήθης (κακοήθη κύτταρα), εξιδρωματική, αιματηρή, αν σχετίζεται με τον πρωτοπαθή όγκο, όπως ισχύει στο στάδιο IVΑ (29). Διάγνωση και θεραπεία Η ύπαρξη ενός ιδανικού προσυμπτωματικού ελέγχου (screening test), ο οποίος θα ανιχνεύει την πιθανή παρουσία ΜΚΠ σε πρώιμο στάδιο, είναι ζωτικής σημασίας (30). Δυστυχώς, κάτι τέτοιο δεν ισχύει μέχρι στιγμής στην Ευρώπη, καθώς στο ΜΚΠ οι ασθενείς διαγιγνώσκονται όταν παρουσιάζουν συμπτώματα, στοιχείο που υποδεικνύει νόσο προχωρημένου σταδίου (31). Ο ετήσιος προσυμπτωματικός έλεγχος με ελικοειδή υπολογιστική τομογραφία (ΥΤ) χαμηλής δόσης δείχνει να εντοπίζει σε πρώιμο στάδιο το ΜΜΚΠ (31-33). Έτσι, μειώνεται η θνησιμότητα σε άτομα ασυμπτωματικά και υψηλού κινδύνου 13

(32). Στο ΜΚΠ ο ίδιος έλεγχος δεν δείχνει να έχει κάποια ιδιαίτερη χρησιμότητα εξαιτίας της ιδιαίτερης επιθετικότητάς του (τα συμπτώματα αναπτύσσονται ταχύτατα μεταξύ των ετήσιων ελέγχων) (31). Ο ΜΚΠ παρουσιάζει ταχύτατο χρόνο διπλασιασμού, υψηλό κλάσμα ανάπτυξης και απομακρυσμένες μεταστάσεις σε σύντομο χρονικό διάστημα (30). Παράλληλα, αιματογενείς μεταστάσεις παρουσιάζονται στους περισσότερους ασθενείς, ενώ το ένα τρίτο σχεδόν παρουσιάζεται με νόσο περιορισμένου σταδίου που αφορά μόνο το ένα ημιθωράκιο (30). Ο ΜΚΠ ανταποκρίνεται καλά στην αρχική χημειοθεραπεία (ΧΜΘ) και ακτινοθεραπεία (ΑΚΘ), οι περισσότεροι ασθενείς, όμως, οδηγούνται στο θάνατο εξαιτίας της υποτροπής της νόσου (34). Ο στόχος της θεραπείας είναι η ίαση σε ασθενείς αρχικού-περιορισμένου σταδίου με τη χρήση ΧΜΘ μαζί με ΑΚΘ στο εκάστοτε ημιθωράκιο (35-36). Σε νόσο εκτεταμένη η ΧΜΘ από μόνη της μπορεί να ανακουφίσει από τα συμπτώματα και να παρατείνει την επιβίωση. Εντούτοις, η μακροπρόθεσμη επιβίωση είναι σπάνια (37). Ασθενείς σταδίου I μπορεί να ωφεληθούν από το χειρουργείο σε ένα ποσοστό της τάξης του 2-5% (χειρουργικά εξαιρέσιμοι όγκοι) (38). Η θεραπεία στο ΜΚΠ επιδέχεται περαιτέρω βελτίωσης παρ όλες τις νεότερες εξελίξεις στους τομείς της ΧΜΘ και της ΑΚΘ (30). 14

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΖΩΚΟΤΙΚΗΣ ΣΥΛΛΟΓΗΣ 1. Στοιχεία Ανατομίας - Φυσιολογίας Υπεζωκότα 1.1 Ορισμοί Η λέξη υπεζωκότας είναι σύνθετη και προέρχεται από το συνδυασμό της πρόθεσης υπό και του αρχαίου ρήματος ζώννυμι (δένω κάτι με ζώνη). Πρόκειται για έναν ημιδιαφανή ορώδη υμένα (μεμβράνη), ο οποίος περιβάλλει τους πνεύμονες με τα δύο πέταλά του (τοιχωματικός και σπλαχνικός υπεζωκότας), το μεσοθωράκιο, το διάφραγμα και το θωρακικό κλωβό (39, 40). Ο σπλαχνικός ή περισπλάχνιος υπεζωκότας καλύπτει το πνευμονικό παρέγχυμα, όχι μόνο στο σημείο επαφής με το θωρακικό τοίχωμα, το διάφραγμα και το μεσοθωράκιο, αλλά, επίσης, και με τα τοιχώματα των μεσολόβιων σχισμών. Επιπλέον, συμφύεται στενά με την επιφάνεια του πνεύμονα και δεν μπορεί να διαχωριστεί από αυτήν (40). Στο έσω τμήμα του ο σπλαχνικός υπεζωκότας απαρτίζεται από μία συνεχή μεμβράνη μεσοθηλιακών κυττάρων. Στο εξωτερικό τμήμα του εμφανίζει έναν ελαστικό υμένα, ο οποίος αποτελείται από λεπτό στρώμα πυκνού κολλαγόνου και προσφέρει μηχανική σταθερότητα στον υπεζωκότα (40). Μεταξύ των δύο αυτών τμημάτων υπάρχει ο αγγειακός ή διάμεσος υμένας, ο οποίος συναποτελείται από ένα στρώμα συνδετικού ιστού λεμφικών και αιμοφόρων αγγείων. Ο υμένας αυτός έρχεται σε άμεση επαφή με το διάμεσο ιστό των μεσολοβίδιων διαφραγματίων και επικαλύπτει άμεσα τη μεμβράνη που αφορίζει τους λοβούς των δύο πνευμόνων. 15

Ο τοιχωματικός υπεζωκότας περιβάλλει το θωρακικό τοίχωμα και καλύπτει την εσωτερική επιφάνεια του θωρακικού κλωβού, του μεσοθωρακίου και του διαφράγματος (40). Παράλληλα, εκτείνεται έως τη ρίζα του τραχήλου (τραχηλικός υπεζωκότας) σχηματίζοντας το θόλο (θολοειδές στρώμα) της υπερυπεζωκοτικής μεμβράνης στη θωρακική έξοδο. Όσον αφορά την ενδοθωρακική επιφάνεια, ανάλογα με τα τμήματα του τοιχώματος που επενδύει παίρνει και τις επιμέρους ονομασίες πλευρικός, διαφραγματικός και μεσοθωρακικός υπεζωκότας αντίστοιχα (40). 16

Εικόνα 1. Απεικόνιση πετάλων υπεζωκότα. (Trousse D, Thomas P. Macroscopic Approach to the Pleural Cavity, in: Astoul P, Tassi G, Tschopp JM (Eds) Thoracoscopy for Pulmonologists. Springer; 2014. pp. 17-23) 17

Ο τραχηλικός υπεζωκότας εκτείνεται από το ανώτερο θωρακικό άνοιγμα (θωρακική είσοδος) έως τη ρίζα του τραχήλου σχηματίζοντας ένα θόλο πάνω από τις πνευμονικές κορυφές (40). Ο τραχηλικός υπεζωκότας εντοπίζεται πιο ψηλά στα βρέφη και στα μικρά παιδιά (1-2 ετών) σε σύγκριση με τους ενήλικες, εξαιτίας του μικρού σε μέγεθος τραχήλου, γεγονός που τα καθιστά πιο επιρρεπή σε τραυματισμούς σε αυτή την περιοχή. Ο πλευρικός υπεζωκότας καλύπτει την εσωτερική επιφάνεια των πλευρών, των μεσοπλεύριων διαστημάτων κάτω από το στέρνο, των πλευρικών χόνδρων και των πλάγιων επιφανειών των σπονδυλικών σωμάτων (40). Μικρές περιοχές του υπεζωκότα καλύπτουν τις πλευροσπονδυλικές γωνίες της κατώτερης-μέσης γραμμής των δωδέκατων πλευρών σε σημείο το οποίο βρίσκεται οπισθίως των άνω πόλων των νεφρών. Η ανατομική αυτή περιοχή είναι εξαιρετικά επιρρεπής σε τραυματισμούς έπειτα από χειρουργικές επεμβάσεις οπίσθιου κοιλιακού τοιχώματος. Ο μεσοθωρακικός-μεσαύλιος υπεζωκότας καλύπτει τις πλάγιες πτυχές του μεσοθωρακίου (40). Είναι προσκολλημένος στα αιμοφόρα αγγεία και τους βρόγχους που σχηματίζουν τις πύλες των πνευμόνων. Ο διαφραγματικός υπεζωκότας καλύπτει την ανώτερη θωρακική επιφάνεια του διαφράγματος στη δεξιά και αριστερή πλευρά του μεσοθωρακίου (40). Στην ήρεμη αναπνοή ο πλευρικός και ο διαφραγματικός υπεζωκότας βρίσκονται σε επαφή μεταξύ τους, ενώ στη βαθιά εισπνοή διαχωρίζονται. Ο τοιχωματικός και ο περισπλάχνιος υπεζωκότας έρχονται σε συνέχεια μεταξύ τους μέσω ενός «μανικιού» που σχηματίζεται από την αναδίπλωση των δύο αυτών πετάλων. Ο ανατομικός αυτός σχηματισμός ονομάζεται υπεζωκοτική περιχειρίδα (pleural cuff) (40). Η περιχειρίδα περικλείει τις δομές που εισέρχονται και 18

εξέρχονται από τις πύλες των πνευμόνων με φορά προς τα κάτω σχηματίζοντας μια χαλαρή πτυχή που ονομάζεται πνευμονικός σύνδεσμος. Η χαλαρή αυτή πτυχή περιέχει ένα λεπτό στρώμα συνδετικού ιστού με ελάχιστους λεμφαδένες. Η υπεζωκοτική περιχειρίδα παρέχει ένα νεκρό χώρο, στον οποίο οι πνευμονικές φλέβες μπορούν να εκπτυχθούν κατά τη διάρκεια μιας αυξημένης φλεβικής επιστροφής. 19

Εικόνα 2. Τοιχωματικός υπεζωκότας. (Drake RL, Vogl W, Michell AWM. Gray s Ανατομία. 2 η Έκδοση. Επιμ. Π. Σκανδαλάκης, Μτφρ. Δ. Τουσίμης. Αθήνα: Πασχαλίδης. 2007. Σελ. 137) 20

1.2 Εμβρυολογία Εμβρυολογικά η υπεζωκοτική κοιλότητα προέρχεται από το ενδοεμβρυϊκό κοίλωμα, μια κοιλότητα στο μεσόδερμα ενός εμβρύου (41). Πιο συγκεκριμένα, προέρχεται από τη σωματική και σπλαχνική μεσοδερμική στιβάδα, οι οποίες βρίσκονται στο πλάγιο πέταλο του μεσοδέρματος, που δημιουργείται κατά το τέλος της τρίτης εβδομάδας της εμβρυογένεσης. Το ενδοεμβρυϊκό κοίλωμα διαιρείται στις υπεζωκοτικές κοιλότητες, το περικάρδιο και την περιτοναϊκή κοιλότητα διαμέσου της ανάπτυξης τριών τμηματικών συνόλων: του εγκάρσιου διαφράγματος, που χρησιμεύει ως ένα πρώιμο μερικό διάφραγμα, των πλευροπερικαρδιακών μεμβρανών, οι οποίες διαχωρίζουν την περικαρδιακή από την υπεζωκοτική κοιλότητα, και των πλευροπεριτοναϊκών μεμβρανών, οι οποίες μαζί με το εγκάρσιο διάφραγμα ολοκληρώνουν το διαχωρισμό μεταξύ κάθε υπεζωκοτικής και περιτοναϊκής κοιλότητας (41). Η υπεζωκοτική κοιλότητα είναι πλήρως επενδεδυμένη από μία μεμβράνη που αποτελείται από μεσοθηλιακά κύτταρα, τον υπεζωκότα. Αναφορικά με τη δημιουργία του σπλαχνικού υπεζωκότα, οι αρχέγονοι πνευμονικοί σάκοι αναπτύσσονται και διογκώνονται στις δεξιές και τις αριστερές υπεζωκοτικές κοιλότητες, φέροντας μαζί τους ένα στρώμα από μεσοθηλιακά κύτταρα, το οποίο σχηματίζει το σπλαχνικό υπεζωκότα (41). Τα μεσοθηλιακά κύτταρα που βρίσκονται στην υπεζωκοτική κοιλότητα μετέπειτα εξελίσσονται και δημιουργούν τον τοιχωματικό υπεζωκότα. 21

Εικόνα 3. Εμβρυολογία υπεζωκότα κατά την Τρίτη εβδομάδα εμβρυογένεσης. (Sadler TW. Langman s medical embryology. 14 th Edition. Wolters Kluwer; 2019. p. 96) 22

Εικόνα 4. Έμβρυο κατά την τέταρτη εβδομάδα της εμβρυογένεσης. (Sadler TW. Langman's medical embryology. 14 th Edition. Wolters Kluwer; 2019. p. 101) 23

Εικόνα 5. Πλευρο-περιτοναϊκές πτυχές κατά την Πέμπτη εβδομάδα, την έβδομη εβδομάδα και τον τέταρτο μήνα ανάπτυξης. (Sadler TW. Langman's medical embryology. 14 th Edition. Wolters Kluwer; 2019. p.103) 24

Εικόνα 3. Δημιουργία υπεζωκοτικών κοιλοτήτων. (Sadler TW. Langman's medical embryology. 14 th Edition. Wolters Kluwer; 2019. p. 102) 25

1.3 Ιστολογία Μακροσκοπικά, ο φυσιολογικός υπεζωκότας είναι μία λεία, στιλπνή και ημιπερατή μεμβράνη (42). Μικροσκοπικά, αποτελείται από ένα σύνολο πέντε στρωμάτων, το μεσοθηλιακό στρώμα, ένα στρώμα συνδετικού ιστού, ένα επιφανειακό ελαστικό στρώμα, ένα στρώμα χαλαρού υποϋπεζωκοτικού συνδετικού ιστού (πλούσιο σε αγγεία, νεύρα και λεμφαδένες) και, τέλος, ένα βαθύ ινώδες ελαστικό στρώμα που έρχεται σε επαφή με τις παρεγχυματικές δομές του πνεύμονα, του διαφράγματος ή του θώρακα (42). 1.3.1 Μεσοθηλιακός υμένας Ο μεσοθηλιακός υμένας είναι μία εύθραυστη μονή κυτταρική μεμβράνη πάχους 6-12 μm με διαφορετικά διαμορφωμένα κύτταρα, τα οποία μπορεί να έχουν επίπεδη, κυβοειδή ή κιονοειδή μορφή (42). Μεταξύ των μεσοθηλιακών κυττάρων βρίσκονται μικροσκοπικοί πόροι, τα στόματα, οι οποίοι επικοινωνούν απευθείας με τα λεμφικά κανάλια. Εντός του μεσοθηλιακού υμένα υπάρχουν μικροΐνες, δηλαδή μικροσκοπικές προεξοχές της κυτταρικής μεμβράνης, σκοπός των οποίων είναι η μείωση-απορρόφηση της τριβής μέσω της αύξησης του εμβαδού της επιφάνειας του μεσοθηλιακού υμένα (42). Τα μεσοθηλιακά κύτταρα, τέλος, είναι ικανά να μετατραπούν σε μακροφάγα (43). 26

2. Υπεζωκοτική Συλλογή Κακοήθης Υπεζωκοτική Συλλογή 2.1 Ορισμοί Ως ΥΣ ορίζεται η συγκέντρωση-συσσώρευση υπερβολικής ποσότητας υγρού στην υπεζωκοτική κοιλότητα (44). Η περίσσεια πλευριτικού υγρού προκύπτει όταν ο ρυθμός σχηματισμού του υπερβαίνει το ρυθμό απορρόφησής του (φυσιολογικός ρυθμός σχηματισμού 0.01 ml/kg/hr, φυσιολογικός ρυθμός απορρόφησης 0.01 ml/kg/hr, αλλά μπορεί να φτάσει μέχρι και 0.20 ml/kg/hr) (42). Η ΚΥΣ είναι μία κλινική κατάσταση κατά την οποία ο καρκίνος προκαλεί μη φυσιολογική ποσότητα πλευριτικού υγρού μεταξύ των λεπτών στρωμάτων του τοιχωματικού και του σπλαχνικού υπεζωκότα (45). Οι περισσότερες ΚΥΣ οφείλονται στον καρκίνο του πνεύμονα, του μαστού, στο λέμφωμα και στη λευχαιμία. Με τον όρο παρακακοήθης ΥΣ νοείται η ΥΣ που δεν προκύπτει άμεσα από τη διήθηση που προκαλεί ο καρκίνος (τα κακοήθη κύτταρα δεν έχουν διηθήσει τις υπεζωκοτικές μεμβράνες), αλλά έμμεσα μέσω της πιθανής βρογχικής απόφραξης και ατελεκτασίας, της πνευμονικής εμβολής ή της διήθησης λεμφαδένων ή του συνδρόμου άνω κοίλης φλέβας (46). Για το λόγο αυτό τα αποτελέσματα της κυτταρολογικής εξέτασης του πλευριτικού υγρού ή της βιοψίας του υπεζωκότα είναι αρνητικά. 27

Εικόνα 7. Υπεζωκοτική Συλλογή: Συγκέντρωση πλευριτικού υγρού στον υπεζωκοτικό χώρο. (Story L. Pathophysiology: a practical approach. 3 rd Edition. Jones & Barlett Learning; 2018. p. 151) 28

2.2 Νεοπλάσματα Μεταστατικά στον Υπεζωκότα Οι κακοήθεις όγκοι του υπεζωκότα μπορεί να είναι πρωτοπαθείς ή μεταστατικοί (47). Τα νεοπλάσματα που μεθίστανται στον υπεζωκότα είναι κακοήθη νεοπλάσματα, τα οποία εξορμώνται από άλλα όργανα και διηθούν δευτερογενώς τον υπεζωκότα, είτε μέσω της λεμφικής διασποράς ή/και της αιματογενούς οδού είτε μέσω άμεσης επέκτασης (κατ επέκταση διήθηση) από το μεσοθωράκιο ή το πνευμονικό παρέγχυμα (47). Τα νεοπλάσματα αυτά παρουσιάζονται συνήθως ως πολλαπλά οζίδια ή σε μερικές περιπτώσεις ως διάχυτη διήθηση, η οποία προσομοιάζει με πρωτοπαθές νεόπλασμα του υπεζωκότα (π.χ. ψευδομεσοθηλιωματώδες αδενοκαρκίνωμα). Οι μεταστατικοί όγκοι συχνά έχουν ως αποτέλεσμα τη δημιουργία ΚΥΣ. Διάφοροι τύποι κακοήθων όγκων μπορούν να δώσουν μεταστάσεις στον υπεζωκότα. Οι πιο συχνοί είναι το αδενοκαρκίνωμα και το μικροκυτταρικό καρκίνωμα, το λέμφωμα και το κακόηθες μελάνωμα καθώς επίσης και λιγότερο συχνοί όγκοι, όπως τα σαρκώματα και η λευχαιμία/κοκκιοκυτταρικά σαρκώματα. Τα θυμώματα μπορούν να διηθήσουν τον υπεζωκότα δευτερογενώς τόσο κατά τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης όσο και σαν εκδήλωση υποτροπιάζουσας νόσου. Σπανίως έχουν αναφερθεί μηνιγγιώματα που διηθούν τον πνεύμονα και τον υπεζωκότα (47). Τα ψευδομεσοθηλιωματώδη καρκινώματα είναι ως επί το πλείστον αδενοκαρκινώματα προερχόμενα από τον πνεύμονα, ακολουθούμενα από πλειόμορφα καρκινώματα, πλακώδη καρκινώματα και μικροκυτταρικά καρκινώματα. Από τα καρκινώματα που μεθίστανται στον υπεζωκότα και δεν αφορούν τον πνεύμονα τα πιο συχνά περιλαμβάνουν την ουροδόχο κύστη, τον προστάτη, τους νεφρούς, το πάγκρεας και την παρωτίδα. 29

2.3 Παθοφυσιολογία Παθογένεση Οι μηχανισμοί βάσει των οποίων το υγρό συσσωρεύεται στην υπεζωκοτική κοιλότητα ποικίλλουν. Η ΥΣ μπορεί να οφείλεται σε φλεγμονή, σε αυξημένη τριχοειδική διαπερατότητα (εξίδρωμα), σε αυξημένη υδροστατική πίεση ή μειωμένη ωσμωτική πίεση (διίδρωμα), σε μη φυσιολογική λεμφική κάθαρση (συλλογή λεμφικού υγρού-χυλοθώρακας) και σε αιμορραγία (συλλογή αίματος στην υπεζωκοτική κοιλότητα-αιμοθώρακας) (44). Φυσιολογικά η υπεζωκοτική κοιλότητα περιέχει περίπου 1ml υγρού, το οποίο χρησιμοποιείται για να λιπαίνει τις μεμβράνες του σπλαγχνικού και του τοιχωματικού υπεζωκότα (48). Η υπεζωκοτική κοιλότητα πρέπει να διατηρείται ελεύθερη από οποιοδήποτε επιπρόσθετο υγρό ή αέρα. Οι ΥΣ προκύπτουν από την απώλεια της ισορροπίας μεταξύ υδροστατικής και ωσμωτικής πίεσης στο πνευμονικό παρέγχυμα. Όταν η υδροστατική πίεση στον πνευμονικό ιστό υπερέχει της ωσμωτικής, το υγρό διαρρέει μέσω των πνευμονικών τριχοειδών αγγείων και κυττάρων στον υπεζωκοτικό χώρο, προκαλώντας την ΥΣ (48). 2.4 Αιτιολογία Η ΥΣ ταξινομείται σε δύο κατηγορίες, το εξίδρωμα και το διίδρωμα βάσει των τροποποιημένων κριτηρίων του Light (49). Η ΥΣ θεωρείται εξιδρωματική όταν ισχύει έστω ένα από τα κάτωθι κριτήρια: 1. Όταν ο λόγος της πρωτεΐνης πλευριτικού υγρού προς την πρωτεΐνη ορού της ΥΣ είναι πάνω από 0,5. 2. Όταν ο λόγος της LDH (Lactate Dehydrogenase-γαλακτική αφυδρογονάση) του πλευριτικού υγρού προς την LDH του ορού είναι πάνω από 0,6. 3. Όταν η LDH του πλευριτικού υγρού είναι μεγαλύτερη από τα 2/3 των ανώτερων ορίων της φυσιολογικής τιμής του ορού της LDH. 30

2.4.1 Εξίδρωμα Το εξίδρωμα είναι θολερό, οιδηματώδες υγρό με υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη (48). Κατά κύριο λόγο τα εξιδρώματα προκαλούνται από λοιμωξιογόνες, ανοσολογικές και φλεγμονώδεις διεργασίες. Οι πιο κοινές αιτίες πρόκλησης εξιδρώματος περιλαμβάνουν: πνευμονικές λοιμώξεις, όπως πνευμονία ή φυματίωση φλεγμονώδεις διαταραχές, όπως παγκρεατίτιδα ανοσολογικές παθήσεις, όπως λύκος και ρευματοειδής αρθρίτιδα παραπνευμονικές αιτίες κακοήθεια σύνδρομο μετακαρδιακής βλάβης-τραύματος (post-cardiac injury syndrome) χυλοθώρακας (εξαιτίας της λεμφικής απόφραξης) αιμοθώρακας (αίμα στην πλευρική κοιλότητα) έκθεση σε αμίαντο-καλοήθης ΥΣ αμιάντου νόσοι του κολλαγόνου χρήση φαρμάκων οισοφαγική διάτρηση ακτινική πλευρίτιδα σύνδρομο Meig (ασκήτης-υσ-καλοήθης ωοθηκικός όγκος) (48) 2.4.2 Διίδρωμα Πρόκειται για ένα διήθημα της αιματικής κυκλοφορίας, το οποίο είναι μη λοιμώδες, με χαμηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη και διαυγές (48). Τα διιδρώματα αναπτύσσονται εξαιτίας της υψηλής υδροστατικής πίεσης εντός των τριχοειδών και έχουν ως συνέπεια τη συσσώρευση υγρού στους εμπλεκόμενους ιστούς. Οι πιο συνήθεις αιτίες πρόκλησης διιδρωμάτων περιλαμβάνουν παθήσεις, οι οποίες 31

μεταβάλλουν τις υδροστατικές ή ωσμωτικές πιέσεις στον πλευριτικό χώρο: συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια νεφρωσικό σύνδρομο κίρρωση του ήπατος υποαλβουμιναιμία, η οποία οδηγεί σε υποσιτισμό περιτοναϊκή αιμοκάθαρση μυξοίδημα συμπιεστική περικαρδίτιδα ατελεκτασία (48) 2.4.3 Λιγότερο συχνές αιτίες Μερικές λιγότερο συχνές αιτίες που προκαλούν ΥΣ είναι: πνευμονική εμβολή, η οποία μπορεί να είναι είτε εξίδρωμα είτε διίδρωμα ΥΣ επαγόμενη από φάρμακα, όπως μεθοτρεξάτη, αμιοδαρόνη, φαινυτοΐνη, δασατινίμπη (συνήθως εξίδρωμα) μετακτινικές ΥΣ (εξίδρωμα) οισοφαγική διάτρηση (εξίδρωμα) σύνδρομο ωοθηκικής υπερδιέγερσης (ovarian hyper-stimulation syndrome) (εξίδρωμα) (48) 2.5 Σημεία- Συμπτώματα Όσον αφορά τις κλινικές εκδηλώσεις των ΥΣ, αυτές περιλαμβάνουν τα εξής σημεία και συμπτώματα (παρόντα συνήθως σε μεγάλες ποσότητες): δύσπνοια ταχύπνοια ξηρός, μη παραγωγικός βήχας 32

ταχυκαρδία θωρακικός πόνος-θωρακαλγία (συνήθως οξύς και επιδεινούμενος κατά την εισπνοή) έλξη της τραχείας (προς τη μην πάσχουσα πλευρά) μειωμένοι ή απόντες πνευμονικοί ήχοι επί της πάσχουσας περιοχής ήχος υπεζωκοτικής τριβής (πλευρίτιδα) αμβλύς ήχος κατά την επίκρουση της πάσχουσας πλευράς (50) 2.6 Επιδημιολογία Συχνότητα Στις ανεπτυγμένες χώρες του σύγχρονου κόσμου η επίπτωση της ΥΣ ανέρχεται στις 320 περιπτώσεις ανά 100 χιλιάδες άτομα (47). Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, μάλιστα, η ετήσια επίπτωση της ΥΣ υπολογίζεται ότι αγγίζει τις 1 εκατομμύριο περιπτώσεις. Αναφορικά με την κακοήθη ΥΣ, δεν υπάρχουν επιδημιολογικές έρευνες που να καταλήγουν σε ένα συγκεκριμένο ποσοστό σχετικά με την επίπτωσή τους. Η πρώτη δημοσίευση περί κακοήθων νεοπλασματικών κυττάρων σε ΥΣ συνέβη το 1874 και πλέον υπολογίζεται ότι στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής κάθε χρόνο διαγιγνώσκονται 150 με 200 χιλιάδες νέες περιπτώσεις (51). Τα άτομα στα οποία εντοπίζεται η ΚΥΣ είναι ως επί το πλείστον ενήλικες ηλικίας άνω των 60 ετών. Σε περιπτώσεις που οι ασθενείς είναι παιδιά, οι ΥΣ εμφανίζονται κατά κύριο λόγο δευτεροπαθώς ως αποτέλεσμα λοίμωξης. Αναφορικά με το φύλο προτίμησης, η ΥΣ εμφανίζεται εξίσου τόσο στους άντρες όσο και στις γυναίκες. Η ΚΥΣ, ωστόσο, συναντάται συχνότερα στις γυναίκες. Είναι χαρακτηριστικό πως δύο στις τρεις κακοήθεις υπεζωκοτικές συλλογές αφορούν γυναίκες (47). Σε ένα ποσοστό 30% των ασθενών η ΚΥΣ μπορεί να είναι η πρώτη ένδειξη 33

θέτοντας την υποψία για την ύπαρξη κακοήθειας. Η διήθηση των υπεζωκοτικών στρωμάτων από τα κακοήθη νεοπλασματικά κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία ΚΥΣ. Το γεγονός αυτό μπορεί να συμβεί είτε εξαιτίας της διήθησης του υπεζωκότα από έναν πρωτοπαθή υπεζωκοτικό όγκο, όπως το κακόηθες μεσοθηλίωμα, το οποίο εκτιμάται σε ένα ποσοστό 10% των περιπτώσεων, είτε ως αποτέλεσμα δευτεροπαθών εντοπίσεων-όγκων, εκ των οποίων οι δύο πιο κοινοί είναι ο καρκίνος του πνεύμονα και του μαστού, που αμφότεροι αντιστοιχούν περίπου στο 50 με 60% των περιπτώσεων (51). Κατά φθίνουσα σειρά ακολουθούν το λέμφωμα, ο ωοθηκικός καρκίνος και ο καρκίνος του στομάχου, οι οποίοι καταλαμβάνουν ένα 15 με 25% των περιπτώσεων, ενώ ένα ποσοστό 7 με 10 % κατά προσέγγιση οφείλεται σε ΚΥΣ που προκύπτουν από άγνωστο πρωτοπαθή όγκο (51). Πολλές φορές η παρουσία μιας ΚΥΣ καταδεικνύει το προχωρημένο στάδιο της νόσου με διάμεση επιβίωση υπολογιζόμενη σε μήνες. Ειδικότερα σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα η παρουσία ΚΥΣ συχνά σηματοδοτεί μία μη αναστρέψιμη κατάσταση (51). Το προσδόκιμο επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, του στομάχου και των ωοθηκών είναι εξαιρετικά μικρό, με μέση επιβίωση εκτιμώμενη στους 4 έως 6 μήνες, σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού το προσδόκιμο φαίνεται να είναι καλύτερο, αφού η μέση επιβίωση κυμαίνεται από μήνες έως χρόνια, ενώ σε ασθενείς με λέμφωμα η επιβίωση είναι ενδιάμεση (51). 34

ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΑ ΜΕ ΥΠΕΖΩΚΟΤΙΚΗ ΣΥΛΛΟΓΗ Αιτία Αριθμός Ποσοστό Σύνολο κακοήθων συλλογών 1283 100 Καρκίνος πνεύμονα 450 35 Καρκίνος μαστού 256 20 Λεμφώματα και Λευχαιμία 256 20 Άγνωστος πρωτοπαθής (αδενοκαρκίνωμα) 154 12 Άγνωστος πρωτοπαθής (όλοι οι τύποι) 95 7 Γαστρεντερικό σύστημα 90 7 Αναπαραγωγικό σύστημα 70 5 Ουρογεννητικό σύστημα 66 5 Λοιποί όγκοι* 39 3 Πίνακας 1: Κακοήθη Νεοπλάσματα Σχετιζόμενα με Υπεζωκοτική Συλλογή. (Niederhuber JE. Abeloff s Clinical Oncology. 5 th Edition. Elsevier Sauders; 2014. p. 802) *Περιλαμβάνει αιτίες κακοήθους υπεζωκοτικής συλλογής (καθεμία λιγότερο από 1%): καρκίνος ενδοκρινών αδένων, καρκίνος κεφαλής-τραχήλου, καρκίνος των οστών, μεσοθηλίωμα, σάρκωμα μαλακών μορίων και μυέλωμα. 35

2.7 Σταδιοποίηση Κακοήθους Υπεζωκοτικής Συλλογής Η σταδιοποίηση των καρκινωμάτων του πνεύμονα περιλαμβάνει το ΜΜΚΠ, το ΜΚΠ, τα βρογχοπνευμονικά καρκινοειδή, το κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα και τους θυμικούς όγκους (52). Το αντικείμενο έρευνας της παρούσας μελέτης είναι η ΚΥΣ και κατ επέκταση η σταδιοποίησή της στο ΜΜΚΠ και στο ΜΚΠ. Σε οποιαδήποτε περίπτωση ταξινόμησης του ΜΜΚΠ και του ΜΚΠ είναι απαραίτητη η ιστολογική επιβεβαίωση. Βάσει της σταδιοποίησης κατά ΤΝΜ και έτσι όπως αυτή ορίζεται από την 8 η έκδοση της Διεθνούς Εταιρείας για τη Μελέτη του Καρκίνου του Πνεύμονα (IASLC), η ΚΥΣ περιγράφεται από το γράμμα Μ (Metastasis), το οποίο δηλώνει την ύπαρξη απομακρυσμένων μεταστάσεων (52). Για την εκτίμηση της ύπαρξης ή μη απομακρυσμένων μεταστάσεων, κατά συνέπεια και της ΚΥΣ, χρησιμοποιούνται οι παρακάτω μέθοδοι: η φυσική εξέταση του ασθενούς, η απεικόνιση ή/και η χειρουργική διερεύνηση (52). Η κλινική σταδιοποίηση των απομακρυσμένων μεταστάσεων όσον αφορά το ΜΜΚΠ (Μ) έχει ως εξής: Μ0 Δεν υπάρχουν απομακρυσμένες μεταστάσεις Μ1 Υπάρχουν απομακρυσμένες μεταστάσεις - Μ1a Ξεχωριστά οζίδια σε ετερόπλευρο λοβό του πνεύμονα σε σχέση με τον πρωτοπαθή όγκο (πρωτοπαθής όγκος οποιουδήποτε μεγέθους) Υπεζωκοτικά ή περικαρδιακά οζίδια με πρωτοπαθή όγκο οποιουδή ποτε μεγέθους Πρωτοπαθής όγκος οποιουδήποτε μεγέθους με κακοήθη υπεζωκοτική ή περικαρδιακή συλλογή. Εάν η υπεζωκοτική ή η περικαρδιακή συλλογή είναι αρνητική για κακοήθη κύτταρα βάσει της κυτταρολογικής πλευριτικού υγρού, μη 36

αιματηρή, μη εξιδρωματική και η κλινική κρίση υποδεικνύει ότι η συλλογή δε σχετίζεται με τον όγκο, τότε η συλλογή πρέπει να αγνοηθεί. - Μ1b Μία εξωθωρακική μετάσταση σε ένα όργανο (αφορά μόνο μία μονήρη βλάβη σε ένα απομακρυσμένο όργανο) - Μ1c Πολλαπλές εξωθωρακικές μεταστάσεις σε ένα ή περισσότερα όργανα (πολλαπλές βλάβες σε ένα ή περισσότερα απομακρυσμένα όργανα) Σημειώσεις: - Τα M1a και Μ1b με οποιοδήποτε Ν (Node), δηλαδή ανεξαρτήτως της ύπαρξης ή μη μετάστασης σε περιοχικούς λεμφαδένες, ορίζουν το στάδιο IVA. - To Μ1c ανεξαρτήτως της ύπαρξης ή μη μετάστασης σε περιοχικούς λεμφαδένες ορίζει το στάδιο IVB. - Μετάσταση σε οποιοδήποτε λεμφαδένα εκτός από τοπικό-περιοχικό ταξινομείται ως απομακρυσμένη. Όσον αφορά την παθολογική ταξινόμηση κατά T, N, M, τόσο οι απομακρυσμένες μεταστάσεις όσο και η ΚΥΣ θα πρέπει να επιβεβαιώνονται μικροσκοπικά έπειτα από παθολογοανατομική ανάλυση που θα έχει προκύψει από βιοψία υπεζωκότα (52). Εάν και σε αυτή την περίπτωση η επιβεβαίωση της κακοήθειας δεν είναι εφικτή, τότε το επόμενο βήμα που ακολουθείται είναι η χειρουργική διερεύνηση. Στις περισσότερες των περιπτώσεων, βέβαια, η κυτταρολογική πλευριτικού υγρού εκ της κλινικής σταδιοποίησης είναι συνήθως ενδεικτική της κακοήθειας. Αναφορικά με τη σταδιοποίηση του ΜΚΠ, η παρουσία ΚΥΣ κατηγοριοποιείται ως εκτεταμένο στάδιο (extensive stage) (53). 37

Προγνωστικοί Παράγοντες Σχετιζόμενοι με τον Όγκο Σχετιζόμενοι με τον Ασθενή Σχετιζόμενοι με το Περιβάλλον Απαραίτητοι Επιπρόσθετοι Στάδιο Απόφραξη άνω κοίλης φλέβας Ολιγομεταστατική νόσος Αριθμός εστιών Αριθμός μεταστατικών εστιών ΥΣ* Ηπατική μετάσταση Αιμοσφαιρίνη Γαλακτική Αφυδρογονάση (LDH) Αλβουμίνη Απώλεια βάρους Λειτουργική κατάσταση ασθενούς (Performance Status) Φύλο Φορτίο συμπτωμάτων Χημειοθεραπεία Στοχευμένη θεραπεία Νέοι & Υποσχόμενοι Μοριακοί/Βιολογικοί δείκτες Ποιότητα ζωής Οικογενειακή κατάσταση Άγχος/Κατάθλιψη Πίνακας 2. Προγνωστικοί παράγοντες κινδύνου σε προχωρημένο (τοπικά προχωρημένο και μεταστατικό) ΜΜΚΠ. (O Sullivan B, Brierley JD, D Cruz AK, et al. UICC Manual of Clinical Oncology. 9 th Edition. John Wiley & Sons, Ltd; 2015. p. 99) * Η υπεζωκοτική συλλογή παρουσιάζεται ως ένας επιπρόσθετος προγνωστικός παράγοντας κινδύνου που σχετίζεται με τον πρωτοπαθή όγκο σε τοπικά προχωρημένο και μεταστατικό ΜΜΚΠ. 38

Στάδιο Περιγραφή Σταδίου Περιορισμένο Στάδιο Νόσος η οποία περιορίζεται στο ένα ημιθωράκιο. Περιλαμβάνει τη διήθηση μεσοθωρακικών, ετερόπλευρων, πυλαίων και/ή υπερκλείδιων και σκαληνών λεμφαδένων Εκτεταμένο Στάδιο Νόσος με διασπορά πέρα από τα όρια του περιορισμένου σταδίου ή παρουσία ΚΥΣ Πίνακας 3. Σταδιοποίηση ΜΚΠ βάσει της 8 ης έκδοσης της IASLC. (Argawal A, Rangarajan V. PET/CT in Lung Cancer. Springer; 2018. p. 5) 39

3. Διάγνωση Κακοήθους Υπεζωκοτικής Συλλογής Η παρατήρηση κακοήθων κυττάρων στο πλευριτικό υγρό ή στο βιοπτικό υλικό του υπεζωκότα επικυρώνει τη διάγνωση μιας ΚΥΣ (42). 3.1 Κλινική εξέταση Η λεπτομερής λήψη ιστορικού αποτελεί πρωταρχική και απαραίτητη προϋπόθεση για την αναγνώριση των παραγόντων και των αιτιών που προκάλεσαν την ΥΣ. Τα σημεία και τα συμπτώματα αναφορικά με το αναπνευστικό σύστημα άλλοτε είναι ειδικά και άλλοτε μη ειδικά (54). Κύριο σύμπτωμα των ασθενών με ΚΥΣ είναι η δύσπνοια, η οποία προοδευτικά επιδεινώνεται. Η δύσπνοια παρατηρείται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 50% του συνόλου των ασθενών με ΚΥΣ (54). Παράγοντες, όπως η απώλεια της λειτουργικότητας των πνευμόνων εξαιτίας της ατελεκτασίας, η μετατόπιση του μεσοθωρακίου και, κυρίως, η μειωμένη διατασιμότητα του θωρακικού τοιχώματος, μπορούν να προκαλέσουν δύσπνοια. Ένα ακόμα βασικό αλλά μη ειδικό σύμπτωμα στους ασθενείς με ΚΥΣ είναι ο πόνος στην περιοχή του θώρακα (54). Χαρακτηρίζεται μη ειδικό καθώς παρατηρείται και σε φλεγμονές, όπως λοιμώξεις, αλλά και σε πνευμονικά έμφρακτα. Ασθενείς με μεσοθηλίωμα, σε σύγκριση με ασθενείς που παρουσιάζουν ΚΥΣ εξαιτίας αδενοκαρκινώματος, αντιμετωπίζουν σε ποσοστό 60% πλευριτικό θωρακικό πόνο, σταθερά αμβλύ ή περιστασιακά εντοπισμένο. Ένα επιπλέον μη ειδικό σύμπτωμα της παρουσίας ΚΥΣ αποτελεί ο βήχας, ενώ η αιμόπτυση ως σύμπτωμα υποδεικνύει βλάβη εντοπιζόμενη ενδοβρογχικά (54). Οι πληροφορίες για την έκθεση των ασθενών σε αμίαντο, που υποδεικνύουν μεσοθηλίωμα, ή για τη χρήση φαρμάκων, που υποδεικνύουν ΥΣ επαγόμενη από φάρμακα, καθιστούν πλέον χρήσιμη τη λήψη ιστορικού. Η ύπαρξη συστηματικών 40

συμπτωμάτων, όπως ο πυρετός, η απώλεια βάρους, η μειωμένη όρεξη, ο περιορισμός καθημερινών δραστηριοτήτων και τα επεισόδια νυχτερινής εφίδρωσης, συναντώνται κατεξοχήν, παρόλο που δεν είναι ειδικά (54). Σε ασθενείς με ΚΥΣ, εξαιρετικά μεγάλης σημασίας είναι η διερεύνηση τυχούσας προϋπάρχουσας κακοήθειας σε οποιοδήποτε άλλο μέρος του σώματος. Στους ασθενείς αυτούς, ο κλινικός έλεγχος θα πρέπει να περιλαμβάνει την εξονυχιστική τους φυσική εξέταση. Η απόφραξη της άνω κοίλης φλέβας, τα λεμφοιδήματα ή τα οιδήματα μαλακών μορίων αποτελούν ευρήματα καθοριστικά για να θέσουν την υποψία κακοήθειας και να οδηγήσουν στην τελική διάγνωση. 3.2 Απεικονιστική διερεύνηση κακοήθων υπεζωκοτικών συλλογών 3.2.1 Ακτινογραφία Θώρακος Σε ασθενείς με ΚΥΣ η ακτινογραφία θώρακος είναι μη φυσιολογική. Σε πλάγια ακτινογραφία θώρακος μπορούν να ανιχνευθούν μόλις 50ml υπεζωκοτικού υγρού (54). Σε περιπτώσεις που το μεσοθωράκιο μετατοπίζεται ετερόπλευρα εξαιτίας μιας μαζικής ή υποτροπιάζουσας συλλογής, η διάγνωση κατευθύνεται προς κακοήθεια. Κάποια επιπρόσθετα χαρακτηριστικά που μπορούν, επίσης, να παρατηρηθούν μέσω της κλασικής ακτινογραφίας θώρακα είναι η ατελεκτασία, η λοβωτή πάχυνση του υπεζωκότα, η διεύρυνση του μεσοθωρακίου, ο εντοπισμός μίας μάζας, το δικτυοοζώδες πρότυπο, η πύκνωση, τα λεμφαγγειακά πρότυπα και οι πλάκες (54). 41

Εικόνα 8. Ακτινογραφία θώρακα. Άνδρας 77 ετών με γνωστή κακοήθεια στον πνεύμονα χαμηλής διαφοροποίησης και επιδεινούμενη δύσπνοια. Παρατηρείται μαζική υπεζωκοτική συλλογή επί του αριστερού ημιθωρακίου, η οποία σκιάζει το μεγαλύτερο μέρος αυτού. (Skarin AT. Atlas of Diagnostic Oncology. 4 th Edition. Mosby Elsevier; 2010. p. 19) 42

3.2.2 Υπερηχοτομογραφία Θώρακος Η συγκεκριμένη απεικονιστική μέθοδος παρουσιάζει 100% ευαισθησία στη διάγνωση μιας ΥΣ (54). Οποιαδήποτε ΥΣ, μικρή ή εντοπισμένη, μπορεί εύκολα να ανιχνευθεί μέσω των υπερήχων. Πολλές φορές, στην ακτινογραφία θώρακος, συλλογές με ινώδη διαφράγματα και πολλαπλές εντοπίσεις δίδουν εσφαλμένα την εικόνα μάζας, γεγονός το οποίο επιλύεται με τη συμβολή της υπερηχοτομογραφίας. Ο υπέρηχος στην περιοχή του θώρακα μπορεί να ανιχνεύσει όγκους που βρίσκονται πολύ κοντά μεταξύ του τοιχωματικού υπεζωκότα και του θωρακικού τοιχώματος. Ιδιαίτερη δε είναι η συμβολή του στον προσυμπτωματικό έλεγχο και στη διάγνωση της ΚΥΣ όντας ένα πολύτιμο εργαλείο στη διενέργεια απεικονιστικά υποβοηθούμενης βιοψίας ή κυτταρολογικής εξέτασης μέσω αναρρόφησης δια λεπτής βελόνης (54). Υπάρχουν διάφορα απεικονιστικά χαρακτηριστικά, τα οποία μπορεί να είναι ενδεικτικά κακοήθειας με 73% ευαισθησία και 100% ειδικότητα. Αυτά είναι η πάχυνση του υπεζωκότα μεγαλύτερη των 10mm, η οζώδης πάχυνση του υπεζωκότα και η πάχυνση του διαφράγματος μεγαλύτερη των 7mm (54). Ένα απεικονιστικό πρότυπο εξαιρετικά μεγάλης σημασίας στην υπερηχοτομογραφία είναι το ηχογενές περιστροφικό-στροβιλιστικό (swirling) πρότυπο, καθώς μπορεί να υποδείξει την ύπαρξη ΚΥΣ. Στο συγκεκριμένο πρότυπο παρατηρούνται πολυάριθμα ηχογενή σωματίδια, τα οποία επιπλέουν ελεύθερα και αυτοπεριστρέφονται-στροβιλίζονται εντός της υπεζωκοτικής κοιλότητας κατά τη διάρκεια ενός καρδιακού παλμού ή κατά τη διάρκεια των αναπνευστικών κινήσεων. Το πρότυπο αυτό είναι ενδεικτικό μόνο για ΚΥΣ (κακοήθη κύτταραθετική κυτταρολογική) και δε συσχετίζεται με ΚΥΣ οφειλόμενες σε αδενοκαρκινώματα (55). Ωστόσο, βάσει του Kamel και των συνεργατών του 43

(2017), το συγκεκριμένο απεικονιστικό πρότυπο δεν αποτελεί αξιόπιστο δείκτη ανίχνευσης μιας ΚΥΣ, δίνει, όμως, πληροφορίες για τον τύπο του υπεζωκοτικού υγρού (εξίδρωμα ή όχι) καθώς και για την ποσότητά του (56). Αναφορικά με την απεικόνιση των υπεζωκοτικών μεταστάσεων, αυτή μπορεί να είναι οζώδης, κυκλική ή με ευρεία βάση και ακτινοειδείς προσεκβολές στην υπεζωκοτική κοιλότητα (54). 44

Εικόνα 9. Υπερηχογραφική εξέταση θώρακος. Άνδρας 58 ετών με αδενοκαρκίνωμα και κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή του αριστερού ημιθωρακίου. Παρατηρείται το περιστροφικό-στροβιλιστικό πρότυπο (swirling pattern), δηλαδή πολυάριθμα υπερηχογενή σωματίδια επιπλέοντα εντός της υπεζωκοτικής κοιλότητας. (Chian CF, Su WL, Soh LH, et al. Echogenic Swirling Pattern as a Predictor of Malignant Pleural Effusions in Patients with Malignancies. Chest. 2004;126(1):129 134) 45

Εικόνα 10. Διαθωρακικό υπερηχοτομογράφημα. Υπεζωκοτική μάζα και κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή εντοπιζόμενες στο δεξιό ημιθωράκιο. (Kamel K, Emam R, Almeldin A, El Hinnawy Y. Swirling pattern in patients with exudative pleural effusion. Egyptian Journal of Bronchology. 2017;11(3):250-254) 46

3.2.3 Υπολογιστική Τομογραφία Ο ρόλος της ΥΤ θώρακος έχει ιδιαίτερη βαρύτητα για τους ασθενείς που πάσχουν από ΚΥΣ. Όσον αφορά την ανίχνευση εντοπισμένων μαζών και παχύνσεων του υπεζωκότα, η ΥΤ είναι ανώτερη της απλής ακτινογραφίας θώρακα και του υπερήχου (54). Το μεσοθωράκιο και το πνευμονικό παρέγχυμα μπορούν, επίσης, να αξιολογηθούν με αυτή τη μέθοδο εκτός από την υπεζωκοτική κοιλότητα. Τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά με ισχυρή ένδειξη για κακοήθεια που μπορεί να παρατηρηθούν στην ΥΤ θώρακος είναι η περιφερική πάχυνση του υπεζωκότα, η οζώδης πάχυνση του υπεζωκότα, η πάχυνση του μεσοθωρακικού υπεζωκότα, η ανώμαλη μορφολογία του υπεζωκότα και υπεζωκοτική πάχυνση μικρότερη των 10 mm (54). Σε μία μελέτη του Hallifax και των συναδέλφων του το 2015 που περιελάμβανε 370 ασθενείς, η ευαισθησία που παρουσίασε η ΥΤ ήταν 68% αλλά η ειδικότητα 78%, με αρνητική προγνωστική αξία 65%, τονίζοντας τη σημασία των βιοψιών του υπεζωκότα ακόμα και σε περιπτώσεις ασθενών με αρνητική έκθεση (πόρισμα) για κακοήθεια στην ΥΤ (57). Σύμφωνα με τον Porcel και τους συνεργάτες του (2015), οι οποίοι δημιούργησαν ένα σύστημα αξιολόγησης για το διαχωρισμό καλοήθων από κακοήθεις ΥΣ, τα παρακάτω στοιχεία καθιστούν μία ΥΣ κακοήθη: παρουσία υπεζωκοτικής βλάβης μεγαλύτερης του 1cm, πνευμονική μάζα ή όζος μεγαλύτερα του 1cm, παρουσία ηπατικών μεταστάσεων, απουσία εντοπισμένων (χωρίς τάση επέκτασης) βλαβών, περικαρδιακή συλλογή και μη διογκωμένη καρδιαγγειακή σιλουέτα (58). Στο συγκεκριμένο σύστημα αξιολόγησης, ένα αποτέλεσμα μεγαλύτερο ή ίσο του 7 φαίνεται να προβλέπει την κακοήθεια με ποσοστό ευαισθησίας και ειδικότητας 88% και 94% αντίστοιχα. 47

5 Εικόνα 11. Εγκάρσια τομή σε αξονική τομογραφία θώρακος. Παρουσιάζεται μία μεγάλη υπεζωκοτική συλλογή, εντοπιζόμενη στο δεξιό ημιθωράκιο, με οζώδη υπεζωκοτική και παρεγχυματική πάχυνση. Αριστερή εικόνα: Παράθυρο μαλακών μορίων. Δεξιά εικόνα: Πνευμονικό παράθυρο. (Desai NR, Lee HJ. Diagnosis and management of malignant pleural effusions: state of the art in 2017. Journal of Thoracic Disease. 2017;9(10):1111-1122) 48

3.2.4 Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού Η μαγνητική τομογραφία, ως απεικονιστική μέθοδος, δεν παρουσιάζει ιδιαίτερη χρησιμότητα για την ανάδειξη μιας ΚΥΣ. Αυτό οφείλεται σε δύο σημαντικά μειονεκτήματα της μεθόδου, αφενός στις ψευδενδείξεις που προκύπτουν από την κίνηση του ασθενή και των ενδοθωρακικών σπλάχνων και αφετέρου στη φτωχή χωρική διακριτική της ικανότητα (54). Περιστασιακά, ωστόσο, έπειτα από την ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικής ουσίας (γαδολίνιο), ο υπεζωκότας μπορεί να ανιχνευθεί με ενισχυμένο σήμα στις εικόνες βάρους Τ1 της μαγνητικής τομογραφίας. Η συμβολή της συγκεκριμένης απεικονιστικής τεχνικής έγκειται στον εντοπισμό όγκων που διηθούν το θωρακικό τοίχωμα και το διάφραγμα. Όσον αφορά τις μικρές ΥΣ, η μαγνητική τομογραφία με ακολουθία τριπλής ηχούς (triple echo) παρουσιάζει υψηλή ευαισθησία και μπορεί να αναγνωρίσει διάφορα απεικονιστικά χαρακτηριστικά του πλευριτικού υγρού, που βοηθούν στο διαχωρισμό των εξιδρωματικών ΥΣ από τις διιδρωματικές (54). Σε γενικές γραμμές, όμως, οι αιματηρές ΥΣ, τα εξιδρώματα και τα διιδρώματα δεν μπορούν να διαφοροδιαγνωστούν εύκολα και αξιόπιστα μόνο από την απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (59). Οι εξιδρωματικές ΥΣ παρουσιάζουν ελαφρώς πιο ενισχυμένο σχήμα από τις διιδρωματικές, αλλά το γεγονός αυτό δεν είναι κλινικώς σημαντικό. Αντίθετα, ο χυλοθώρακας μπορεί να ανιχνευθεί με υψηλή ένταση σήματος εξαιτίας των λιπιδίων στις εικόνες βάρους Τ1. Ο υποξύς αιμοθώρακας μίας εβδομάδος ή και περισσότερο μπορεί και αυτός να παρουσιαστεί με υψηλή ένταση σήματος στις εικόνες βάρους Τ1 εξαιτίας του σχηματισμού της μεθαιμοσφαιρίνης (οξείδωση του δισθενούς σιδήρου της αιμοσφαιρίνης σε τρισθενή σίδηρο). Σε ακολουθίες spin echo βάρους Τ1 ο διαχωρισμός διιδρώματος από εξίδρωμα είναι συνήθως 49

δύσκολος, καθώς και οι δύο περιπτώσεις παρουσιάζουν χαμηλή ένταση σήματος όμοια με αυτή του παρακείμενου πνεύμονα. Ωστόσο, η ΥΣ εμφανίζεται υπόπυκνη σε σχέση με τον παρακείμενο πυκνωτικό/ατελεκτατικό πνεύμονα στις εικόνες βάρους Τ1. Στις σταθμισμένες εικόνες Τ2 μαγνητικού συντονισμού η ΥΣ παρουσιάζει αυξημένη ένταση σήματος και είναι πιο ευδιάκριτη. Είναι, όμως, δυσδιάκριτη όταν συνυπάρχει πυκνωτικό πνευμονικό παρέγχυμα (59). Με βάση τα παραπάνω, γίνεται φανερό ότι η συμβολή της μαγνητικής τομογραφίας στη διερεύνηση της ΚΥΣ είναι αμφιλεγόμενη. Εντούτοις, σε δύσκολες και σπάνιες περιπτώσεις (λειομυοσάρκωμα), όπου τα αποτελέσματα της ΥΤ είναι ασαφή, οι εικόνες βάρους Τ2 μπορούν να διαφοροδιαγνώσουν την καλοήθη από την κακοήθη υπεζωκοτική πάχυνση/συλλογή με ένα ποσοστό ακρίβειας που πλησιάζει αυτό της ΥΤ. 50

Εικόνα 12. Μαγνητική Τομογραφία. Α) Στεφανιαία τομή σε εικόνα βάρους Τ1 με φυσιολογικό μεσοθωράκιο και αγγειακές δομές χωρίς ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικού. Σε αυτή την ακολουθία παλμών το ρέον αίμα απεικονίζεται με χαμηλή ένταση σήματος (μαύρο). Αο: αορτή, ΒΚΑ: βραχιονοκεφαλική αρτηρία, ΑΒΚΦ: αριστερή βραχιονοκεφαλική φλέβα, ΑΚΚ: αριστερή κοινή καρωτίδα, ΚΠΑ: κύρια πνευμονική αρτηρία, ΔΒΚΦ: δεξιά βραχιονοκεφαλική φλέβα, ΔΚΚ: δεξιά κοινή καρωτίδα, ΑΚΦ: άνω κοίλη φλέβα. Β) Αξονική τομογραφία σε επίπεδο κάτω ακριβώς από το αορτικό τόξο, χωρίς έγχυση ενδοφλέβιου σκιαγραφικού, σε ασθενή 64 ετών με οίδημα προσώπου και τραχήλου 51

ενδεικτικό του συνδρόμου άνω κοίλης φλέβας. Ο όγκος (Ο), ο οποίος παρατηρείται στην περιοχή της άνω κοίλης φλέβας και αδιαχώριστος από αυτήν, έπειτα από βιοψία απεδείχθη ότι ήταν μικροκυτταρικό καρκίνωμα. Μικρή αμφοτερόπλευρη ΥΣ (ΥΣ) είναι επίσης παρούσα. ΑΑ: ανιούσα αορτή, ΚΑ: κατιούσα αορτή. Γ) Εγκάρσια τομή σε μαγνητική τομογραφία με ακολουθία βαθμιδωτής ηχούς στον ίδιο ασθενή. Δε χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβιο σκιαγραφικό και το ρέον αίμα απεικονίζεται με υψηλή ένταση σήματος (λευκό) με τη συγκεκριμένη ακολουθία παλμών. Στην περιοχή της άνω κοίλης φλέβας δεν ανιχνεύεται φυσιολογική ροή, καθώς ο όγκος (Ο) αποφράσει αυτή (την άνω κοίλη φλέβα). ΑΑ: ανιούσα αορτή, ΚΑ: κατιούσα αορτή, ΥΣ: ΥΣ. Δ) Εγκάρσια τομή μαγνητικής τομογραφίας σε εικόνα βάρους Τ1. Άνδρας ασθενής 59 ετών με στηθάγχη και μία μεγάλη δεξιά υπεζωκοτική μάζα. Η βιοψία ανέδειξε υπεζωκοτικό λειομυοσάρκωμα. Ο ετερογενής όγκος (Ο) παρατηρείται στο περιφερικό δεξιό κατώτερο ημιθωράκιο μαζί με την κακοήθη ΥΣ (ΚΥΣ), η οποία δεν παρουσιάζει την αναμενόμενη χαμηλή ένταση σήματος μιας απλής συλλογής σε αυτή την ακολουθία. Σημειώνεται η υψηλή ένταση σήματος (άσπρο) του λίπους στις υποδόριες περιοχές και στο μεσοθωράκιο, όπως αναμένεται σε εικόνες ακολουθίας Τ1. Επειδή γενικά το υγρό στις εικόνες Τ1 εμφανίζεται με χαμηλή ένταση σήματος, ο χώρος που περιέχει το εγκεφαλονωτιαίο υγρό απεικονίζεται σαν ένας μαύρος δακτύλιος που περιβάλλει τον υψηλής έντασης σήματος νωτιαίο μυελό (βέλος). Ε) Εγκάρσια τομή μαγνητικής τομογραφίας σε εικόνα βάρους Τ2 στον ίδιο ασθενή στο ίδιο επίπεδο στο θώρακα. Ο όγκος (Ο) εμφανίζεται ξανά ετερογενής αλλά με μεγαλύτερη ένταση σήματος από ότι στην εικόνα βάρους Τ1. Η ένταση του σήματος εντός της υπεζωκοτικής κοιλότητας (ΥΚ) είναι όμοια με αυτή του όγκου, υποδηλώνοντας και πάλι υπεζωκοτική διασπορά. 52

Σημειώνεται η χαμηλότερη ένταση σήματος (γκρι) του υποδόριου λίπους συγκριτικά με την εικόνα βάρους Τ1, όπως αναμένεται σε εικόνες Τ2 ακολουθιών. Το υγρό συνήθως απεικονίζεται με υψηλή ένταση σήματος στις εικόνες Τ2 και για το λόγο αυτό ο χώρος που περικλείει το εγκεφαλονωτιαίο υγρό εμφανίζεται σαν ένας λευκός δακτύλιος που περιβάλλει τον χαμηλής έντασης σήματος νωτιαίο μυελό (βέλος). Στ) Οβελιαίες τομές σε εικόνες βάρους Τ1 στην οσφυϊκή μοίρα μιας γυναίκας ασθενούς 52 ετών με αναιμία και οσφυϊκό πόνο. Φυσιολογικά, η ένταση σήματος στα σπονδυλικά σώματα είναι σχετικά υψηλή στις ακολουθίες Τ1, εξαιτίας του λίπους εντός του μυελού. Το σήμα στα σπονδυλικά σώματα (Σ) σε αυτήν την ασθενή είναι όμοιο με αυτό των μεσοσπονδύλιων δίσκων (Δ), υποδεικνύοντας μια διάχυτη διηθητική ανωμαλία του μυελού. Το εστιακό υψηλής έντασης σήμα στον πέμπτο οσφυϊκό σπόνδυλο (βέλος) είναι αιμαγγείωμα. Ζ) Οβελιαίες τομές μαγνητική τομογραφίας-εικόνες βάρους Τ1 στην οσφυϊκή μοίρα της ίδιας ασθενούς, έπειτα από ενδοφλέβια έγχυση γαδολινίου. Το σήμα του μυελού των σπονδυλικών σωμάτων φυσιολογικά δεν αλλάζει μετά από την ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικού. Το σήμα στα σπονδυλικά σώματα (Σ) έχει αυξηθεί και τώρα είναι υψηλότερο από το σήμα των μεσοσπονδύλιων δίσκων (Δ), υποδεικνύοντας διάχυτη ενίσχυση καθώς και διάχυτη διηθητική διεργασία. Η βιοψία του μυελού των οστών ανέδειξε ισχυρά ευρήματα συμβατά με μακροσφαιριναιμία του Waldenstrom. Σημειώνεται το χαμηλής έντασης σήμα του εγκεφαλο-νωτιαίου υγρού (βέλη), όπως αναμένεται σε όλες τις εικόνες βάρους Τ1. (Skarin AT. Atlas of Diagnostic Oncology. 4 th Edition. Mosby Elsevier; 2010. p. 23) 53

3.2.5 Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων PET (Positron Emission Tomography) με τη χρήση της επισημασμένης με Φθόριο-18 φλούορο-δέοξυ-γλυκόζης (18F-FDG), όσον αφορά την απεικόνιση του θώρακα, παρουσιάζει ευαισθησία 93-100% και ειδικότητα 67-89% στις ΚΥΣ με αρνητική προγνωστική αξία 94-100% (54). Παρ όλα αυτά, πολλά ψευδώς θετικά αποτελέσματα μπορούν να προκύψουν εξαιτίας παραπνευμονικών συλλογών, ουραιμικών συλλογών και συλλογών που έπονται της πλευρόδεσης. Ο Porcel και οι συνεργάτες του το 2015 σε μία μετά-ανάλυση δεκατεσσάρων μελετών που αφορούσαν ασθενείς με ΚΥΣ, κατέληξαν πως παρά την κάποια διαγνωστική αξία της συγκεκριμένης μεθόδου, η απεικόνιση με PET δεν αλλάζει επαρκώς την πιθανότητα υπεζωκοτικής κακοήθειας, ώστε να μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως απεικονιστικός έλεγχος ρουτίνας σε ΥΣ αγνώστου αιτιολογίας (60). Τέλος, σύμφωνα με τις Χατζηϊωάννου και Πιάνου, στην αρχική σταδιοποίηση του ΜΜΚΠ η FDG-PET εμφανίζεται ικανή να διαφοροδιαγνώσει την καλοήθη από την κακοήθη ΥΣ με ακρίβεια της τάξεως του 92% (61). Αναφορικά με το ΜΚΠ, η συμβολή της FDG-PET στην καθ ημέρα κλινική πράξη παραμένει υπό διερεύνηση. Εξαιτίας του πιο επιθετικού χαρακτήρα της συγκεκριμένης νόσου και του μικρότερου προσδόκιμου επιβίωσης σε σχέση με το ΜΜΚΠ, ο ΜΚΠ εντοπίζεται κατά την αρχική διάγνωση σε προχωρημένο στάδιο. Για αυτό το λόγο, η αρχική διάγνωση και η λοιπή διερεύνηση (σταδιοποίηση, επανασταδιοποίηση) πραγματοποιείται με τις υπόλοιπες απεικονιστικές μεθόδους και η FDG-PET δεν επιλέγεται ως τεχνική στην καθημερινή κλινική πράξη (61). Υπάρχει, εντούτοις, ένας περιορισμένος αριθμός ερευνών που υποστηρίζει πως η FDG-PET υπερέχει έναντι των άλλων απεικονιστικών τεχνικών στον εντοπισμό 54

περισσότερων βλαβών, χωρίς όμως αυτό να μπορεί να καταστήσει την FDG-PET εξέταση ρουτίνας (61). 55

Εικόνα 13. Εγκάρσια τομή PET. Υπερμεταβολισμός σε υπεζωκοτική συλλογή αριστερού πνεύμονα νεοπλασματικής αιτιολογίας. (Συρίγος Κ, Γκιόζος Γ, Χαρπίδου Α. Άτλαντας Ογκολογίας Θώρακα. Αθήνα: Παρισιάνος. 2012. Σελ. 256) 56

3.2.6 Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων/Υπολογιστική Τομογραφία Σύμφωνα με τον Erasmus και τους συνεργάτες του (2000), η καλύτερη απεικονιστική τεχνική για την ανίχνευση υπεζωκοτικών μεταστάσεων είναι το PET/CT (Positron Emission Tomography / Computed Tomography) (62). Η αξονική και η μαγνητική τομογραφία έχουν την ικανότητα να εντοπίζουν υπεζωκοτικά οζίδια και παχύνσεις, αλλά δεν μπορούν να διαφοροδιαγνώσουν την καλοήθη υπεζωκοτική πάχυνση από την κακοήθη. Η ευαισθησία και η ειδικότητα του PET/CT για την ανίχνευση υπεζωκοτικών μεταστάσεων είναι 95% και 67% αντίστοιχα, ενώ, παράλληλα, έχει υψηλή θετική προγνωστική αξία 95% και ακρίβεια της τάξεως του 92%. Λίγες έρευνες έχουν, επίσης, δείξει ότι το PET/CT μπορεί να διακρίνει αξιόπιστα και μη επεμβατικά την καλοήθη από την κακοήθη ΥΣ βασιζόμενο στην πρόσληψη της 18F-FDG (63). Το PET/CT παρουσιάζει ευαισθησία 88, 8%, ειδικότητα 94, 1% και συνολική ακρίβεια 91, 4% με υψηλή θετική προγνωστική αξία 94, 1% και αρνητική προγνωστική αξία 88, 8% στην ανίχνευση ΚΥΣ (62). Τα παραπάνω ποσοστά είναι σημαντικά αν αναλογιστεί κανείς ότι η θωρακοκέντηση μπορεί να εμφανίσει ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα σε ποσοστό 30-40% των περιπτώσεων με ΚΥΣ (64). Η πρόσληψη της FDG εκτός των κακοηθειών μπορεί να παρατηρηθεί και σε φλεγμονώδεις διεργασίες, όπως μετά τη μεσοθωρακοσκόπηση στο σημείο τομής στην υπερστερνική-σφαγιτιδική εντομή, μετά τη θωρακοσκόπηση και μετά την τραχειοστομία στο σημείο της μεσοπλεύριας παροχέτευσης για ΥΣ και σε σημεία που έχει δημιουργηθεί ουλώδης ιστός, έπειτα από βιοψία ή χειρουργείο (53). Λεπτομερής λήψη ιστορικού πριν τον απεικονιστικό έλεγχο με PET/CT οδηγεί στην ορθή και ασφαλή ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εκτός από τις άνωθι επεμβατικές μεθόδους υπάρχουν και κάποιες θεραπευτικές παρεμβάσεις, οι οποίες μπορούν, 57

επίσης, να εμφανίσουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα στην απεικόνιση με PET/CT, όπως η πρόσφατη χορήγηση ΧΜΘ, η ΑΚΘ και η πλευρόδεση με τάλκη (53). Η φλεγμονώδης διεργασία, που δημιουργεί η έγχυση του τάλκη ενδο-υπεζωκοτικά, ώστε να ενωθούν τα δύο πέταλα, οδηγεί στην πρόσληψη της 18F-FDG σε αυτήν την περιοχή. Το γεγονός αυτό μπορεί να είναι ορατό για χρόνια και να μιμείται υπεζωκοτικές μεταστάσεις στο PET/CT. Ωστόσο, τα ευρήματα της αξονικής τομογραφίας σε εστιακές περιοχές υψηλής εξασθένισης στον υπεζωκότα είναι διαγνωστικά της πλευρόδεσης με τάλκη (53). Ένα άρτιο κλινικό ιστορικό και η συσχέτισή του με τα ευρήματα της αξονικής τομογραφίας συμβάλλουν στη διαφοροδιάγνωση αυτής της καλοήθους πάθησης (φλεγμονώδης διεργασία) από μια κακοήθη. 58

Εικόνα 14. PET/CT. Άνδρας ασθενής 72 ετών με μεγάλη απώλεια βάρους, αδυναμία και βήχα. Η αξονική τομογραφία θώρακος με ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικού ανέδειξε έναν κεντρικά εντοπιζόμενο όγκο στον αριστερό πνεύμονα με διογκωμένους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες. Η βρογχοσκόπηση με βιοψία απεδέχθη θετική για αδενοκαρκίνωμα. Ζητήθηκε PET/CTμε τη χρήση 18F- FDGγια την αρχική σταδιοποίηση. Ευρήματα PET/CT:Κεντρικά εντοπιζόμενος όγκος στον αριστερό πνεύμονα με υψηλή πρόσληψη 18F-FDG. Το περιβάλλον πνευμονικό παρέγχυμα παρουσίασε ένα ινο-οζώδες πρότυπο με υψηλή πρόσληψη FDG. Αριστερή υπεζωκοτική συλλογή. Παθολογικά διογκωμένοι υποτροπιδικοί λεμφαδένες και άλλες πολλαπλές μεσοθωρακικές και 59

δεξιές υπερκλείδιες μεταστάσεις που προσλαμβάνουν την 18F-FDG. Εστιακή πρόσληψη της FDG στο αριστερό επινεφρίδιο. Πολλές οστικές βλάβες με πρόσληψη FDG, όπως το αριστερό κάτω ηβικό οστό. Διάγνωση: Καρκίνος του πνεύμονα με λεμφαγγειακή καρκινωμάτωση και πολλαπλές μεταστάσεις σε λεμφαδένες καθώς και μεταστάσεις σε οστά και στο αριστερό επινεφρίδιο. Θεραπεία: Χημειοθεραπεία με παρηγορητικό σκοπό. Συνέπειες του παρόντος PET/CT: Υπερσταδιοποίηση της νόσου και αλλαγή στο θεραπευτικό πλάνο. (IAEA HUMAN HEALTH SERIES No 32. Clinical PET / CT Atlas: A Case book of Imaging in Oncology. IAEA; 2015. pp.50-51) 60

Εικόνα 15. Εγκάρσια τομή PET/CT. Υπερμεταβολισμός σε υπεζωκοτική συλλογή αριστερού πνεύμονα νεοπλασματικής αιτιολογίας. (Συρίγος Κ, Γκιόζος Γ, Χαρπίδου Α. Άτλαντας Ογκολογίας Θώρακα. Αθήνα: Παρισιάνος. 2012. Σελ. 256) 61

Εικόνα 16. PET/CT. Γυναίκα ασθενής ηλικίας 60 ετών με μικτό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΚΠ και ΜΜΚΠ) και εντοπισμένη υπεζωκοτική συλλογή. Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων/Υπολογιστική Τομογραφία σε δύο εγκάρσιες τομές (εικόνα Α, Β). Σημειώνονται πολλαπλές μεταστάσεις εντοπιζόμενες στο δεξιό υπεζωκότα (σπλαχνικό), οι οποίες προσλαμβάνουν την FDG, καθώς και μεσοθωρακική, δεξιά μασχαλιαία και οπισθοπεριτοναϊκή λεμφαδενοπάθεια, η οποία απεικονίζεται με πρόσληψη της FDG. (Lo Cicero J III, Feins RH, Colson YL, Rocco G. Shield s General Thoracic Surgery. 8thEdition. Wolters Kluwer; 2019. p. 1715) 62

3.2.7 Απεικονιστική διαφορική διάγνωση Στη διαφορική διάγνωση τίθεται μία πλειάδα νοσολογικών οντοτήτων, η οποία περιλαμβάνει τα αίτια δημιουργίας εξιδρωμάτων και διιδρωμάτων (Κεφ. 2.4). Η απεικόνιση από μόνη της δεν καθίσταται ικανή να καθορίσει τον τύπο του καρκίνου του πνεύμονα. Η κυτταρολογική πλευριτικού υγρού και πολύ περισσότερο η βιοψία υπεζωκότα πιστοποιούν την ύπαρξη καλοήθειας ή μη αλλά και τον τύπο και τον υπότυπο του καρκίνου του πνεύμονα. 3.3 Εργαστηριακός έλεγχος Για την ασφαλή διάγνωση μιας ΚΥΣ, η οποία οφείλεται στον καρκίνο του πνεύμονα, είναι απαραίτητος ο εργαστηριακός έλεγχος. Οι κακοήθεις υπεζωκοτικές συλλογές μακροσκοπικά είναι πάντοτε ορατές ως εξιδρώματα, τα οποία έχουν θολή, οιδηματώδη μορφή, ειδική βαρύτητα μεγαλύτερη από 1.015, περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη μεγαλύτερη από 3 g/dl, υψηλή LDH και πολλά κύτταρα (47). Μικροσκοπικά πρόκειται συνήθως για υπερκυτταρικά δείγματα, τα οποία εξακολουθούν να εμφανίζονται σε πολλαπλές θωρακοκεντήσεις. Μπορεί να είναι ορατά ιστοτεμάχια, όπως θηλωματώδη κύτταρα, κυψελιδικά κύτταρα ή μορίδια (βλαστομερίδια με συμπαγή μάζα, όμοια με μούρο), και ίσως είναι παρόντα ποικίλα κυτταρικά προϊόντα (βλέννα, κερατίνη, χολή) (47). Παρατηρείται πυρηνική ποικιλομορφία σε επίπεδο κυττάρου με παχιές, ανώμαλες πυρηνικές μεμβράνες και ακανόνιστη συσσώρευση χρωματίνης, καθώς επίσης μονήρη ή πολλαπλά ευμεγέθη, ακανόνιστα πυρήνια και ενδοπυρηνικά κυτταροπλασματικά έγκλειστα. Επιπρόσθετα, μπορούν να παρατηρηθούν και μη φυσιολογικοί μιτωτικοί σχηματισμοί. Οι κακοήθειες που αφορούν το υπεζωκοτικό υγρό σε ποσοστό άνω του 90% είναι μεταστατικής αιτιολογίας. Το αδενοκαρκίνωμα, το οποίο εντοπίζεται σε 63

ποσοστό 60% των κακοήθων υπεζωκοτικών συλλογών, είναι το πιο κοινό νεόπλασμα. Η παρουσία δύο κυτταρικών πληθυσμών, από κακοήθη και μεσοθηλιακά κύτταρα, αποτελεί ιδιαίτερα σημαντικό εύρημα. Τα κακοήθη κύτταρα στο μικροσκόπιο μπορούν να εμφανίζονται είτε ως τρισδιάστατες συγκεντρώσεις με ομαλά όρια είτε ως μονήρη κύτταρα (47). Στα διάφορα δείγματα του υπεζωκοτικού υγρού οι σχηματισμοί των μεταστατικών πνευμονικών αδενοκαρκινωμάτων ποικίλουν αρχιτεκτονικά και μπορούν να εντοπιστούν μέσα σε στρώματα κυττάρων, τρισδιάστατες συστάδες, αδένες και μεμονωμένα κύτταρα. Τα κακοήθη κύτταρα έχουν μεγάλους φλυκταινώδεις-φυσαλιδώδεις πυρήνες, με ανώμαλα πυρηνικά όρια και εμφανή πυρήνια (47). Στο 60-80% των περιπτώσεων, η βλεννοκαρμίνη ή η κυτταρολογική εξέταση χρώσης PAS (Periodic Acid Schiff) μπορούν να χρωματίσουν ενδοκυτταροπλασματική βλέννα. Σε κάθε περίπτωση, εξαιρετικά σημαντικό για τη διαφοροδιάγνωση ενός αδενοκαρκινώματος χαμηλής διαφοροποίησης συγκριτικά με άλλες μεγαλοκυτταρικές κακοήθειες είναι ένα πάνελ από ανοσο-ιστο-χημικές χρώσεις (47). Το 2-9% των κακοήθων πλευριτικών συλλογών οφείλεται στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Τα καρκινικά κύτταρα εντός του πλευριτικού υγρού τείνουν να βρίσκονται σε συμπαγείς συστάδες, κοντές αλυσίδες και μονήρη κύτταρα. Τα κακοήθη κύτταρα έχουν υψηλή πυρηνο/κυτταροπλασματική αναλογία, ελάχιστο κυτταρόπλασμα, πυρηνικό molding (καλούπωμα) και υπερχρωματικούς πυρήνες με ομοιόμορφα κατανεμημένη χρωματίνη (47). 64

Εικόνα 17. Συμβολή της κυτταρολογικής πλευριτικού υγρού στη διάγνωση νεοπλασμάτων του υπεζωκότα. Α. Κυτταρικό άθροισμα μεταστατικού αδενοκαρκινώματος από τον πνεύμονα με διευρυμένους, ακανόνιστους πυρήνες, προεξέχοντα πυρήνια και κυτταροπλασματικά κενοτόπια. Β. Κύτταρα από μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα με πυρηνική θετικότητα στη χρώση TTF-1 (Thyroid Transcription Factor-1). (Allen TC, Suster S. Pathology of the Pleura and Mediastinum. Springer; 2018. p. 434) 65

Εικόνα 18. Συμβολή της κυτταρολογικής πλευριτικού υγρού στη διάγνωση νεοπλασμάτων του υπεζωκότα. Μεταστατικός ΜΚΠ-παρατηρείται molding του πυρήνα, υψηλή πυρηνοπλασματική αναλογία και ελάχιστο κυτταρόπλασμα. Σημειώνεται το μικρότερο μέγεθος των κακοήθων κυττάρων από τα αντιδρώντα μεσοθηλιακά κύτταρα του υποστρώματος. (Allen TC, Suster S. Pathology of the Pleura and Mediastinum. Springer; 2018. p. 434) 66

3.3.1 Ανοσοφαινότυπος Μία ΚΥΣ παρουσιάζει έναν ανοσοφαινότυπο, ο οποίος βασίζεται στην υποκείμενη νεοπλασία και στον τύπο αυτής. Όσον αφορά τα αδενοκαρκινώματα, αυτά συνήθως είναι θετικά σε δείκτες όπως καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο(cea, Carcino-Embryonic Antigen), B72.3, MOC31 (ή Ep-Cam, Epithelial-Cell adhesion molecule) και BER-EP4, και αρνητικά στην Καλρετινίνη, Κυτοκερατίνη 5/6 και WT1 (Wilms Tumor protein 1) (47). Για τη διαφορική διάγνωση με το κακόηθες μεσοθηλίωμα συνήθως οι χρώσεις για Καλρετινίνη, Κυτοκερατίνη 5/6 και WT1 θα είναι θετικές και οι δείκτες CEA, B72.3, MOC31 και BER-EP4 θα είναι αρνητικοί. Σε έρευνα ανοσο-ιστοχημικών χρώσεων του ιατρικού κέντρου Cedars-Sinai με 153 ασθενείς που είχαν ΥΣ διαπιστώθηκε πως ένα πάνελ τεσσάρων ανοσο-ιστοχημικών χρώσεων μπορεί να φανεί ιδιαίτερα χρήσιμο στη διάκριση οποιουδήποτε καρκινώματος και της προέλευσης αυτού από το κακόηθες μεσοθηλίωμα. Συγκεκριμένα, προτείνεται για άνδρες το πάνελ Καλρετινίνη, TTF-1, PSA (Prostate Specific Antigen) και CDX-2 (Caudal-type Homeobox protein 2) και για γυναίκες η Καλρετινίνη, ο TTF-1, ο ER (Estrogen Receptor) και το CA125 (Cancer Antigen 125) (47). Ο TTF-1 βοηθά στην ανίχνευση καρκινωμάτων του πνεύμονα. Το CDX-2 και το PSA εξυπηρετούν το διαχωρισμό των γαστρεντερικών καρκίνων και του καρκίνου του προστάτη. Σε ωοθηκικούς όγκους το CA125 είναι θετικό, ενώ στον καρκίνο του μαστού παρατηρείται θετική χρώση ER. Τα προαναφερθέντα πάνελ παρουσίασαν 100% ειδικότητα καθώς και ευαισθησία 77% στο πάνελ ανοσο-ιστοχημικών χρώσεων των ανδρών και 50% σε αυτό των γυναικών. 67

3.3.2 Μοριακός Έλεγχος Η αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης (PCR, Polymerase Chain Reaction) είναι μία μέθοδος γενετικού ελέγχου, η οποία είναι σε θέση να εντοπίσει πρώιμα μία κακοήθεια ανιχνεύοντας ανωμαλίες, όπως οι μικροδορυφόρες μεταβολές, οι γενετικές μεταλλάξεις και η μεθυλίωση του DNA (47). Ιδιαίτερα η μεθυλίωση του DNA μπορεί να παρατηρηθεί σε κακοήθεις υπεζωκοτικές συλλογές. Όταν δε αυτή συνδυάζεται με την κυτταρολογική πλευριτικού υγρού, η διαγνωστική ευαισθησία για την ανίχνευση μιας ΚΥΣ αυξάνεται σημαντικά. Στο μοριακό έλεγχο έχει θέση και ο φθορίζων in situ υβριδισμός (FISH, Fluorescent In Situ Hybridization). Απαιτείται, όμως, εξειδικευμένο προσωπικό και εξοπλισμός οπότε η χρήση του στην καθημερινή κλινική πρακτική είναι περιορισμένη. 3.3.3 Θωρακοκέντηση Όσον αφορά την εξέταση του πλευριτικού υγρού για την ανάδειξη κακοήθων κυττάρων και την επικύρωση της διάγνωσης μιας ΥΣ, είναι απαραίτητη η διενέργεια υπεζωκοτικής θωρακοκέντησης (54). Επί υποψίας κακοήθειας και ιδιαίτερα όταν πρόκειται για εξιδρώματα, η διερεύνηση του υπεζωκότα με θωρακική παρακέντηση είναι αναγκαία. Ορώδεις ή αιμορραγικές ΥΣ είναι πιθανώς κακοήθεις. Βάσει των κριτηρίων του Light, σε βιοχημικές μελέτες οι ΥΣ που είναι κακοήθεις είναι εξιδρώματα (64). Σε μερικές περιπτώσεις, ωστόσο, υπάρχει πιθανότητα ένα διίδρωμα σε μία κυτταρολογική εξέταση να εμφανίζει κακοήθη κύτταρα (65). Τα χαμηλά επίπεδα γλυκόζης (κάτω από 60mg/dl) και το χαμηλό ph (κάτω από 7.3) είναι συχνά ευρήματα σε εμπυήματα ή παραπνευμονικές συλλογές. Παρόλα αυτά υπάρχει πιθανότητα να εμφανιστούν και σε ΚΥΣ σηματοδοτώντας τον ταχύ μεταβολισμό 68

των κακοήθων κυττάρων και την εκτεταμένη διήθηση του υπεζωκότα (54). Το χαμηλό ph και η χαμηλή γλυκόζη παρουσιάζουν προγνωστικό, διαγνωστικό και θεραπευτικό αντίκτυπο στις σε ό, τι αφορά τις κακοήθεις συλλογές. Η κυτταρολογική πλευριτικού υγρού έχει υψηλή διαγνωστική αξία σε αυτές τις περιπτώσεις και η εκτεταμένη υπεζωκοτική διήθηση (που υποδηλώνεται από το χαμηλό ph και τη χαμηλή γλυκόζη) είναι υπεύθυνη για τα φτωχά αποτελέσματα αναφορικά με τις θεραπευτικές παρεμβάσεις και την επιβίωση (66). Αξίζει να σημειωθεί ότι η θωρακοκέντηση διενεργείται τόσο για θεραπευτικούς όσο και για διαγνωστικούς σκοπούς. Όταν η αιτία της ΥΣ είναι άγνωστη, τότε η διαγνωστική παρακέντηση πραγματοποιείται αναρροφώντας μέχρι 100ml υγρού (67). Όσον αφορά τη θεραπευτική παρακέντηση, πρωταρχικός στόχος είναι η ανακούφιση από τα συμπτώματα αλλά και η όσο το δυνατόν καλύτερη ακτινολογική απεικόνιση του πνεύμονα απομακρύνοντας το περίσσιο υγρό, έπειτα από επαναλαμβανόμενες παρακεντήσεις (67). Οι επιπλοκές δεν είναι συχνές. Μόνο σε περίπτωση παροχέτευσης μεγάλων ποσοτήτων υγρού άνω των 1000ml αναφέρεται ποσοστό 0,5% επιπλοκών σε ασθενείς, οι οποίοι μπορεί να αναπτύξουν πνευμονικό οίδημα από επανέκπτυξη (67). Η πιο συχνή επιπλοκή της θωρακοκέντησης είναι ο πνευμοθώρακας. Για να γίνει ορατή μία ΥΣ σε μία ακτινογραφία θώρακος σε όρθια θέση απαιτούνται περίπου 250ml, τα οποία θα παρατηρηθούν ως μία αμβλεία πλευροδιαφραγματική γωνία (67). Για να διευκρινιστεί αν το υγρό είναι ελεύθερο ή όχι, βοηθά ιδιαίτερα η ακτινογραφία θώρακος σε πλάγια κατακεκλιμένη θέση (lateral decubitus). Με την υπερηχοτομογραφία και την ΥΤ η ευαισθησία και η διαγνωστική ακρίβεια για τη διάγνωση των ΥΣ έχουν αυξηθεί. Τα ευρήματα που προκύπτουν 69

από τη φυσική εξέταση και τα ακτινολογικά ευρήματα θα καθορίσουν το πού θα τοποθετηθεί η βελόνα. Συνήθως, το καταλληλότερο σημείο για τη θωρακοκέντηση κατά την κλινική εξέταση ευρίσκεται δύο δάχτυλα σε πλάτος κάτω από το ανώτερο όριο του αμβλύ ήχου που δημιουργείται κατά την επίκρουση (67). Η απεικονιστική καθοδήγηση με τη βοήθεια υπερήχου είναι χρήσιμη σε μικρές συλλογές που μπορούν να αναρροφηθούν. Στις εντοπισμένες συλλογές η ΥΤ βοηθά ιδιαίτερα στους περαιτέρω θεραπευτικούς χειρισμούς. Ένδειξη για τη διενέργεια θωρακοκέντησης είναι η διάγνωση και η θεραπεία ΥΣ, όταν αυτές είναι αγνώστου αιτιολογίας (67). Επαναλαμβανόμενες θωρακοκεντήσεις μπορούν να πραγματοποιηθούν για την παροχέτευση ΚΥΣ. Παρόλα αυτά μία πιο οριστική θεραπεία θα πρέπει να υιοθετείται σε αυτές τις περιπτώσεις, όπως η τοποθέτηση μόνιμου θωρακικού σωλήνα ή η πλευρόδεση (εάν το πνευμονικό παρέγχυμα δεν είναι παγιδευμένο σε ινώδη φλοιό), όπως θα αναφερθεί εκτενέστερα στο επόμενο κεφάλαιο που αφορά τις θεραπευτικές προσεγγίσεις των ΚΥΣ. Η σοβαρή αιμορραγική διάθεση αποτελεί τη μόνη απόλυτη αντένδειξη για τη θωρακοκέντηση (67). Σε ήπιες ανωμαλίες της πήξης του αίματος η δειγματοληψία του πλευριτικού υγρού μπορεί να γίνει με ασφάλεια. Όταν οι διάφορες εξετάσεις για την πήξη του αίματος δεν είναι δύο φορές άνω του φυσιολογικού, δεν τίθεται θέμα αυξημένου κινδύνου για αιμορραγία. Ο χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων δεν αυξάνει τον κίνδυνο πτώσης των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης. Μία τιμή κρεατινίνης, όμως, κάτω από 6mg/dL συγκρινόμενη με αυτή ενός ασθενή με φυσιολογική τιμή κρεατινίνης (0,7-1,3 mg/dl για τους άντρες και 0,6-1,1 mg/dl για τις γυναίκες) σχετίζεται με μεγαλύτερη πτώση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης (67). 70

Εικόνα 19. Α. Καθιστή προκαθορισμένη θέση για θωρακοκέντηση Β. Αναρρόφηση υπεζωκοτικής συλλογής (θεραπευτική θωρακοκέντηση) με βελόνα 18 ή 21 gauge,εισαγόμενη ακριβώς πάνω από το ανώτερο όριο της ψηλαφούμενης πλευράς καθώς διαπερνά τον τοιχωματικό υπεζωκότα. (Lo Cicero J III, Feins RH, Colson YL, Rocco G. Shield s General Thoracic Surgery. 8th Edition. Wolters Kluwer; 2019. p. 722) 71

3.3.4 Κυτταρολογική πλευριτικού υγρού Η ΚΥΣ μπορεί να διαγνωστεί με τη συγκεκριμένη εξέταση εύκολα, καθώς πρόκειται για μία απλή μέθοδο. Η διαγνωστική απόδοση της μεθόδου έχει ένα εύρος από 40% έως 87% (42). Η απόδοση της μεθόδου εξαρτάται από τη φύση και την εντόπιση της πρωτοπαθούς κακοήθειας, την έκταση της νόσου, το χρόνο μεταφοράς αλλά και τον αριθμό των δειγμάτων που ελήφθησαν, τη χρήση των σταθεροποιητικών διαλυμάτων, την εμπειρία του κυτταρολόγου και τον ιστολογικό τύπο της κακοήθειας (68). Για τη διάγνωσή του το αδενοκαρκίνωμα συγκρίνεται με το πλακώδες καρκίνωμα σε επίπεδα κυττάρων καθώς και από τα κυτταρικά τεμάχια (cell blocks) που προστίθενται πέραν του όποιου επιχρίσματος. Τα άτυπα μεσοθηλιακά κύτταρα και τα μεταστατικά καρκινώματα διακρίνονται πολλές φορές δύσκολα. Επιπλέον, ο εντοπισμός της πρωτοπαθούς εστίας είναι δύσκολος όταν ένα αδενοκαρκίνωμα διαγιγνώσκεται στο πλευριτικό υγρό. Διερευνώντας την πρωτοπαθή εστία μεταστατικών νεοπλασιών υπάρχουν τρία βασικά χαρακτηριστικά που πρέπει να λαμβάνονται υπ όψιν: η εντόπιση της συλλογής βάσει του φύλου και της ηλικίας, τα κύτταρα που είναι παρόντα στη συλλογή και ο τύπος αυτών, καθώς και η φύση και η παρουσία του όγκου στην απομακρυσμένη εστία (69). 3.3.5 Πλευριτικό υγρό-καρκινικοί βιοδείκτες Καρκινικοί βιοδείκτες που έχουν μελετηθεί σε περιπτώσεις κακοήθων υπεζωκοτικών συλλογών είναι το CA125, το CEA, το CA-19-9, το ειδικό για το εκάστοτε στάδιο Εμβρυονικό Αντιγόνο-1 και το θραύσμα της κυτοκερατίνης 19 (CYFRA 21-1) (70). Η χρήση καρκινικών βιοδεικτών ως καθημερινή κλινική πρακτική για τη διάγνωση κακοήθων υπεζωκοτικών συλλογών δεν είναι εύκολη, καθώς πολλοί από αυτούς εκφράζονται και σε καλοήθεις συλλογές. Ως εκ τούτου 72

συνιστάται περαιτέρω παθολογική διερεύνηση. Σε περιπτώσεις όπου η κυτταρολογική του πλευριτικού υγρού είναι αρνητική για κακοήθεια και η αιτία πρόκλησης της ΥΣ αδιευκρίνιστη η EFEMP-1 (ή Fibulin-3) καθώς και η Μεσοθηλίνη, όταν ανευρίσκονται σε υψηλά επίπεδα εντός της ΥΣ θέτουν ισχυρή ένδειξη για τη διάγνωση του μεσοθηλιώματος (71). 3.3.5.1 XIAP και BIRC5 (Survivin) Ο XIAP (X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein) ανήκει στην κατηγορία των αναστολέων των πρωτεϊνών της απόπτωσης, αποτελεί μέρος του μονοπατιού της απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) και εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα (72). Είναι γνωστός και με την ονομασία BIRC4 (Baculoviral IAP Repeat-Containing 4). Αναστέλλει τις Κασπάσες (πρωτεΐνες της απόπτωσης) 3, 7, 9 συνδεόμενος άμεσα με αυτές και ως εκ τούτου ίσως να αναστέλλει τόσο τα ενδογενή όσο και τα εξωγενή μονοπάτια του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (72). Τα επίπεδά του στο RNA αλλά και τα πρωτεϊνικά επίπεδα είναι δυνατόν να μετρηθούν, όμως ο FDA δεν έχει δώσει έγκριση σε διαγνωστικό έλεγχο (είτε στο αίμα είτε σε ιστό) για τη μέτρηση του XIAP (72). Σε πολλά κακοήθη νεοπλάσματα παρατηρείται η υπερέκφραση αυτού. Διερευνάται η χρήση του ως προγνωστικού και προβλεπτικού βιοδείκτη, καθώς και ως δείκτη της αντίστασης των διαφόρων όγκων στις εκάστοτε θεραπευτικές προσεγγίσεις. Το μονοπάτι της απόπτωσης και η επιδιόρθωσή του σε περίπτωση όπου ο XIAP υπερεκφράζεται είναι ο κύριος στόχος οποιασδήποτε προσπάθειας για την ανάπτυξη ενός νέου φαρμάκου, η στόχευση δε του XIAP είναι εξέχουσας σημασίας (72). Τα Μιμητικά SMAC (Second Mitochondrial-derived Activator of Caspases), όπως το LCL-161, και τα αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια, όπως το AEG35156, δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες καθώς αναστέλλουν τη δράση του 73

XIAP (72). Διάφορες μελέτες που ερευνούν το ρόλο του XIAP ως προβλεπτικού και προγνωστικού δείκτη εμφανίζουν αντικρουόμενα αποτελέσματα σε διάφορους τύπους όγκων. Τα δεδομένα που υπάρχουν για να καταστήσουν τον XIAP χρήσιμο βιοδείκτη για τη διάγνωση και τον επανέλεγχο μετά από κάθε θεραπεία είναι ανεπαρκή. Εντούτοις ενδέχεται μελλοντικά να αποτελέσει καρκινικό βιοδείκτη. Οι πολυμορφισμοί του XIAP που μελετήθηκαν σε μία κορεατική έρευνα (Kang και συνεργάτες, 2008) δε συσχετίστηκαν με αυξημένη ή μειωμένη ευαισθησία στον καρκίνο του πνεύμονα (73). Η μέτρηση των επιπέδων του XIAP στο αίμα και η ανοσο-ιστοχημεία δεν είναι εξετάσεις που εφαρμόζονται στην καθημερινή πρακτική της κλινικής ογκολογίας. Η χρησιμότητα του XIAP στη διάγνωση είναι υπό διερεύνηση. Ειδικότερα ο Li και οι συνεργάτες του σε μελέτη τους το 2012, στην οποία συμμετείχαν 56 ασθενείς με καλοήθη ΥΣ και 42 ασθενείς με κακοήθη ΥΣ, μέτρησαν τα επίπεδα του αναστολέα στο mrna των υπεζωκοτικών συλλογών και σημείωσαν πως τα επίπεδα του XIAP στο mrna συγκριτικά με τις καλοήθεις υπεζωκοτικές συλλογές ήταν σημαντικά υψηλότερα στις κακοήθεις με τιμή στατιστικής σημαντικότητας p=0,0002 (74). Το BIRC5 (Baculoviral IAP Repeat-Containing protein 5) είναι ένας αναστολέας προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση), γνωστός και με την ονομασία Survivin (75). Έχει φανεί ότι μπορεί μελλοντικά να αποτελέσει προγνωστικό και διαγνωστικό βιοδείκτη σε περιπτώσεις όπου εξετάζονται δείγματα ασθενών με ΥΣ. Βάσει του Yong Fang Xu και των συνεργατών του σε έρευνά τους που διεξήχθη το 2018, η πρωτεΐνη Survivin δεν παρουσιάζει ισχυρή διαφοροδιαγνωστική ικανότητα σε εξιδρώματα που αφορούν τόσο φυματιώδεις όσο και ΚΥΣ (75). Τα επίπεδα της συγκεκριμένης πρωτεΐνης ανιχνεύθηκαν με τη 74

μέθοδο ELIZA προοπτικά σε 65 ΥΣ. Οι ασθενείς χωρίστηκαν με βάση τον τύπο των ΥΣ σε τρεις ομάδες. Ομάδα 1: 36 ασθενείς με ΚΥΣ, ομάδα 2: 18 ασθενείς με φυματιώδεις ΥΣ, ομάδα 3: 11 ασθενείς με διιδρωματικές ΥΣ. Η επιβίωση βάσει των επιπέδων του BIRC5 στις ΚΥΣ και η διαγνωστική ακρίβεια των επιπέδων του ίδιου αναστολέα διερευνήθηκαν εκτενώς. Βασιζόμενοι στα αποτελέσματα της έρευνάς τους ο Yong Fang Xu και οι συνεργάτες του συμπέραναν πως παρόλο που η πρωτεΐνη Survivin και τα επίπεδα αυτής στο υπεζωκοτικό υγρό δεν είχαν τη δυνατότητα να θέσουν ασφαλή διαφορική διάγνωση μεταξύ ΚΥΣ και φυματιωδών ΥΣ, η υπερέκφραση της εν λόγω πρωτεΐνης σε ασθενείς με καρκίνο συσχετίστηκε με κακή πρόγνωση (75). Δεδομένου του προηγούμενου συμπεράσματος φαίνεται ότι ενδεχομένως η Survivin μπορεί μελλοντικά να αποτελέσει προγνωστικό βιοδείκτη σε ασθενείς με κακοήθη ΥΣ. 3.3.6 Βιοψία Υπεζωκότα Όταν κακοήθη κύτταρα γίνονται ορατά σε βιοπτικό υλικό υπεζωκότα, τότε οποιαδήποτε ΚΥΣ μπορεί να διαγνωσθεί με ένα εύρος διαγνωστικής απόδοσης (δηλαδή η πιθανότητα που έχει η βιοψία υπεζωκότα να παρέχει τις απαραίτητες πληροφορίες για την επικύρωση της διάγνωσης) από 39-75% (42). Συγκριτικά με την κυτταρολογική πλευριτικού υγρού η υπεζωκοτική βιοψία παρουσιάζει μικρότερη διαγνωστική απόδοση. Φαίνεται πως όταν οι δύο μέθοδοι συνδυάζονται η διαγνωστική απόδοση αυξάνεται, κάτι που δεν παρατηρείται όταν οι δύο εξετάσεις διενεργούνται κατά μόνας (54). Παράγοντες που μπορεί να μειώνουν τη διαγνωστική απόδοση της βιοψίας υπεζωκότα είναι η εντόπιση του όγκου σε περιοχές του υπεζωκότα μη προσπελάσιμες (σπλαχνικός, διαφραγματικός, μεσοθωρακικός), όπου η βελόνα της βιοψίας δεν μπορεί να πάρει δείγμα, η μικρή επέκταση-διήθηση της νόσου 75

στον υπεζωκότα (συνήθως σε νόσο αρχικού σταδίου), το σημείο που θα επιλεγεί να γίνει η βιοψία (στον κατώτατο πλευριτικό υπεζωκότα επιτυγχάνεται υψηλότερη διαγνωστική απόδοση), τα δείγματα της τυφλής βιοψίας (απαιτούνται τουλάχιστον πέντε για έγκαιρη διάγνωση), έλλειψη εμπειρίας από το γιατρό που εκτελεί τη βιοψία (76). Η ΥΤ και ο υπέρηχος βοηθούν απεικονιστικά καθοδηγώντας τον εξεταστή όσον αφορά την πορεία και τη θέση της βελόνας. Με τη βοήθεια αυτών των τεχνικών η διαγνωστική απόδοση αυξάνεται σε πλευριτικές συλλογές με αρνητική κυτταρολογική συγκρινόμενες με την τυφλή τεχνική στην οποία χρησιμοποιούνται οι βελόνες Cope και Abrams (77). 3.3.7 Ιατρική θωρακοσκόπηση / Πλευροσκόπηση και VATS Ο χρυσός κανόνας για τη διάγνωση μιας ΚΥΣ, όταν όλη η εργαστηριακή και απεικονιστική διερεύνηση έχει αποβεί αρνητική, θεωρείται ότι είναι η θωρακοσκόπηση. Η συγκεκριμένη μέθοδος είναι ασφαλής, απλή και παρουσιάζει ένα εύρος διαγνωστικής απόδοσης από 93-97% (54). Είτε υπό τοπική αναισθησία με τη βοήθεια ημιάκαμπτου ή άκαμπτου βρογχοσκοπίου είτε υπό γενική αναισθησία για τη διενέργεια VATS (Video Assisted Thoracic Surgery) με τον αερισμό του ενός πνεύμονα, η εξέταση μπορεί να πραγματοποιηθεί και να ληφθούν δείγματα των βλαβών του υπεζωκότα υπό άμεση όραση. Ευρήματα που προκύπτουν από την εξέταση και αποτελούν ισχυρές ενδείξεις για κακοήθεια είναι οι πολυποειδείς μάζες, τα πολλαπλά οζίδια, τα υπεζωκοτικά έλκη καθώς και βλάβες δίκην σταγόνας κεριού. Κατά τη διάρκεια της εξέτασης ο αυτοφθορισμός μπορεί να έχει κάποιο όφελος στη διάγνωση και σταδιοποίηση κακοηθειών του υπεζωκότα που βρίσκονται σε πρώιμο στάδιο (54). Η συμβολή της θωρακοσκόπησης στη διάγνωση και τη σταδιοποίηση ΚΥΣ που 76

προκύπτουν από τον καρκίνο του πνεύμονα είναι πολύ σημαντική. Στην 8 η αναθεωρημένη έκδοση της IASLC στη σταδιοποίηση κατά TNM η ΚΥΣ/υπεζωκοτική μετάσταση υπερσταδιοποιήθηκε από στάδιο IIIb σε IV και αυτό διότι σπάνια συναντάται εξαιρέσιμος καρκίνος του πνεύμονα επί παρουσίας εξιδρωματικής ΥΣ ακόμα και αν η κυτταρολογική πλευριτικού υγρού είναι αρνητική (54). Η θωρακοσκόπηση παρόλα αυτά είναι σε θέση να καθορίσει τη χειρουργική εξαιρεσιμότητα προσδιορίζοντας πότε η ΥΣ είναι παρακακοήθης ή οφείλεται σε μετάσταση (78). 77

Εικόνα 20. Θωρακοσκοπική εικόνα. Πολλαπλά οζίδια στο σπλαχνικό και στον τοιχωματικό υπεζωκότα από μεταστατικό καρκίνο πνεύμονα. (Dixit R, Agarwall KC, Gokhroo A, et al. Diagnosis and management options in malignant pleural effusions. Lung India. 2017;34(2):160-166) 78

Οι επιπλοκές της θωρακοσκόπησης τις περισσότερες φορές είναι ήπιες και περιλαμβάνουν υπόταση, αιμορραγία, καρδιακή αρρυθμία, υποδόριο εμφύσημα, παρατεταμένη διαφυγή αέρα, μετεγχειρητικό πυρετό, εμπύημα και λοίμωξη στην περιοχή του τραύματος από την τομή (78). Αναφέρεται και η εμφύτευση κακοήθων κυττάρων στο θωρακικό τοίχωμα, κάτι όμως που είναι πιο πιθανό στην περίπτωση του κακοήθους μεσοθηλιώματος. Στη συμβατική θωρακοσκόπηση με χρήση άκαμπτων εργαλείων ο δείκτης θνησιμότητας κυμαίνεται από 0,09% έως 0,24%, ποσοστά συγκρίσιμα με αυτά της βιοψίας πνεύμονα που διενεργείται με τη βοήθεια της συμβατικής βρογχοσκοπικής διαβρογχικής μεθόδου (78). Η ιατρική πλευροσκόπηση/θωρακοσκόπηση (Medical Pleuroscopy) πραγματοποιείται με τη χρήση αποστειρωμένου ινοπτικού βρογχοσκοπίου. Το βρογχοσκόπιο εισάγεται υπό τοπική αναισθησία μέσω της οδού της θωρακικής παροχέτευσης ή μέσω μιας μικρής τομής στο θώρακα στην υπεζωκοτική κοιλότητα. Μέσω ενός κολοβωμένου θωρακικού σωλήνα το βρογχοσκόπιο τοποθετείται σταθερά και έπειτα το άκρο του ενδοσκοπίου προωθείται στην περιοχή ενδιαφέροντος. Η μέθοδος αυτή είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη σε ασθενείς που δε δύνανται κατά περίπτωση ή είναι ανίκανοι να αντέξουν γενική αναισθησία και πρέπει να εξαχθεί διάγνωση τις περισσότερες φορές με βιοψία υπεζωκότα (68). Όταν η θωρακοκέντηση ή η διαδερμική βιοψία υπεζωκότα δεν είναι διαγνωστικές για μία συμπτωματική ΥΣ, η VATS είναι σε θέση να προσφέρει επιπρόσθετα στοιχεία για την εκτίμηση της υπεζωκοτικής κοιλότητας. Σε μία διιδρωματική ΥΣ συνήθως δεν απαιτείται-ενδείκνυται περαιτέρω ακριβής ιστολογική διάγνωση. Από την άλλη πλευρά, όταν πρόκειται για εξιδρωματική ΥΣ, τότε είναι απαραίτητη η περαιτέρω διερεύνηση με σκοπό τον αποκλεισμό μεταξύ άλλων κακοήθειας, φυματίωσης και αγγειακών νόσων του κολλαγόνου (68). 79

Δεδομένου ότι η VATS έχει την ικανότητα να παρατηρεί άμεσα και να απεικονίζει το πλάγιο θωρακικό τοίχωμα σε όλη του την έκταση, φαίνεται πως το διαγνωστικό της αποτέλεσμα ίσως να είναι και μεγαλύτερο από αυτό της ερευνητικής θωρακοτομής (68). Με τη βοήθεια της VATS είναι άμεσα ορατές και προσβάσιμες για βιοψία όλες οι επιφάνειες του υπεζωκότα (διαφραγματικός, μεσοθωρακικός, σπλαχνικός). Η τεχνική μπορεί να γίνει και με μία πύλη εισόδου (uniport), μία μικρή τομή δηλαδή, στην οποία εισάγεται το βιντεοθωρακοσκόπιο πέρα από την κλασική τεχνική των τριών πυλών (three port) (68). Στην uniport τεχνική η λαβίδα βιοψίας εισάγεται παράλληλα με το βιντεοθωρακοσκόπιο από την ίδια πύλη με σκοπό την προσέγγιση της βλάβης αναφοράς. Σε περίπτωση που οι ασθενείς έχουν ήδη τοποθετημένο σωλήνα θωρακικής παροχέτευσης, το σημείο αυτό μπορεί να χρησιμεύσει ως θυρίδα εισόδου και η εξέταση να γίνει χωρίς επιπλέον τομές. Βιοψίες τοιχωματικού υπεζωκότα μπορούν να ληφθούν μέσω της εισαγωγής λαβίδων από τις θύρες του βιντεοθωρακοσκοπίου. Εάν στη διαφορική διάγνωση τίθεται και το κακόηθες μεσοθηλίωμα, το πλευριτικό υγρό παρουσιάζει εύρος διαγνωστικής απόδοσης από 4-20% (68). Για το λόγο αυτό θα πρέπει να ληφθούν και βιοψίες υπεζωκότα πλήρους πάχους για να εξακριβωθεί εάν η νόσος επεκτείνεται στο μεσοπλεύριο μυ. Υπάρχει ένας πολύ μεγάλος όγκος πληροφοριών στη διεθνή βιβλιογραφία για τη διαγνωστική αποτελεσματικότητα της VATS. Αναφέρονται δείκτες θετικής διάγνωσης που αγγίζουν το 95% έως και το 100% σε περιπτώσεις ΥΣ αγνώστου αιτιολογίας, η διαγνωστική ακρίβεια 90% και νοσηρότητα 3% (68). Με τη VATS ο χειρουργός μπορεί να διαγνώσει πιο σπάνιες αιτίες υπεζωκοτικών συλλογών, των οποίων η αιτία πρόκλησης δεν έχει διευκρινιστεί, συμπεριλαμβανομένης της εντόπισης και της επιδιόρθωσης της παρατεταμένης διαφυγής αέρα, των 80

πλευροπεριτοναϊκών συριγγίων που μπορεί να οφείλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση, του χυλοθώρακα ή των τραυματισμών του διαφράγματος (68). Οι τυχούσες επιπλοκές και οι αντενδείξεις της VATS θα πρέπει να λαμβάνονται σοβαρά υπ όψιν από το χειρουργό. Όταν ο ασθενής δε δύναται να αντέξει τον αερισμό μόνο του ενός πνεύμονα, εάν υπάρχει φλεγμονώδης διεργασία ή εάν παρατηρείται σύμφυση των πετάλων του υπεζωκότα, εξαιτίας προηγηθείσας μηχανικής ή χημικής πλευρόδεσης, τότε η διαγνωστική VATS αντενδείκνυται (68). Διεγχειρητικές επιπλοκές της διαγνωστικής VATS απειλητικές για τη ζωή είναι σπάνιες και η ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα είναι χαμηλή (από 0,5 έως 3,6%). Η τρώση αγγείου είναι μία ιδιαιτέρως επίφοβη επιπλοκή και δεν μπορεί να ελεγχθεί χωρίς μετάγγιση ή καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση. Η καλή τοποθέτηση του port (θυρίδα μέσω της οποίας περνά το βιντεοθωρακοσκόπιο) και η σχολαστική τεχνική μπορούν να περιορίσουν αυτό το φαινόμενο (68). Η αιμορραγία πρέπει να σταματήσει από το χειρουργό με έναν ενδοσκοπικό σπόγγο 5-10mm. Θα πρέπει οι αναισθησιολόγοι να είναι ενήμεροι και να έχουν προετοιμαστεί από το χειρουργό για πιθανή απώλεια αίματος. Τέλος, μια άλλη παγίδα που σχετίζεται με τραυματισμό του μεσοπλεύριου νεύρου και μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικό και παρατεταμένο μετεγχειρητικό πόνο είναι η άσκηση υπερβολικής περιστροφικής δύναμης στα σημεία των θωρακοσκοπικών πυλών (port) (68). 81

Εικόνα 21. Προκαθορισμένη θέση του ασθενούς για την τοποθέτηση των port της βιντεοθωρακοσκόπησης. (Lo Cicero J III, Feins RH, Colson YL, Rocco G. Shield s General Thoracic Surgery. 8 th Edition. Wolters Kluwer; 2019. p. 725). 82

Αξίζει να σημειωθεί ότι και οι δύο ανωτέρω τεχνικές μπορούν να συνδυάσουν πλην της διάγνωσης και τη θεραπεία των κακοήθων υπεζωκοτικών συλλογών με την εμφύσηση τάλκη (χημική πλευρόδεση). 3.3.8 Βρογχοσκόπηση Σε κάθε ασθενή με αιμόπτυση και υποψία ενδοτραχειακών/ενδοβρογχικών εντοπίσεων η βρογχοσκόπηση ενδείκνυται κυρίως για τον εντοπισμό και τη δειγματοληψία της πρωτοπαθούς εστίας (54). Ασθενείς με ατελεκτασία και πνευμονικά διηθήματα στην αξονική τομογραφία θώρακος ή στην ακτινογραφία θώρακος επίσης βοηθούνται από τη βρογχοσκόπηση. Η εκτίμηση της έκτασης της νόσου στο τραχειοβρογχικό δέντρο των ασθενών με ΥΣ, οφειλόμενες σε καρκίνο πνεύμονα, είναι ακόμα μια σημαντική εφαρμογή της βρογχοσκόπησης, καθώς μπορεί να καθορίσει την πρόγνωση και τη θεραπευτική διαχείριση των ασθενών αυτών (54). 83

Πρόσφατα Διαγνωσμένη Υπεζωκοτική Συλλογή Κυτταρολογική Εξέταση Πλευριτικού Υγρού Παρουσία Κακοήθων Κυττάρων Απουσία Κακοήθων Κυττάρων ΚΥΣ Υπολογιστική Τομογραφία Θώρακος με Ενδοφλέβια Εγχυση Σκιαγραφικού ή Υπερηχοτομογραφία Θώρακος Απουσία Υπεζωκοτικής Εντοπισμένη ΥΣ Υπεζωκοτική Πάχυνσης ή Πολλαπλών Πάχυνση Εντοπίσεων Επαναλαμβανόμενες Αναρροφήσεις και Απεικονιστικά Καθοδηγούμενη Θωρακοκέντηση Κυτταρολογικές Πλευριτικού Υγρού Παρουσία Κακοήθων Κυττάρων Παρουσία Απουσία ΚΥΣ Απεικονιστικά Κακοήθων Κακοήθων Καθοδηγούμενη Βιοψία Κυττάρων Κυττάρων ΚΥΣ Διαγνωστική Θωρακοσκόπηση και Βιοψία εάν Απαιτείται Σχήμα 1. Διάγνωση Υπεζωκοτικών Συλλογών Ύποπτων για Κακοήθεια 84

3.3.9 Διαφορική Διάγνωση Το βασικό στοιχείο που εισάγεται στη διαφορική διάγνωση των ΚΥΣ είναι τα αντιδρώντα μεσοθηλιακά κύτταρα. Η ΧΜΘ, οι λοιμώξεις, η ΑΚΘ και οποιοσδήποτε τραυματισμός δύνανται να προκαλέσουν καταστροφή της μεσοθηλιακής στιβάδας και να την τροποποιήσουν σε αθροίσεις υπερπλαστικών μεσοθηλιακών κυττάρων (47). Αυτές οι κυτταρικές συστάδες μπορεί να έχουν συμπαγή ή θηλώδη αρχιτεκτονική. Η μορφολογική απεικόνιση των αντιδρώντων μεσοθηλιακών κυττάρων στο πλευριτικό υγρό παρουσιάζει ετερογένεια, καθώς παρατηρούνται διάφορα σχήματα και μεγέθη, και μπορούν να γίνουν ορατά είτε ως μεμονωμένα κύτταρα, είτε ως στρώματα κυττάρων, είτε ως τρισδιάστατες συστάδες με οδοντωτά όρια. Το κυτταρόπλασμα αυτών των κυττάρων μπορεί να είναι αφρώδες, πυκνό ή να παρουσιάζει κενοτόπια. Το σχήμα των πυρήνων ποικίλει από κυκλικό σε οβάλ, η χρωματίνη είναι κοκκιωματώδης και καλώς οριζόμενη και ο αριθμός των πυρηνίων κυμαίνεται από ένα έως δύο. Τα μεσοθηλιακά κύτταρα παρουσιάζουν μία ασαφή, ομιχλώδη ζώνη στην περιφέρεια, η οποία αντιπροσωπεύει μικροσκοπικά τριχοειδή, που είναι ορατά στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο ως μία μεγάλη επιφάνεια επιμήκων μικρολαχνών. Ένας άδειος ενδοκυτταρικός χώρος που προσομοιάζει με εικόνα «παραθύρου» είναι δυνατόν να διαμορφωθεί εξαιτίας των επιμήκων μικρολαχνών μεταξύ παρακείμενων μεσοθηλιακών κυττάρων. Σε μερικές περιπτώσεις παρατηρείται, επίσης, τα μεσοθηλιακά κύτταρα να εμφανίζουν ενδοκυτταροπλασματικό υγρό ή λιπίδια που είναι σε θέση να μετατοπίσουν ή ακόμα και να περιχαρακώσουν τον πυρήνα δημιουργώντας μία εικόνα κυττάρου δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου (47). Τα αντιδρώντα μεσοθηλιακά κύτταρα, αντίθετα με τα κακοήθη κύτταρα των υπεζωκοτικών συλλογών, τείνουν να είναι παροδικά και να ελαττώνονται έπειτα 85

από συνεχόμενες παρακεντήσεις θώρακος. Όσον αφορά τη διαφορική διάγνωση του ΜΚΠ, σε αυτή πρέπει να ληφθεί υπ όψιν η λεμφοπολλαπλασιαστική διαταραχή και αυτό διότι λεμφοκύτταρα ενδέχεται να προσομοιάζουν σε μεμονωμένα κύτταρα ΜΚΠ. Σε κάθε περίπτωση και οι δύο αυτές νοσολογικές οντότητες θα πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκονται με τη βοήθεια της ανοσοιστοχημείας και της κυτταρομετρίας ροής. 86

4. Θεραπευτικές Προσεγγίσεις Κακοήθων Υπεζωκοτικών Συλλογών Τόσο για την ογκολογική όσο και για την πνευμονολογική κοινότητα οι θεραπευτικές προκλήσεις για την αντιμετώπιση των ΚΥΣ είναι μεγάλες. Σε οποιαδήποτε επιβεβαιωμένη ΚΥΣ η εκάστοτε θεραπεία είναι παρηγορητική. Στοχεύει δηλαδή στην ανακούφιση του ασθενή, που προκύπτει από τη μείωση των συμπτωμάτων, και στη γενικότερη βελτίωση της ποιότητας ζωής (54). Σε υποτροπιάζουσες ΚΥΣ διάφοροι είναι οι θεραπευτικοί αλγόριθμοι που μπορούν να επιλεχθούν. Σε κάθε περίπτωση το πρώτο μέλημα οποιασδήποτε θεραπευτικής παρέμβασης μετά τη διάγνωση θα πρέπει να είναι ο εντοπισμός της πρωτοπαθούς εστίας. Μετά την εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου φαίνεται πως η αντιμετώπιση με συστηματική ΧΜΘ ή ΑΧΘ μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του μεγέθους του όγκου ή και την πλήρη εξάλειψή του (54). Ακολούθως, το ίδιο μπορεί να συμβεί και με την ΚΥΣ. Αυτή η προσέγγιση δεν αποσκοπεί άμεσα στη θεραπεία της ΚΥΣ αλλά έμμεσα. Πολλές περιπτώσεις καρκίνου πνεύμονα είτε ΜΚΠ είτε ΜΜΚΠ μπορούν να αντιμετωπιστούν με παροχέτευση του υγρού περιμένοντας την ανταπόκριση σε συστηματική χημειοθεραπεία του όγκου. Εάν η ΚΥΣ επανεμφανίζεται μετά τη συστηματική χημειοθεραπεία, ο θεράπων θα πρέπει να υιοθετεί μία πιο οριστική θεραπεία. Στην περίπτωση ασθενών με χυλοθώρακα θα πρέπει να χορηγείται ακτινοθεραπεία στην περιοχή του μεσοθωρακίου (42). 87

Απλή παρατήρηση Συστηματική χημειοθεραπεία για την υποκείμενη κακοήθεια Επαναλαμβανόμενες θωρακοκεντήσεις Τοποθέτηση θωρακικού σωλήνα παροχέτευσης (θωρακοστομία) Πλευρόδεση - Φυσική - Χημική - Βιολογική - Μηχανική Υπεζωκοτικοί καθετήρες Χειρουργική προσέγγιση - Πλευροπεριτοναϊκό shunt (επικοινωνία) - Πλευρεκτομή Άλλες μέθοδοι - Ενδοϋπεζωκοτική ΧΜΘ - Ακτινοθεραπεία σε περίπτωση χυλοθώρακα - Ενδοϋπεζωκοτικοί ινωδολυτικοί παράγοντες για υπεζωκοτικές συλλογές με πολλαπλές εντοπίσεις και ινώδη διαφραγμάτια Υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία (οπιοειδή, οξυγόνο) Πίνακας 4. Θεραπευτικές Επιλογές σε Κακοήθεις Υπεζωκοτικές Συλλογές 88

Μόνο σε ασθενείς που εμφανίζουν δύσπνοια και η δύσπνοιά τους βελτιώνεται έπειτα από παροχέτευση του υγρού θα πρέπει να λαμβάνεται υπ όψιν ως θεραπευτική επιλογή η θεραπευτική θωρακοκέντηση. Γενικά, όμως, σε συμπτωματική υποτροπιάζουσα ΚΥΣ πρέπει να επιλέγεται μία πιο μόνιμη θεραπεία. Όταν η ποσότητα της ΚΥΣ είναι μικρή και ο ασθενής δεν εμφανίζει συμπτώματα, συνιστώμενη επιλογή είναι η απλή παρατήρηση (42). Ασθενείς των οποίων η δύσπνοια δε μειώνεται μετά από θεραπευτική θωρακοκέντηση πρέπει να εξετάζονται για άλλες αιτίες που την προκαλούν πλην της ΚΥΣ, όπως η λεμφαγγειακή καρκινωμάτωση, μικρά έμβολα από τον όγκο, πνευμονική εμβολή από θρόμβο, περικαρδιακή συλλογή, αποτέλεσμα της ΑΚΘ ή της ΧΜΘ, καρδιακή ανεπάρκεια, απόφραξη αεραγωγού από τον όγκο, περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια από διήθηση του πρωτοπαθούς όγκου, συμπιεστική περικαρδίτιδα (πεπαχυσμένο ινωτικό περικάρδιο), αμφοτερόπλευρη παράλυση φωνητικών χορδών, καρκινική καχεξία, συνυπάρχουσα λοίμωξη, αδυναμία-ατονία, μυοπάθεια και διήθηση του θωρακικού τοιχώματος από τον πρωτοπαθή όγκο (79). Στους ασθενείς που εμφανίζουν μία από τις ανωτέρω αιτίες πρόκλησης της δύσπνοιας, η υποστηρικτική φροντίδα (οξυγόνο και οπιοειδή) ανάλογα με τα συμπτώματα είναι η καταλληλότερη επιλογή. Σε ασθενείς με ΚΥΣ συμπτωματικούς με δύσπνοια, οι οποίοι ανακουφίζονται μετά από θεραπευτικές θωρακοκεντήσεις, και όταν οι ΚΥΣ εμφανίζονται μαζικές (2000ml) ή σε μέτρια ποσότητα (500ml), ακόμα και αν έχει προηγηθεί χημειοθεραπεία για την πρωτοπαθή εστία, πρέπει να επιλέγονται πιο μόνιμες θεραπείες, όπως η θωρακοστομία (θωρακικός σωλήνας) που συνδυάζεται με πλευρόδεση ή τοποθέτηση μόνιμου υπεζωκοτικού καθετήρα (80), Σε ταχεία επανασυσσώρευση του υγρού μία επιλογή θα μπορούσε να είναι οι 89

επαναλαμβανόμενες θωρακοκεντήσεις, ιδιαίτερα όταν η εκτιμώμενη επιβίωση είναι 1-3 μήνες και οποιαδήποτε επεμβατική πράξη είναι δύσκολα ανεκτή (80). Η τοποθέτηση θωρακικού σωλήνα παροχέτευσης χρησιμοποιήθηκε αρχικά για την ανακούφιση από τα συμπτώματα ΚΥΣ και για χημική πλευρόδεση. Θωρακικοί σωλήνες μικρότερης διαμέτρου, από 10-14 french, λειτουργούν το ίδιο καλά με μεγαλύτερους σωλήνες και βρίσκονται στις κατευθυντήριες οδηγίες της Βρετανικής Θωρακικής Εταιρείας (81). Εάν ο πνεύμονας εκπτύσσεται μετά την τοποθέτηση θωρακικού σωλήνα, η επεμβατική πράξη επιλογής είναι η πλευρόδεση. Εντούτοις, εάν ο υποκείμενος πνεύμονας μετά τη θωρακοστομία παραμένει συρρικνωμένος, δε θα πρέπει να επιχειρείται πλευρόδεση. Στην προκειμένη περίπτωση είναι απαραίτητη η τοποθέτηση μόνιμου υπεζωκοτικού καθετήρα ή πλευροπεριτοναϊκής επικοινωνίας (shunt) (54). 4.1 Μόνιμος Υπεζωκοτικός Καθετήρας Συνήθως ο εν λόγω καθετήρας τοποθετείται σε εξωτερική βάση υπό τοπική αναισθησία με διάμετρο περί τα 15, 5 Fr. Ο ίδιος ο ασθενής, επαγγελματίες υγείας ή μέλη της οικογένειας είναι σε θέση να εκτελούν την παροχέτευση του υγρού καθημερινά ή μέρα παρά μέρα. Αναφέρεται ποσοστό 21-58% των ασθενών στους οποίους επετεύχθη αυτόματη πλευρόδεση. Παρόλα αυτά το ποσοστό βελτίωσης των συμπτωμάτων ήταν μεγαλύτερο, γύρω στο 81-100% (82). Μικρό είναι το ποσοστό των επιπλοκών (5-27%). Μερικές από τις επιπλοκές που μπορεί να εμφανιστούν είναι ο πνευμοθώρακας, η φλεγμονή των μαλακών μορίων, η αιμορραγία, η απόφραξη του καθετήρα από τη διασπορά του όγκου κατά μήκος της διόδου του καθετήρα και από την επακόλουθη πίεση που ασκεί η ΥΣ στον καθετήρα και το εμπύημα (83). Δεδομένου του μικρού συνολικού κόστους, του μικρού χρόνου αποκατάστασης και της μείωσης των εξόδων νοσηλείας, η 90

συγκεκριμένη τεχνική χρησιμοποιείται ολοένα και περισσότερο (84). Επί αποτυχίας του IPC (Indwelling Pleural Catheter) μόνιμου υπεζωκοτικού καθετήρα μπορούν να επιλεγούν είτε η πλευρεκτομή είτε το πλευροπεριτοναϊκό shunt. Η πλευρεκτομή συνήθως επιλέγεται σε περιπτώσεις κακοήθους μεσοθηλιώματος, όμως έχει ένδειξη και για εμμένουσες ΚΥΣ. Το πλευροπεριτοναϊκό shunt πολλές φορές εμφανίζει επιπλοκές, όπως η απόφραξη και δυσκολίες στην τοποθέτηση, καθώς απαιτείται πιο επεμβατική τεχνική. Επιπροσθέτως, οι άνωθι επιλογές σχετίζονται με υψηλή νοσηρότητα, εγχειρητική θνησιμότητα, είναι κοστοβόρες και θα πρέπει να προορίζονται για ασθενείς με μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης (85). Η συμβολή της ενδοϋπεζωκοτικής ΧΜΘ για τη θεραπεία ΚΥΣ είναι αμφιλεγόμενη. Η εφαρμογή της αποσκοπεί στην ελάττωση των κακοήθων κυττάρων εντός της υπεζωκοτικής κοιλότητας. Εάν υπάρχει διασπορά του όγκου, η συγκεκριμένη μέθοδος είναι αμφίβολης αποτελεσματικότητας. Το υπεραντιγόνο του σταφυλόκοκκου (staphylococcus aureus) έχει εκτιμηθεί για την αποτελεσματικότητά του (βελτίωση επιβίωσης, περιορισμός της ΥΣ) σε ΚΥΣ σε μικρές σειρές ασθενών με ΜΜΚΠ (86). Η Ιντερλευκίνη 2, η Ιντερφερόνη Γ και το Rituximab είναι ενδοϋπεζωκοτικοί παράγοντες που βρίσκονται σε πειραματικό στάδιο. Ινωδολυτικοί παράγοντες, όπως η στρεπτοκινάση, έχουν χρησιμοποιηθεί ενδοϋπεζωκοτικά σε ΥΣ με πολλαπλές εντοπίσεις και ινώδη διαφραγμάτια χωρίς επιπλοκές σε ασθενείς τελικού σταδίου (87). Η τοποθέτηση μόνιμου υπεζωκοτικού καθετήρα (και οι επαναλαμβανόμενες θωρακοκεντήσεις) πρέπει να γίνεται, όταν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι μικρότερο των τριών μηνών και το υπεζωκοτικό υγρό επανασυσσωρεύεται ταχύτατα (88). Όταν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι μικρό, κάτω από 3 μήνες, και 91

η συλλογή συσσωρεύεται αργά στην υπεζωκοτική κοιλότητα, συνίστανται επαναλαμβανόμενες θωρακοκεντήσεις σε εξωτερική βάση. Συγκρινόμενη με την πλευρόδεση με τη χρήση τάλκη, η τοποθέτηση του IPC παρουσιάζει μικρότερο χρονικό μεσοδιάστημα μέχρι την έναρξη οποιασδήποτε συστηματικής θεραπείας. Από την άλλη πλευρά, όταν η συνολική κατάσταση των ασθενών το επιτρέπει είναι προτιμότερη η επιλογή μιας μόνιμης θεραπείας, όπως αυτή που προσφέρει η θωρακοσκοπική πλευρόδεση με εμφύσηση τάλκη (χημική πλευρόδεση) σε σύγκριση με τη διακοπτόμενη παροχέτευση που απαιτείται με την τοποθέτηση του IPC (88). Ασθενείς υψηλού κινδύνου για υποτροπή και επανεμφάνιση της ΚΥΣ, ιδιαίτερα σε μεγάλες συλλογές, πάνω από 1000ml, και σε ατελή επανέκπτυξη πνεύμονα, φαίνεται να ευνοούνται από το συνδυασμό της τοποθέτησης του IPC κατά τη διάρκεια της θωρακοσκοπικής πλευρόδεσης με τάλκη. Με την ακτινολογική απεικόνιση της εξάλειψης της υπεζωκοτικής κοιλότητας-χώρου και τη διακοπή της παροχέτευσης του υγρού, η πλευρόδεση είναι επιτυχής και ο IPC μπορεί να αφαιρεθεί (88). Η εισαγωγή ή μη του IPC σε συνδυασμό με την εμφύσηση 5g τάλκη μέσω θωρακοσκόπησης μπορεί να γίνει εύκολα στο έβδομο μεσοπλεύριο διάστημα στο τέλος της όλης επεμβατικής εξέτασης μέσω των δύο port, τα οποία χρησιμοποιούνται για την τοποθέτηση θωρακικού σωλήνα παροχέτευσης ή για την τοποθέτηση θωρακικού σωλήνα παροχέτευσης και IPC (88). Οποιαδήποτε εγκύστωση, εντοπισμένη συλλογή με ινώσεις και διαφραγμάτια ακόμα και στις μεσολόβιες σχισμές, πρέπει να λυθεί, ούτως ώστε να επανεκπτυχθεί και να κινείται εύκολα ο πνεύμονας. Όταν ο τάλκης σε μορφή σκόνης ενσταλλάσσεται μέσα από ένα port, με τη βοήθεια μιας λαβίδας ο πνεύμονας παραμερίζεται, έτσι ώστε να αναδειχθεί σε όλη την έκτασή του ο τοιχωματικός και σπλαχνικός υπεζωκότας για 92

μια ολοκληρωμένη και επιτυχή πλευρόδεση (88). Η ομοιόμορφη κατανομή της σκόνης τάλκη είναι πολύ σημαντική σε περιοχές όπως ο παρασπονδυλικός χώρος, όπου οι συλλογές επανεμφανίζονται πιο συχνά. Είτε με την τοποθέτηση ενός σωλήνα θωρακικής παροχέτευσης προσθιο-κορυφαία και ενός IPC οπισθοβασικά είτε με την τοποθέτηση δύο θωρακικών σωλήνων κορυφο-κοιλιακά και οπισθο-βασικά μπορεί να αποφευχθεί ο σχηματισμός εμμενουσών εγκυστωμένων ΥΣ (88). 4.2 Πλευρόδεση Μία από τις πιο κοινές θεραπευτικές προσεγγίσεις στη συνολική διαχείριση του ασθενή με ΚΥΣ από καρκίνο πνεύμονα είναι η πλευρόδεση. Σε όσους ασθενείς δεν είναι υποψήφιοι να λάβουν ακτινοθεραπεία μεσοθωρακίου, συστηματική χημειοθεραπεία ή οι παραπάνω θεραπείες δεν έχουν αποτέλεσμα και η τοποθέτηση του υπεζωκοτικού καθετήρα δεν είναι εφικτή, θα πρέπει να εισάγεται κάθε φορά στη φαρέτρα του θεράποντος ιατρού η διενέργεια πλευρόδεσης (89). Στην πλευρόδεση ανταποκρίνονται καλύτερα ασθενείς συμπτωματικοί με υποτροπιάζουσες και μαζικές συλλογές, στους οποίους παρατηρείται μετατόπιση του μεσοθωρακίου στην αντίθετη-υγιή πλευρά του πνεύμονα Για να επιτευχθεί η πλευρόδεση απαιτείται εξάλειψη της υπεζωκοτικής κοιλότητας μέσω της συγκόλλησης των δύο πετάλων του υπεζωκότα (σπλαχνικό και τοιχωματικό). Όταν υπάρχει ενδοβρογχική απόφραξη ή παγιδευμένος πνεύμονας είναι απίθανο να επιτευχθεί η πλευρόδεση (89). Για την πλευρόδεση έχουν χρησιμοποιηθεί διάφοροι παράγοντες, φυσικοί, βιολογικοί και χημικοί. Συχνά, εκτός του τάλκη, χρησιμοποιούνται με κυμαινόμενους δείκτες επιτυχίας παράγοντες όπως η κινακρίνη, η τετρακυκλίνη ή τα παράγωγά της, η ιωδιούχος ποδιδόνη, η σισπλατίνη, η δοξορουμπικίνη, η μπλεομυκίνη, η μιτοξαντρόνη, η 93

φλουορουρακίλη, η ετοποσίδη, ιντερφερόνες και μεθυλ-πρεδνιζολόνη, η μιτομυκίνη και το κορυνοβακτηρίδιο parvum (42). Ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος παράγοντας είναι ο τάλκης με χαμηλό κόστος και υψηλή αποτελεσματικότητα. Πρόκειται για ένα ένυδρο πυριτικό άλας του μαγνησίου σε μορφή σκόνης, το οποίο περιέχει μολυντές (68). Συναντάται, δηλαδή, με προσμίξεις χαλαζία και αμιάντου (90). Για φαρμακευτική χρήση εμφανίζει καθαρότητα 90%, ενώ για βιομηχανική χρήση η καθαρότητα είναι 50%. Για την πλευρόδεση μπορεί να χορηγηθεί σε μορφή πολτού μέσω του σωλήνα θωρακικής παροχέτευσης ή μέσω της θωρακοσκόπησης με την τεχνική της εμφύσησης (πούδρα) (90). Υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις για το κατά πόσο είναι πιο αποτελεσματική η εμφύσηση με τη μορφή πούδρας (θωρακοσκόπηση) ή ο πολτός τάλκη (θωρακοστομία). Φαίνεται πως και οι δύο τεχνικές είναι εξίσου αποτελεσματικές. Μία προοπτική μελέτη φάσης III 482 ασθενών με καρκίνο πνεύμονα αναφέρει πως η εμφύσηση με τη μορφή πούδρας είναι οριακά ανώτερη (91). Ο κίνδυνος για σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) είναι δοσοεξαρτώμενος, ανάλογος του μεγέθους των σωματιδίων ή μπορεί να σχετίζεται με παράγοντες που αφορούν την ενστάλαξη του τάλκη. Το μέγεθος των σωματιδίων που χρησιμοποιούνται σήμερα είναι μεγαλύτερο από 15 μικρά και έχει μειώσει τον κίνδυνο της εν λόγω επιπλοκής (92). Η πλευρόδεση μπορεί να γίνει είτε μέσω της ιατρικής θωρακοσκόπησης/ πλευροκόπησης είτε μέσω της VATS. Η πλευρόδεση μπορεί να διενεργηθεί, επίσης, με ενδοϋπεζωκοτικούς σκληρυντικούς παράγοντες ή με απόξεση με γάζα (μηχανική πλευρόδεση). Όταν η πλευρόδεση εκτελείται υπό τοπική αναισθησία και μέτρια καταστολή κατά την ιατρική θωρακοσκόπηση φαίνεται ότι αγγίζει ένα ποσοστό επιτυχίας γύρω στο 97% με χαμηλή νοσηρότητα (93). Σε προοπτική 94

πολυκεντρική μελέτη συγκρίθηκαν ασθενείς, οι οποίοι υπεβλήθησαν σε πλευρόδεση έπειτα από τοποθέτηση θωρακικού σωλήνα μικρής οπής (12 french), με αυτούς που απλώς ακολούθησαν τη θεραπευτική επιλογή της τοποθέτησης μόνιμου υπεζωκοτικού καθετήρα. Το ποσοστό επιτυχίας ήταν 89% στους 54 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν πλευρόδεση μέσω των θωρακικών σωλήνων. Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν πως δεν παρατηρήθηκαν ιδιαίτερες διαφορές ως προς την αναφερόμενη ανακούφιση τω ασθενών από τη δύσπνοια μεταξύ αυτών που έλαβαν πλευρόδεση μέσα από τη θωρακοστομία και αυτών που είχαν μόνιμο υπεζωκοτικό καθετήρα (94). 95

ΕΙΔΙΚΟ-ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΖΩΚΟΤΙΚΗΣ ΣΥΛΛΟΓΗΣ 1. Σκοπός Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η εκτίμηση της πρόγνωσης των ασθενών (επιβίωση σε μήνες) που πάσχουν από καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ και ΜΚΠ), ο οποίος συνοδεύεται από την παρουσία ΥΣ. 2. Υλικό Ασθενείς και Μέθοδοι 2.1 Το δείγμα της μελέτης Η συλλογή των δεδομένων πραγματοποιήθηκε στην Γ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών «Η Σωτηρία». Στην παρούσα μεταπτυχιακή μελέτη συμμετείχαν 40 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Ειδικότερα, πραγματοποιήθηκε διεξοδική ανασκόπηση των φακέλων των εν λόγω ασθενών κατά το χρονικό διάστημα μεταξύ Δεκεμβρίου 2017 και Φεβρουαρίου 2018. Η παρούσα μεταπτυχιακή μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή βιοηθικής του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Επιπλέον, η παρούσα μεταπτυχιακή μελέτη είναι σύμφωνη με τις διατάξεις του Παγκόσμιου Ιατρικού Οργανισμού (52 nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, 2000). Όλα τα στοιχεία των συμμετεχόντων ασθενών θεωρούνται αυστηρώς απόρρητα. Οι συμμετέχοντες ασθενείς ενημερώθηκαν για τους σκοπούς της παρούσας μελέτης καθώς και για το απόρρητο των πληροφοριών τους και συμφώνησαν να λάβουν εθελοντικά μέρος στη μελέτη αυτή. Η συναίνεση των συμμετεχόντων ασθενών για 96

τη συμμετοχή τους στην παρούσα μελέτη επικυρώθηκε γραπτώς με την ολόγραφη υπογραφή τους. Ενώ για τους αποθανόντες υπήρξε έγγραφη συγκατάθεση από τους συγγενείς τους. 2.2 Κλινικοπαθολογικές παράμετροι Σε κάθε ασθενή με καρκίνο του πνεύμονα καταγράφηκε κατά την αρχική διάγνωση η ηλικία και το φύλο. Επίσης, σε κάθε ασθενή της μελέτης καταγράφηκαν κατά την αρχική διάγνωση οι παρακάτω κλινικοπαθολογικές παράμετροι: Ιστολογικός τύπος καρκίνου του πνεύμονα Ιστολογικός υπότυπος καρκίνου του πνεύμονα Στάδιο νόσου με βάση το σύστημα σταδιοποίησης ΤΝΜ σύμφωνα με την 8 η αναθεωρημένη έκδοση της IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) Μέγεθος πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου (ct) Παρουσία λεμφαδενικών σταθμών μεσοθωρακίου (cn) Παρουσία μεταστάσεων σε απομακρυσμένα όργανα από την πρωτοπαθή εστία (cm) Βαθμός διαφοροποίησης πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου Πλευρά εντόπισης πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου 2.3 Θεραπεία και επιβίωση ασθενών Σε κάθε ασθενή με καρκίνο του πνεύμονα καταγράφηκε η συνολική επιβίωση τους (overall survival) που αφορούσε το χρονικό διάστημα από την αρχική διάγνωση μέχρι και τον θάνατό του. Η συνολική επιβίωση αφορούσε μόνο τους 97

ασθενείς που απεβίωσαν λόγω της νόσου του καρκίνου. Η επιβίωση των ασθενών καταγράφηκε σε μήνες. Επίσης, καταγράφηκε ο τύπος της θεραπευτικής παρέμβασης για τον κάθε ασθενή της παρούσας μεταπτυχιακής μελέτης. Ειδικότερα, καταγράφηκε εάν οι ασθενείς ακολούθησαν χημειοθεραπεία και τον τύπο αυτής, καθώς, επίσης, αν τους χορηγήθηκε ακτινοθεραπεία ή/και ανοσοθεραπεία. 2.4 Υπεζωκοτική συλλογή: Παρουσία, θέση και τμήμα εντόπισης Καταγράφηκε η παρουσία ή η μη παρουσία υπεζωκοτικής συλλογής κατά την διάγνωση της νόσου του καρκίνου του πνεύμονα, καθώς και το σημείο εντόπισής της όσον αφορά το δεξιό και τον αριστερό λοβό των πνευμόνων. Επιπλέον, καταγράφηκε το εκάστοτε τμήμα εντόπισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου εντός του κάθε λοβού (κορυφαίο, βασικό, πρόσθιο, οπίσθιο, πλάγιο), καθώς και η διαδικασία διάγνωσης της υπεζωκοτικής συλλογής που χρησιμοποιήθηκε. 2.5 Απώλεια βάρους μεγαλύτερη των 5Kg και διάγνωση/παρακολούθηση ασθενών Καταγράφηκε η ενδεχόμενη απώλεια βάρους που παρουσίασαν οι ασθενείς της μελέτης και ειδικότερα η απώλεια βάρους άνω των 5 Kg. Επίσης, καταγράφηκε η μέθοδος διάγνωσης και παρακολούθησης της εξέλιξης της νόσου του καρκίνου του πνεύμονα των ασθενών της μελέτης (CT ή PET). 98

3. Στατιστική ανάλυση Οι ποσοτικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση και οι κατηγορικές μεταβλητές ως απόλυτη ή σχετική συχνότητα. Οι συγκρίσεις των μέσων τιμών των ποσοτικών μεταβλητών μεταξύ δύο ομάδων μελέτης έγινε με τη χρήση του Student s t-test για ανεξάρτητα δείγματα και μεταξύ τριών ή περισσότερων ομάδων μελέτης με την ανάλυση διακύμανσης one-way ANOVA. Οι έλεγχοι με τη χρήση των Student s t-test και one-way ANOVA εφαρμόστηκαν αφού προηγήθηκε έλεγχος των ποσοτικών μεταβλητών για την αξιολόγηση της ύπαρξης κανονικότητας στην κατανομή τους με τη χρήση των P-P plots. Ειδικότερα, για τις συνεχείς μεταβλητές για τις οποίες διαπιστώθηκε ότι ακολουθούν την κανονική κατανομή εφαρμόστηκαν παραμετρικές στατιστικές δοκιμασίες (Student s t-test και one-way ANOVA). Αντιθέτως, για τις συνεχείς μεταβλητές για τις οποίες διαπιστώθηκε ότι δεν ακολουθούν την κανονική κατανομή εφαρμόστηκαν μη παραμετρικές στατιστικές δοκιμασίες (Mann-Whitney test και Kruskall-Walis test). Οι συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων της μελέτης και των κατηγορικών μεταβλητών έγινε με τη χρήση του chi-square test. Οι συγκρίσεις των συνεχών μεταβλητών μεταξύ δύο ομάδων μελέτης που δεν ακολουθούσαν την κανονική κατανομή έγινε με τη χρήση της μη παραμετρικής δοκιμασίας Mann-Whitney test για ανεξάρτητα δείγματα και μεταξύ τριών ή περισσότερων ομάδων μελέτης με τη μη παραμετρική δοκιμασία Kruskall-Walis test. Οι καμπύλες επιβίωσης, όσον αφορά τη συγκριτική ανάλυση του χρόνου επιβίωσης των ασθενών μεταξύ των διαφορετικών ομάδων των ασθενών της μελέτης, πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας για όλες τις στατιστικές δοκιμασίες που εφαρμόστηκαν ορίστηκε στο 5% (p < 0,05). Όλοι οι στατιστικοί 99

υπολογισμοί πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού προγράμματος SPSS 21.0 (SPSS Corp, Chicago IL, USA). 100

4. Αποτελέσματα 4.1 Περιγραφική στατιστική ανάλυση του δείγματος μελέτης 4.1.1 Δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος Στην παρούσα μελέτη συμμετείχαν 40 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Η μέση ηλικία των ασθενών της μελέτης κατά την αρχική διάγνωση ήταν 69,2 ± 9,8 έτη, με ελάχιστη ηλικία τα 49,0 έτη και μέγιστη ηλικία τα 86,0 έτη. Η διάμεση τιμή της ηλικίας των ασθενών της μελέτης ήταν τα 71,5 έτη (1 ο τεταρτημόριο: 60,0 έτη και 4 ο τεταρτημόριο: 76,5 έτη). Σχεδόν οι μισοί ασθενείς είχαν ηλικία μεταξύ 70 και 80 έτη (Σχήμα 2). 101

Σχήμα 2: Ηλικιακή κατανομή ασθενών. 102

Το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών (75,0%) της μελέτης ήταν άντρες και το υπόλοιπο 25% των ασθενών ήταν γυναίκες (Σχήμα 3). Ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών από τη χρονική στιγμή της αρχικής διάγνωσης της νόσου του καρκίνου του πνεύμονα μέχρι το θάνατο αυτών λόγω της νόσου του καρκίνου του πνεύμονα ήταν 12,0 ± 12,9 μήνες. Η διάμεση τιμή επιβίωσης των ασθενών ήταν οι 9 μήνες (1 ο τεταρτημόριο: 4,0 μήνες και 4 ο τεταρτημόριο: 14,0 μήνες). Το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών (60,0%) της μελέτης παρουσίασε χρόνο επιβίωσης από την αρχική διάγνωση μικρότερο ή ίσο με τους δέκα μήνες (Σχήμα 4). 103

Σχήμα 3: Κατανομή ασθενών με βάση το φύλο. 104

Σχήμα 4: Κατανομή ασθενών με βάση τον χρόνο επιβίωσης. 105

4.1.2 Ιστολογικός τύπος και βαθμός διαφοροποίησης καρκίνου του πνεύμονα Το μεγαλύτερο ποσοστό (65%) των ασθενών της παρούσας μελέτης διαγνώστηκε με ΜΜΚΠ και οι υπόλοιποι ασθενείς διαγνώστηκαν με ΜΚΠ. Στο Σχήμα 5 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση τον ιστολογικό τύπο της κακοήθειας. Το 40% των ασθενών με ΜΜΚΠ διαγνώστηκε με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα και το 45% των ασθενών με ΜΜΚΠ διαγνώστηκε με πλακώδες καρκίνωμα πνεύμονα. Το υπόλοιπο 5% των ασθενών διαγνώστηκε με ΜΚΠ. 106

Σχήμα 5: Κατανομή ασθενών με βάση τον ιστολογικό τύπο κακοήθειας. 107

Ένα σημαντικό ποσοστό (35%) των ασθενών της παρούσας μελέτης διαγνώστηκε με χαμηλό βαθμό (poorly differentiated-high grade) διαφοροποίησης κακοήθους όγκου. Το 55% των ασθενών της μελέτης παρουσίαζε μέτριο βαθμό (moderately differentiated-intermediate grade) διαφοροποίησης κακοήθους όγκου, ενώ το 10% των ασθενών διαγνώστηκε με υψηλό βαθμό (well differentiated-low grade) διαφοροποίησης κακοήθους όγκου. Στο Σχήμα 6 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση το βαθμό διαφοροποίησης του κακοήθους όγκου κατά την αρχική διάγνωση (πρωτοπαθής εστία καρκίνος πνεύμονα). 108

Σχήμα 6: Κατανομή ασθενών με βάση το βαθμό διαφοροποίησης του κακοήθους όγκου (πρωτοπαθής εστία - καρκίνος πνεύμονα). 109

4.1.3 Μέγεθος (Τ) κακοήθους όγκου, λεμφαδενικοί σταθμοί μεσοθωρακίου (Ν), απομακρυσμένες μεταστάσεις (Μ) Το μεγαλύτερο ποσοστό (63%) των ασθενών της παρούσας μελέτης διαγνώστηκε με Τ4 μέγεθος κακοήθους όγκου και ένα εξίσου σημαντικό ποσοστό (28%) των ασθενών διαγνώστηκε με Τ3 μέγεθος κακοήθους όγκου. Ένα μικρότερο ποσοστό (10%) διαγνώστηκε με Τ2 μέγεθος κακοήθους όγκου, ενώ δε συμμετείχε κάποιος ασθενής με Τ1 μέγεθος κακοήθους όγκου. Στο Σχήμα 7 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση το μέγεθος του κακοήθους όγκου κατά την αρχική διάγνωση (πρωτοπαθής εστία - καρκίνος πνεύμονα). 110

Σχήμα 7: Κατανομή ασθενών με βάση το μέγεθος του κακοήθους όγκου (πρωτοπαθής εστία - καρκίνος πνεύμονα). 111

Το μεγαλύτερο ποσοστό (83%) των ασθενών της παρούσας μελέτης διαγνώστηκε τουλάχιστον με 2 ή 3 λεμφαδενικούς σταθμούς μεσοθωρακίου κατά την αρχική διάγνωση. Ειδικότερα, το 60% των ασθενών διαγνώστηκε με 2 λεμφαδενικούς σταθμούς μεσοθωρακίου και το 23% των ασθενών με 3 λεμφαδενικούς σταθμούς μεσοθωρακίου. Ένα μικρότερο ποσοστό (8%) διαγνώστηκε με 1 λεμφαδενικό σταθμό μεσοθωρακίου, ενώ το 10% των ασθενών δεν παρουσίασε κανένα λεμφαδενικό σταθμό μεσοθωρακίου (Ν0). Στο Σχήμα 8 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση τον αριθμό των λεμφαδενικών σταθμών μεσοθωρακίου κατά την αρχική διάγνωση. 112

Σχήμα 8: Κατανομή ασθενών με βάση τον αριθμό λεμφαδενικών σταθμών μεσοθωρακίου. 113

Το συντριπτικό ποσοστό (90%) των ασθενών της παρούσας μελέτης διαγνώστηκε με τουλάχιστον μία μετάσταση σε απομακρυσμένα όργανα πέραν της πρωτοπαθούς εστίας. Το υπόλοιπο (10%) ποσοστό δε διαγνώστηκε με κάποια μετάσταση σε απομακρυσμένο από την πρωτοπαθή εστία όργανο. Στο Σχήμα 9 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση την παρουσία μεταστάσεων σε απομακρυσμένα όργανα πέραν της πρωτοπαθούς εστίας κατά την αρχική διάγνωση. 114

Σχήμα 9: Κατανομή ασθενών με βάση την παρουσία μεταστάσεων σε απομακρυσμένα όργανα πέραν της πρωτοπαθούς εστίας. 115

Το συντριπτικό ποσοστό (90%) των ασθενών της παρούσας μελέτης διαγνώστηκε με καρκίνο του πνεύμονα σταδίου IV. Το υπόλοιπο (10%) ποσοστό διαγνώστηκε με καρκίνο του πνεύμονα σταδίου III. Στο Σχήμα 10 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση το στάδιο κατά Τ, Ν, Μ του καρκίνου του πνεύμονα κατά την αρχική διάγνωση. 116

Σχήμα 10: Κατανομή ασθενών με βάση το στάδιο Tumor, Νode, Metastasis. 117

4.1.4 Θεραπευτική Παρέμβαση Το σύνολο των υπό μελέτη ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα έλαβε ΧΜΘ αμέσως μετά την αρχική διάγνωση της νόσου. Ειδικότερα, στο μεγαλύτερο ποσοστό (78%) των ασθενών χορηγήθηκε ως βασικό θεραπευτικό σχήμα παρέμβασης το carboplatin και στο υπόλοιπο ποσοστό (22%) των ασθενών χορηγήθηκε ως βασικό θεραπευτικό σχήμα παρέμβασης το cisplatin. Στο Σχήμα 11 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση τον τύπο της ΧΜΘ που έλαβαν. 118

Σχήμα 11: Κατανομή ασθενών με βάση τον τύπο χημειοθεραπείας που έλαβαν. 119

Το μεγαλύτερο ποσοστό (70%) των ασθενών υπεβλήθη σε ΑΚΘ για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα συμπληρωματικά με τη ΧΜΘ που έλαβε. Το υπόλοιπο ποσοστό (30%) των ασθενών δεν έλαβε ΑΚΘ για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα αλλά παρηγορική θεραπεία συμπληρωματικά με τη ΧΜΘ που του χορηγήθηκε. Στο Σχήμα 12 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση τη λήψη ή τη μη λήψη ΑΚΘ συμπληρωματικά με τη ΧΜΘ. 120

Σχήμα 12: Κατανομή ασθενών με βάση τη λήψη ή τη μη λήψη ακτινοθεραπείας. 121

Σε κανέναν ασθενή της παρούσας μελέτης δε χορηγήθηκε ανοσοθεραπεία. Επιπλέον, το σύνολο (100%) των υπό μελέτη ασθενών υπεβλήθη σε αξονική τομογραφία, ενώ ένα πολύ μικρό ποσοστό αυτών (5%) υπεβλήθη σε τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET). 4.1.5 Θέση εμφάνισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου Στο μεγαλύτερο ποσοστό (45%) των ασθενών της παρούσας μελέτης, ο πρωτοπαθής κακοήθης όγκος εντοπίστηκε στο δεξιό λοβό (δεξιό πνεύμονα) των πνευμόνων κατά την αρχική διάγνωση. Επιπλέον, ένα σημαντικό ποσοστό (40%) των ασθενών διαγνώστηκε με πρωτοπαθείς κακοήθεις όγκους και στους δύο πνεύμονες (δεξιός-αριστερός πνεύμονας άμφω) και ένα μικρότερο ποσοστό (15%) των ασθενών διαγνώστηκε με πρωτοπαθή κακοήθη όγκο στον αριστερό λοβό (αριστερό πνεύμονα) των πνευμόνων. Στο Σχήμα 13 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση την πλευρά εμφάνισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου.. 122

Σχήμα 13: Κατανομή ασθενών με βάση την πλευρά εμφάνισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου. 123

4.1.6 Παρουσία και σημείο εντόπισης υπεζωκοτικής συλλογής Το 57% των υπό μελέτη ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα διαγνώστηκε με ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση ενώ το υπόλοιπο 43% των ασθενών δεν παρουσίασε. Στο Σχήμα 14 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση την παρουσία ή τη μη παρουσία ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση. Σχετικά με το σημείο εντόπισης της ΥΣ, το 61% των ασθενών που διαγνώστηκαν με ΥΣ την εμφάνισαν στον δεξιό λοβό των πνευμόνων. Το 22% των ασθενών που διαγνώστηκαν με ΥΣ την εμφάνισαν και στους δύο λοβούς των πνευμόνων (δεξιός-αριστερός πνεύμονας) και το 17% των ασθενών αυτών στον αριστερό λοβό των πνευμόνων. Στο Σχήμα 15 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών της μελέτης με βάση την πλευρά εμφάνισης της ΥΣ. 124

Σχήμα 14: Κατανομή ασθενών με βάση την παρουσία υπεζωκοτικής συλλογής. 125

Σχήμα 15: Κατανομή ασθενών με υπεζωκοτική συλλογή με βάση την πλευρά εμφάνισής της.. 126

4.1.7 Εντόπιση πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου στους ασθενείς με υπεζωκοτική συλλογή Το μεγαλύτερο ποσοστό (64%) των ασθενών με ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση διαγνώστηκε με καρκίνο του πνεύμονα στο δεξιό λοβό (δεξιό πνεύμονα). Το 21% των ασθενών με ΥΣ διαγνώστηκαν με καρκίνο του πνεύμονα και στους δύο πνεύμονες, ενώ το 15% με καρκίνο του πνεύμονα στον αριστερό λοβό (αριστερό πνεύμονα). Στο Σχήμα 16 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών με ΥΣ με βάση την πλευρά εμφάνισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου. 127

Σχήμα 16: Κατανομή ασθενών με υπεζωκοτική συλλογή με βάση την πλευρά εμφάνισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου. 128

Ένα σημαντικό ποσοστό (30%) των ασθενών με ΥΣ διαγνώστηκαν με καρκίνο του πνεύμονα στο βασικό τμήμα των πνευμόνων. Το 26% των ασθενών διαγνώστηκαν με καρκίνο του πνεύμονα στο οπίσθιο τμήμα των πνευμόνων και το 22% με καρκίνο του πνεύμονα στο κορυφαίο τμήμα των πνευμόνων. Ομοίως, το 22% των ασθενών διαγνώστηκαν με καρκίνο του πνεύμονα στο πλάγιο τμήμα των πνευμόνων. Στο Σχήμα 17 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών με ΥΣ με βάση το βρογχοπνευμονικό τμήμα εντόπισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου. 129

Σχήμα 17: Κατανομή ασθενών με υπεζωκοτική συλλογή με βάση το βρογχοπνευμονικό τμήμα εντόπισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου. 130

4.1.8 Απώλεια βάρους άνω των 5Kg Ένα σημαντικό ποσοστό (45%) των υπό μελέτη ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα παρουσίασε απώλεια σωματικού βάρους άνω των 5Kg μετά την αρχική διάγνωση. Στο Σχήμα 18 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών με βάση την απώλεια σωματικού βάρους άνω των 5Kg. 131

Σχήμα 18: Κατανομή ασθενών με βάση την απώλεια σωματικού βάρους άνω των 5Kg. 132

4.2 Συγκριτική στατιστική ανάλυση του δείγματος μελέτης 4.2.1 Υπεζωκοτική συλλογή, ηλικία και φύλο Οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με ΥΣ είχαν μεγαλύτερη μέση ηλικία, και ειδικότερα μέση ηλικία ίση με 70,6±0,5 έτη, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν εμφάνισαν ΥΣ και των οποίων η μέση ηλικία ήταν 68,2±0,4 έτη σε στατιστικά μη σημαντικό βαθμό (p=0,084). Ωστόσο, καταγράφηκε τάση προς συσχέτιση (p < 0,01) μεταξύ ΥΣ και ηλικίας, η οποία ενδεχομένως μπορεί να γίνει στατιστικά σημαντική με την αύξηση του υπό μελέτη δείγματος. Στο Σχήμα 19 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με την ηλικία των ασθενών της μελέτης. 133

Σχήμα 19: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με την ηλικία των ασθενών της μελέτης. 134

Το 80% των γυναικών ασθενών διαγνώστηκαν με ΥΣ ενώ το υπόλοιπο 20% των γυναικών ασθενών δεν εμφάνισε ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση. Το ποσοστό των αντρών (50%) που διαγνώστηκαν με ΥΣ ήταν στατιστικά σημαντικό μικρότερο από το αντίστοιχο ποσοστό (80%) των γυναικών ασθενών (p=0,045). Στο Σχήμα 20 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση σε σχέση με το φύλο των ασθενών της μελέτης.. 135

Σχήμα 20: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με το φύλο των ασθενών της μελέτης. 136

4.2.2 Υπεζωκοτική συλλογή και χρόνος επιβίωσης Οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με ΥΣ παρουσίασαν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό μικρότερο χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν εμφάνισαν (p=0,003). Στο Σχήμα 21 απεικονίζονται οι καμπύλες επιβίωσης κατά Kaplan-Meier των ασθενών με ΥΣ και χωρίς ΥΣ σε σχέση με το χρόνο επιβίωσης τους από την ημέρα διάγνωσης της νόσου του καρκίνου του πνεύμονα. Ειδικότερα, οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με ΥΣ, κατά την αρχική διάγνωση, είχαν μέσο χρονικό διάστημα επιβίωσης τους 11,2±3,5 μήνες, το όποιο ήταν σημαντικά μικρότερο από το μέσο χρονικό διάστημα επιβίωσης των 18,4±4,3 μηνών των ασθενών που δεν εμφάνισαν ΥΣ (p=0,003). 137

Σχήμα 21: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με την επιβίωση των ασθενών της μελέτης. 138

4.2.3 Υπεζωκοτική συλλογή, ιστολογικός τύπος και βαθμός διαφοροποίησης Οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με ΜΚΠ εμφάνισαν σε μεγαλύτερο ποσοστό ΥΣ σε σύγκριση με τους ασθενείς που διαγνώστηκαν με ΜΜΚΠ (p=0,213). Ειδικότερα, το 67% των ασθενών με ΜΚΠ εμφάνισε ΥΣ και μόνο το 33% δεν εμφάνισε. Αντιθέτως, το 52% των ασθενών με ΜΚΠ του πνεύμονα εμφάνισε ΥΣ και ένα παρόμοιο ποσοστό αυτών (48%) δεν εμφάνισε. Ωστόσο, η παραπάνω διαφοροποίηση της μεγαλύτερης συχνότητας εμφάνισης υπεζωκοτικού υγρού στο ΜΚΠ σε σύγκριση με το ΜΜΚΠ δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Στο Σχήμα 22 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση σε σχέση με τον ιστολογικό τύπο του κακοήθους όγκου των ασθενών της μελέτης. 139

Σχήμα 22: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με τον ιστολογικό τύπο του κακοήθους όγκου των ασθενών της μελέτης. 140

Η παρουσία ΥΣ συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με το βαθμό διαφοροποίησης του κακοήθους όγκου των υπό μελέτη ασθενών (p=0,018). Ειδικότερα, οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με χαμηλό βαθμό διαφοροποίησης κακοήθους όγκου πνεύμονα εμφάνισαν σε μεγαλύτερο ποσοστό ΥΣ σε σύγκριση με τους ασθενείς που διαγνώστηκαν με μέτριο ή υψηλό βαθμό διαφοροποίησης κακοήθους όγκου πνεύμονα (p=0,018). Συγκεκριμένα, το 79% των ασθενών με χαμηλό βαθμό διαφοροποίησης κακοήθους όγκου πνεύμονα εμφάνισε ΥΣ και μόνο το 21% δεν εμφάνισε. Αντιθέτως, ένα σημαντικά μικρότερο ποσοστό (55%) των ασθενών με μέτριο βαθμό διαφοροποίησης κακοήθους όγκου πνεύμονα εμφάνισε υπεζωκοτική συλλογή, ενώ κανένας (0%) από τους ασθενείς με υψηλό βαθμό διαφοροποίησης κακοήθους όγκου πνεύμονα δεν εμφάνισε ΥΣ. Στο Σχήμα 23 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση σε σχέση με το βαθμό διαφοροποίησης του κακοήθους όγκου των ασθενών της μελέτης. 141

Σχήμα 23: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με το βαθμό διαφοροποίησης του κακοήθους όγκου των ασθενών της μελέτης. 142

4.2.4 Υπεζωκοτική συλλογή, μέγεθος (Τ) κακοήθους όγκου, λεμφαδενικοί σταθμοί μεσοθωρακίου (Ν) και απομακρυσμένες μεταστάσεις (Μ) Η παρουσία ΥΣ συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με το μέγεθος (ct) του κακοήθους όγκου των υπό μελέτη ασθενών (p=0,004). Ειδικότερα, οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με μεγάλο μέγεθος κακοήθους όγκου πνεύμονα της τάξης ct4 εμφάνισαν σε μεγαλύτερο ποσοστό ΥΣ σε σύγκριση με τους ασθενείς που διαγνώστηκαν με μέτριο (ct3) ή μικρό (ct2) μέγεθος κακοήθους όγκου πνεύμονα (p=0,004). Συγκεκριμένα, το 76% των ασθενών με μεγάλο μέγεθος (ct4) κακοήθους όγκου πνεύμονα διαγνώστηκε με ΥΣ και μόνο το 24% δεν εμφάνισε. Αντιθέτως, ένα σημαντικά μικρότερο ποσοστό (36%) των ασθενών με μέτριο μέγεθος κακοήθους όγκου (ct3) πνεύμονα διαγνώστηκε με ΥΣ, ενώ κανένας (0%) από τους ασθενείς με μικρό μέγεθος (ct2) κακοήθους όγκου πνεύμονα δε διαγνώστηκε με ΥΣ. Στο Σχήμα 24 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση σε σχέση με μέγεθος του κακοήθους όγκου των ασθενών της μελέτης. 143

Σχήμα 24: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με το μέγεθος του κακοήθους όγκου των ασθενών της μελέτης. 144

Η παρουσία ΥΣ συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την παρουσία λεμφαδενικών σταθμών μεσοθωρακίου (pν) του κακοήθους όγκου των υπό μελέτη ασθενών (p=0,005). Ειδικότερα, οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με τρεις λεμφαδενικούς σταθμούς μεσοθωρακίου του κακοήθους όγκου πνεύμονα εμφάνισαν σε μεγαλύτερο ποσοστό ΥΣ σε σύγκριση με τους ασθενείς που διαγνώστηκαν με δύο, έναν ή κανένα λεμφαδενικό σταθμό μεσοθωρακίου του κακοήθους όγκου πνεύμονα (p=0,005). Όλοι οι ασθενείς (100%) με τρεις λεμφαδενικούς σταθμούς μεσοθωρακίου κακοήθους όγκου πνεύμονα διαγνώστηκαν με ΥΣ. Αντιθέτως, ένα σημαντικά μικρότερο ποσοστό (54%) των ασθενών με δύο λεμφαδενικούς σταθμούς μεσοθωρακίου διαγνώστηκε με ΥΣ. Ένα ακόμα μικρότερο ποσοστό (33%) των ασθενών με 1 λεμφαδενικό σταθμό μεσοθωρακίου διαγνώστηκε με ΥΣ. Χαρακτηριστικό είναι ότι από τους 40 ασθενείς με κανένα λεμφαδενικό σταθμό μεσοθωρακίου κακοήθους όγκου πνεύμονα, δηλαδή ποσοστό 100% της μελέτης, κανένας δεν εμφάνισε ΥΣ. Στο Σχήμα 25 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ σε σχέση με την παρουσία λεμφαδενικών σταθμών μεσοθωρακίου του κακοήθους όγκου των ασθενών της μελέτης. 145

Σχήμα 25: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με την παρουσία λεμφαδενικών σταθμών μεσοθωρακίου του κακοήθους όγκου των ασθενών της μελέτης 146

Η παρουσία ΥΣ συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την παρουσία μεταστάσεων σε απομακρυσμένα από την πρωτοπαθή εστία όργανα (cμ) των υπό μελέτη ασθενών (p=0,014). Ειδικότερα, οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με μετάσταση σε απομακρυσμένα όργανα (cμ1) εμφάνισαν σε μεγαλύτερο ποσοστό ΥΣ σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν διαγνώστηκαν με μετάσταση σε απομακρυσμένα (cm0) από την πρωτοπαθή εστία όργανα (p=0,014). Πιο συγκεκριμένα, το 64% των ασθενών με τουλάχιστον μια μετάσταση (cm1b,c) σε απομακρυσμένα από την πρωτοπαθή εστία όργανα διαγνώστηκε με ΥΣ, ενώ το υπόλοιπο 36% των ασθενών αυτών δεν εμφάνισε ΥΣ. Αντιθέτως, κανένας (0%) από τους ασθενείς με καμία μετάσταση (cm0) σε απομακρυσμένα από την πρωτοπαθή εστία όργανα δεν εμφάνισε ΥΣ. Στο Σχήμα 26 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ σε σχέση με την παρουσία μεταστάσεων σε απομακρυσμένα όργανα των ασθενών της μελέτης. 147

Σχήμα 26: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με την παρουσία μεταστάσεων σε απομακρυσμένα όργανα των ασθενών της μελέτης. 148

Η παρουσία ΥΣ συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με το ιστοπαθολογικό κατά Τ, Ν, Μ στάδιο εξέλιξης του καρκίνου του πνεύμονα των υπό μελέτη ασθενών (p=0,014). Ειδικότερα, οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με στάδιο IV εμφάνισαν σε μεγαλύτερο ποσοστό ΥΣ σε σύγκριση με τους ασθενείς που διαγνώστηκαν με στάδιο ΙΙΙ (p=0,014). Συγκεκριμένα, το 64% των ασθενών με στάδιο κατά Τ, Ν, Μ IV διαγνώστηκε με ΥΣ ενώ το υπόλοιπο 36% των ασθενών αυτών δεν εμφάνισε ΥΣ. Αντιθέτως, κανένας (0%) από τους ασθενείς με στάδιο III δεν εμφάνισε ΥΣ. Στο Σχήμα 27 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ σε σχέση με το στάδιο εξέλιξης του καρκίνου του πνεύμονα των ασθενών της μελέτης. 149

Σχήμα 27: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με το στάδιο εξέλιξης του καρκίνου του πνεύμονα των ασθενών της μελέτης 150

Αξίζει να σημειωθεί ότι το στάδιο IV ορίζεται από τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης, το οποίο προκύπτει από τη θετική για κακοήθεια πλευριτική συλλογή. Μια θετική πλευριτική συλλογή, η οποία προκύπτει από οποιοδήποτε εργαστηριακό έλεγχο (κυτταρολογική πλευριτικού υγρού, βιοψία υπεζωκότα, ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις κ.ά.) δεν ορίζει το στάδιο III. 151

4.2.5 Υπεζωκοτική συλλογή και είδος θεραπευτικής παρέμβασης Η παρουσία ΥΣ δε συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με το είδος της ΧΜΘ των υπό μελέτη ασθενών (p=0,148). Ωστόσο, οι ασθενείς που ακολούθησαν ΧΜΘ με carboplatin εμφάνισαν σε μεγαλύτερο ποσοστό ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση σε σύγκριση με τους ασθενείς που ακολούθησαν ΧΜΘ με cisplatin σε μη στατιστικά σημαντικό βαθμό (p=0,148). Συγκεκριμένα, το 61% των ασθενών που ακολούθησαν ΧΜΘ με carboplatin διαγνώστηκε με ΥΣ, ενώ το υπόλοιπο 39% των ασθενών αυτών δεν διαγνώστηκε αρχικά με ΥΣ. Αντιθέτως, μεγαλύτερο ποσοστό (56%) των ασθενών που ακολούθησαν ΧΜΘ με cisplatin δε διαγνώστηκε αρχικά με ΥΣ σε σύγκριση με το 44% των ασθενών που ακολούθησαν ΧΜΘ με cisplatin και οι οποίοι διαγνώστηκαν αρχικά με ΥΣ. Στο Σχήμα 28 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ σε σχέση με το είδος της ΧΜΘ των ασθενών της μελέτης. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών της παρούσας μελέτης που ελάμβαναν cisplatin ως ΧΜΘ ήταν κατά πολύ μικρότερος από τον αριθμό των ασθενών που ελάμβαναν carboplatin ως ΧΜΘ και για το λόγο αυτό τα παραπάνω αποτελέσματα θα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών. 152

Σχήμα 28: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με το είδος της χημειοθεραπείας των ασθενών της μελέτης 153

Η παρουσία ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με τη λήψη ή μη ΑΚΘ των υπό μελέτη ασθενών (p=0,006). Ειδικότερα, οι ασθενείς που ακολούθησαν ΑΚΘ εμφάνισαν σε μεγαλύτερο ποσοστό ΥΣ σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν ακολούθησαν ΑΚΘ σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (p=0,006). Συγκεκριμένα, το 71% των ασθενών που ακολούθησαν ΑΚΘ διαγνώστηκε αρχικά με ΥΣ, ενώ το υπόλοιπο 29% των ασθενών αυτών δε διαγνώστηκε αρχικά με ΥΣ. Αντιθέτως, σημαντικά μικρότερο ποσοστό (25%) των ασθενών που δεν ακολούθησαν ΑΚΘ διαγνώστηκαν αρχικά με ΥΣ σε σύγκριση με το 75% των ασθενών που δεν ακολούθησαν ΑΚΘ και οι οποίοι δε διαγνώστηκαν αρχικά με ΥΣ. Στο Σχήμα 29 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ σε σχέση με τη λήψη ή τη μη λήψη ΑΚΘ των ασθενών της μελέτης. 154

Σχήμα 29: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με την λήψη ακτινοθεραπείας των ασθενών της μελέτης 155

4.2.6 Υπεζωκοτική συλλογή και απώλεια βάρους άνω των 5Kg Η παρουσία ΥΣ συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την απώλεια βάρους άνω των 5Kg των υπό μελέτη ασθενών (p=0,019). Ειδικότερα, οι ασθενείς που είχαν απώλεια βάρους άνω των 5Kg μετά την αρχική διάγνωση είχαν σε μεγαλύτερο ποσοστό ΥΣ, σε στατιστικά σημαντικό βαθμό, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν είχαν απώλεια βάρους άνω των 5Kg (p=0,006). Συγκεκριμένα, το 61% των ασθενών που διαγνώστηκε με ΥΣ είχε απώλεια βάρους άνω των 5Kg, ενώ το υπόλοιπο 39% των ασθενών αυτών δεν παρουσίασε απώλεια βάρους άνω των 5Kg. Αντιθέτως, σημαντικά μικρότερο ποσοστό (24%) των ασθενών που δε διαγνώστηκαν αρχικά με ΥΣ παρουσίασαν απώλεια βάρους άνω των 5Kg σε σύγκριση με το 76% των ασθενών που δε διαγνώστηκαν με ΥΣ και δεν είχαν απώλεια βάρους άνω των 5Kg. Στο Σχήμα 30 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ σε σχέση με την απώλεια βάρους άνω των 5Kg των ασθενών της μελέτης. 156

Σχήμα 30: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με την απώλεια βάρους άνω των 5Kg των ασθενών της μελέτης. 157

4.2.7 Υπεζωκοτική συλλογή και πλευρά εμφάνισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου Η παρουσία ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση δε συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την πλευρά εμφάνισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου των υπό μελέτη ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα (p=0,834). Ειδικότερα, το 43% των ασθενών που παρουσίασε ΥΣ διαγνώστηκε με πρωτοπαθή κακοήθη όγκο στον δεξιό πνεύμονα και παρόμοιο ποσοστό (43%) των ασθενών αυτών διαγνώστηκε με πρωτοπαθή κακοήθη όγκο και στους δύο πνεύμονες. Το υπόλοιπο 13% των ασθενών που παρουσίασε ΥΣ διαγνώστηκε με πρωτοπαθή κακοήθη όγκο στον αριστερό πνεύμονα. Όσον αφορά τους ασθενείς που δεν παρουσίασαν ΥΣ κατά την αρχική διάγνωση, το 18% των ασθενών αυτών διαγνώστηκε με πρωτοπαθή κακοήθη όγκο στον αριστερό πνεύμονα, το 47% με πρωτοπαθή κακοήθη όγκο στον δεξιό πνεύμονα και το 35% με πρωτοπαθή κακοήθη όγκο και στους δύο πνεύμονες. Στο Σχήμα 31 απεικονίζεται η συσχέτιση της παρουσίας ΥΣ σε σχέση με την πλευρά εμφάνισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου των υπό μελέτη ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. 158

Σχήμα 31: Συσχέτιση της παρουσίας υπεζωκοτικής συλλογής σε σχέση με την πλευρά εμφάνισης του πρωτοπαθούς κακοήθους όγκου των υπό μελέτη ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. 159