ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ - ΑΠΟΒΟΛΕΣ

ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ - ΕΠΑΝΕΙΛΗΜΜΕΝΕΣ ΑΠΟΒΟΛΕΣ

ΠΕΤΡΟΣ ΔΡΑΚΑΚΗΣ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΓΥΝ/ΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

ΑΠΟΒΟΛΕΣ Αποβολή είναι η εκβολή του κυήματος από την μήτρα

Αποβολή (μέχρι την 25 η εβδομάδα) Παλίνδρομος κύηση (μέχρι την 25 η εβδομάδα) Ενδομήτριος θάνατος (μετά την 25 η εβδομάδα)

Σποραδικές Επανειλλημμένες ή καθ έξιν

α τριμήνου (μέχρι την 12 η εβδομάδα) β τριμήνου Ενδομήτριος θάνατος

Οι αποβολές θεωρούνται μια από τις πιο συχνές επιπλοκές κατά την κύηση Το ποσοστό των κλινικά αναγνωρισμένων αποβολών (με εμφάνιση μετά την 6η η εβδομάδα της κύησης) είναι 12-15 15%

Η πιθανότητα μιας κλινικά εμφανούς αποβολής χωρίς εμφανή λόγο είναι 20%, των δύο αποβολών είναι 4% και των 3 είναι 0.8%.

Οι καθ έξιν αποβολές ( περισσότερες από τρεις διαδοχικές δ εμβρυϊκές απώλειες πριν τις 20 εβδομάδες) αποτελούν ένα ιδιαίτερο πρόβλημα με σωματικά αλλά και ψυχολογικά επακόλουθα για τις γυναίκες. Η συχνότητα εμφάνισης των καθ έξιν αποβολών είναι δυστυχώς αρκετά μεγάλη (μία για κάθε 300 κυήσεις)

ΑΙΤΙΑ Χρωμοσωμιακά Ανατομικά Λοιμώδη Ορμονικά Ανοσολογικά Θρομβοφιλία

Μόνο το 50-60 60% των κυήσεων φθάνουν πέρα από την 20η η εβδομάδα. Από τις κυήσεις που χάνονται στην ΕΓ, το 75% οφείλονται σε αποτυχία εμφύτευσης (Wilcox, 1988)

Αριθμός συλλήψεων που φθάνει σε κάθε στάδιο της κύησης (Rai 2006)

Αποτυχία εμφύτευσης Ο εμβρυικός θάνατος κατά την εμφύτευση είναι συνηθισμένος στα θηλαστικά Αποτελεί ένα σημαντικό είδος «φυσικής ή επιλογής»

Αποτυχία εμφύτευσης εμφύτευση της βλαστοκύστης στο ενδομήτριο αποτελεί καθοριστικό γεγονός γγ για την επίτευξη μιας επιτυχούς κύησης. Η διαδικασία της εμφύτευσης χαρακτηρίζεται ηρζ από την εναρμόνιση μιας αλληλουχίας γεγονότων με κύριους πρωταγωνιστές το έμβρυο και το ενδομήτριο. Η

Αποτυχία εμφύτευσης Δά Διάφοροι παράγοντες που προέρχονται είτε από το έμβρυο ήαπό το ενδομήτριο συμβάλλουν για την επιτυχή εμφύτευση της βλαστοκύστης. Ηαποτυχία εμφύτευσης είναι αποτέλεσμα ανωμαλιών της βλαστοκύστης, του ενδομητρίου ή διαταραχής της αλληλεπίδρασης μεταξύ βλαστοκύστης και ενδομητρίου.

IMPLANTATION FOLLOWING ART

Αποτυχία εμφύτευσης σε IVF Επαναλαμβανόμενη αποτυχία εμφύτευσης Ορίζεται ως ηαποτυχία εμφύτευσης μετά από 3 προσπάθειες εμβρυομεταφοράς 3 καλής ποιότητας εμβρύων κάθε φορά ή μεταφορά τουλάχιστον 10 εμβρύων σε πολλαπλές μεταφορές. ESHRE PGD Consortium 2005

pre-implantation losses non-detectable post-implantation (occult) losses Biochemical pregnancies Clinical losses

Χρηματοδότηση από ΕΥΡΩΠΑΙΚΗ ΕΝΩΣΗ Ερευνα στην αποτυχία εμφύτευσης σε όσο το δυνατόν περισσότερα εργαστήρια European Network of Excellence Embryo Implantation Control

ΕΡΕΥΝΑ σε Γενετική Ενδοκρινολογία Θρομβοφιλία Ανοσολογία

Σταθμοί ΕΓ Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με γοναδοτροπίνες Πρόκληση η ωοθυλακιορρηξίας με την χρήση GnRH αναλόγων Δωρεά ωαρίων Βελτίωση καλλιεργητικών συνθηκών Μικρογονιμοποίηση Αύξηση ποσοστού εμφύτευσης

ΚΟΙΝΗ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΜΕ ΑΠΟΒΟΛΕΣ?? ΙΔΙΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ?? PGS Αντιπηκτική αγωγή Ανοσοθεραπεία

Θρομβοφιλία Είναι η τάση για δημιουργία θρομβώσεων

Σύστημα πήξης ινωδόλυσης

Dahlbäck B, Blood, 2008; 112(1): 19-27

Η έγκυος γυναίκα βρίσκεται σε μία κατάσταση αυξημένης τάσεως για πηκτικότητα (hypercoagulable state). Η δράση του ινωδολυτικού συστήματος ελαττώνεται στην εγκυμοσύνη και ιδίως στον πλακούντα, κυρίως λόγω αυξήσεως των αναστολέων του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου.

Κύηση και μηχανισμοί πήξεως Αύξηση των προδρόμων ουσιών της πήξεως (procoagulant l t factors) Ελάττωση των επιπέδων των φυσιολογικώς υπαρχόντων αντιπηκτικών παραγόντων (naturally occurring anticoagulants)

Ελάττωση της ινωδογονολύσεως Τροποποιημένη μητρική απόκριση στους μηχανισμούς μ αιμόστασης ( disordered maternal hemostatic response)

Parameter Platelet count Major changes in haemostasis factors during pregnancy in relation to the non-pregnant state. Fibrinogen, von-willebrand factor Factors VII, VIII, IX, X, XII Factor XI Factors V, XIII Antithrombin, protein C Protein S Tissue plasminogen activator Plasminogen activator inhibitor-1, thrombin-activatible fibrinolysis i i inhibitor Prothrombin fragment 1+2, thrombin-antithrombin complex, D-dimer, fibrinopeptide p A * The symbols represent:, increase;, decrease; =, no change Change* =/ / = Franchini 2006

Souleir J et al. Avortements t a repetition thromboses et anticoagulant circulant antithromboplastine: Trois observations. Nouv Presse Med 1980;9:859 859

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΟΧΙ ΑΠΟΛΥΤΩΣ ΣΑΦΗΣ Η εγκυμοσύνη είναι μία κατάσταση υπερπηκτικότητας ούτως ή άλλως (hypercoaguable state). Οι παράγοντες αυτοί δεν προκαλούν οπωσδήποτε θρόμβωση (και σε πολλές από τις ασθενείς με αποβολές δεν έχουν προκαλέσει).

Η προδιάθεση δάθ αυτή για θρόμβωση δυνατόν να οδηγήσει σε μικροθρομβώσεις στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα

Μια διαταραχή στην ισορροπία μεταξύ ενεργοποιητών και αναστολέων του πλασμινογόνου μπορεί να οδηγήσει σε ελαττωματική πλακουντοποίηση.

Η διείσδυση της τροφοβλάστης στις τοξοειδείς αρτηρίες είναι βασική για την εμφύτευση, την πλακουντοποίηση και κατά συνέπεια την ομαλή συνέχιση της κύησης. Ελαττωματική διείσδυση είναι κοινό παθολογοανατομικό εύρημα σε παρασκευάσματα πλακούντα από γυναίκες με αποβολή, αλλά και προεκλαμψία ή ενδομήτρια καθυστέρηση του εμβρύου.

Φαίνεται ότι η ανεπάρκεια στην εμβρυοπλακουντιακή κυκλοφορία και η κακή διείσδυση της τροφοβλάστης είναι η τελική κοινή παθοφυσιολογική οδός στις περισσότερες γυναίκες με επανειλημμένες αποβολές και αποτυχία εμφύτευσης.

Υπερβολική διείσδυση (excessive implantation) Διεισδυτικός πλακούντας

ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΣΤΗΝ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ (ΑΡΧΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ)????? ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ?????

Κληρονομικές θρομβοφιλίες (γενετικές έ θρομβοφιλικές μεταλλάξεις) ) Επίκτητες θρομβοφιλίες

Κληρονομικές Θρομβοφιλίες Έλλειψη Antithrombin III Έλλειψη Protein C Έλλειψη Protein S Ελαττωμένη αντίσταση στην ενεργοποιημένη Πρωτεΐνη C (Ελαττωμένη μ η APC-R) )

Factor V (Leiden) G1691 1691A μετάλλαξη (Bertina et al, 1994) Prothrombin gene G20210 20210A μετάλλαξη (Poort et al, 1994) Mεταλλάξεις της methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) (Frosst et al, 1995)

GPI-α α gene μετάλλαξη (Poort et al, 1994) PAI-1 gene μετάλλαξη (5G/ G/4G) G) (Poort et al, 1994) Πολυμορφισμοί του γονιδίου του παράγοντα ΧΙΙΙ

Έλλειψη Factor XII (Hagemann) Οικογενής δυσινωδογοναιμία

Κληρονομικές Θρομβοφιλίες Γνωστά αίτια συστηματικών θρομβώσεων Πιθανά αίτια ΕΑ Πιθανά αίτια Αποτυχίας Εμφύτευσης

Ανευρίσκονται σε 15% περίπου των ατόμων του Δυτικού Κόσμου και σε 50% των ασθενών με θρομβοφλεβίτιδα (Pabinger et al, 2005)

Θρομβοφιλία στο γενικό πληθυσμό Antithrombin deficiency Incidence 0.1% Protein C deficiency i 0103% 0.1-0.3% 03% 0.3% Activated protein C resistance Protein S deficiency FVL 3.0-7.0% 0.2-2.0% 2.0% 3-7% Factor II mutation 0040% 0.0-4.0% Hyperhomocysteinemia Anticardiolipin antibodies 2.0-5.0% 1.0-3.0%

Von Steinburg, 2009

Συσχέτιση μεταξύ θρομβοφιλίας και ΕΑ Παρουσία μικροθρομβώσεων σε ιστολογικά παρασκευάσματα πλακούντων από γυναίκες με αποβολές Rai RS et al, Br J Obstet t Gynaecol. 1996 Aug;103 103(8): ):842 842-44 Dizon-Towson DS, Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 402-405405 Arias F et al, J Matern Fetal Med 1998; 7: 277-286286 Many A et al, Obstet Gynecol. 2001; 98(6): ):1041-4

Αντιφατικά ευρήματα σε άλλες μελέτες Υψηλό ποσοστό πλακουντιακών εμφράκτων (50%) και θρομβώσεις σε γυναίκες με και άνευ θρομβοφιλικών διαταραχών. Mousa and Alfirevic, Hum Reprod 2000; 15: 1830-3 Khong & Hague, Br J Obstet Gynaecol. 1999; 106(3): 273-8

Mousa and Alfirevic. Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? Hum Reprod 2000; 15: 1830-3

Οι ασθενείς με θρομβοφιλία έχουν αυξημένες πιθανότητες για αποβολές (όχι όμως σε όλες τις μελέτες). Η συσχέτιση είναι πιο έντονη κυρίως για αποβολές σε πιο προχωρημένη ρημ η εβδομάδα εγκυμοσύνης. Τελευταία υπάρχουν αναφορές για συσχέτισή τους με την αποτυχία εμφύτευσης.

Συνδέονται επίσης με αυξημένη πιθανότητα για προεκλαμψία, IUGR, αποκόλληση πλακούντα ή ενδομήτριο θάνατο.

Κάποιοι ασθενείς με ΕΑ βρίσκονται σε αυξημένη η θρομβωτική κατάσταση και εκτός κυήσεως Rai et al, 1999 Laude et al, 2001

Πολλαπλά λά θρομβοφιλικά ελλείμματα αυξάνουν τον κίνδυνο αποβολών αλλά και αποτυχίας εμφύτευσης Preston, F.E., Lancet 1996; 348: 913 916916 Coulam C et al, RBMOnline 2006; 12(3): 322-7

Μετάλλαξη του παράγοντα VL Leiden Σημειακή μετάλλαξη του γονιδίου του παράγοντα V στο νουκλεοτίδιο 1691, που επιφέρει αλλαγή στη θέση σύνδεσης του παράγοντα με την ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C οδηγώντας σε αντίσταση στην ενεργοποιημένη εργο οημέ η πρωτεΐνη C. Ο μεταλλαγμένος παράγοντας αδρανοποιείται με πιο αργό ρυθμό και παραμένει για μεγαλύτερο διάστημα στην κυκλοφορία υπερπαραγωγή θρομβίνης και ινικής και αύξηση της πηκτικότητας. Rai RS et al, Br J Obstet Gynaecol. 1996; 103(8): 842-4

Dahlbäck B, Blood, 2008; 112(1): 19-27

Επίπτωση της μετάλλαξης του Factor V Leiden (G1691A) 3 έως 7% στη λευκή φυλή Preston, F.E., Lancet 1996; 348: 913 916916 20 έως 40% σε ασθενείς με θρόμβωση Ετεροζυγώτες (5-8%) 4-8 φορές αύξηση του κινδύνου για θρόμβωση Ομοζυγώτες (1/1600) 80 φορές αύξηση του κινδύνου. Rosendaal FR, Blood. 1995;85:1504-15081508

Rees D et al, World distribution of factor V Leiden. The Lancet 1995; 346: 1133-11341134

Πιθανή διαφοροποίηση από πληθυσμό σε πληθυσμό 20.5% σε ασθενείς με αποβολές και 6% σε ομάδα ελέγχου (p< p<0.05 05) σε μελέτη με γυναίκες της Τυνησίας Almawi WY et al, J Thromb Thrombolysis 2005 Dec; 20(3): 163-8

Μετάλλαξη του παράγοντα V και καθ έξιν αποβολές Αποτελεί τη θρομβοφιλία που έχει μελετηθεί πιο πολύ σε σχέση με τις επιπλοκές της κύησης. Σημαντική αύξηση στην επίπτωση της μετάλλαξης για τον FVL σε γυναίκες με ιστορικό καθ έξιν αποβολών (7-21% σε σχέση με το 4-5% στο γενικό πληθυσμό). Η συσχέτιση μεταξύ της μετάλλαξης του FVL και των καθ έξιν αποβολών δευτέρου τριμήνου φαίνεται να είναι ισχυρότερη σε σχέση με αυτή που παρατηρείται για τις πρώιμες αποβολές. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καθ έξιν αποβολών είναι 2-3 Ο κίνδυνος ανάπτυξης καθ έξιν αποβολών είναι 2 3 φορές μεγαλύτερος σε γυναίκες με μετάλλαξη του FVL.

Μετάλλαξη του παράγοντα V και αποτυχία εμφύτευσης σε IVF Αυξημένη επίπτωση της μετάλλαξης του FVL σε γυναίκες με επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης σε σχέση με ομάδα ελέγχου (Qublan 2006, Grandone 2001) Άλλες μελέτες δεν κατάφεραν να επιβεβαιώσουν ανάλογη συσχέτιση (Martinelli 2003,Azem 2004)

Άλλες μεταλλάξεις του παράγοντα V Παράγων V Α1299H (HR2) Ηπιότερη μείωση των επιπέδων του παράγοντα V Δεν φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καθ έξιν αποβολές (Goodman, 2006) Παράγων V Y1702C (Coulam, 2006b)

Επίπτωση μετάλλαξης Prothrombin G20210A 2 έως 3% στη λευκή φυλή 20% σε ασθενείς με θρόμβωση Συνδέεται με 2-4 φορές αύξηση του κινδύνου για θρόμβωση Martinelli I at al, N Engl J Med. 1998;338:1793-17971797 Poort SR et al, Blood. 1996; 88: 3698-3703 3703 Ridker PM et al, N Engl J Med. 1995;332:912 917917

Dahlbäck B, Blood, 2008; 112(1): 19-27

Πιο ασαφής συσχέτιση με ΕΑ από ό,τι η μετάλλαξη του Factor V. Πιο συχνά σε αποβολές α τριμήνου. Δεν φαίνεται να υπάρχει σαφής συσχέτιση με τις επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης.

Επίπτωση έλλειψης ATΙΙΙ Μόνο 1 σε 2000 έως 5000 στη λευκή φυλή 1% σε ασθενείς με θρόμβωση 50% κίνδυνος για θρόμβωση (life chance risk) Όχι μεγάλοι αριθμοί ασθενών

Έλλειψη πρωτεΐνης C πρωτεΐνης S Η πρωτεΐνη S πιθανόν ενισχύει την δέσμευση της APC στην φωσφολιπιδική μεμβράνη 0.1% στην λευκή φυλή 2.2% σε ασθενείς με θρόμβωση Ελαττωμένη στην κύηση (όχι η πρωτεΐνη C)

Μετάλλαξη C677 677T της MTHFR Αυτοσωματική υπολειπόμενη έλλειψη (C677 677T μετάλλαξη)( 6%-12 12% στη λευκή φυλή) Η ετεροζυγωτία είναι φυσιολογικό εύρημα αντίθετα με την ομοζυγωτία Συνοδεύεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης Έλλειψη του ενζύμου εκδηλώνεται ισχυρότερα με έλλειψη φυλλικού οξέος και βιταμίνης B6 ή B12

Μετάλλαξη MTHFR Ένζυμο που σχετίζεται με τον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης Η ομοκυστεΐνη είναι αμινοξύ του μεταβολισμού της μεθειονίνης

Έχει ρόλο στην αλληλεπίδραση ενδοθηλίου και συστήματος πήξης Δίνει εύκολα ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (αυτοοξειδώνεται) Ελαττώνει την δραστικότητα της πρωτεΐνης C Αυξάνει τον κίνδυνο προεκλαμψίας

Όχι σαφή δεδομένα για την σχέση με ΕΑ Ετεροζυγώτες φυσιολογικός πληθυσμός

Η επίπτωση της ομοζυγωτίας σε ασθενείς με προεκλαμψία, ΕΑ,,IUGRκλπ έχει αναφερθεί μέχρι και 22%

Μετάλλαξη Α1289 1289C της MTHFR Ομοζυγωτία όχι επιβαρυντική Διπλή ετεροζυγωτία παράγων κινδύνου 40% μείωση της δραστικότητας του ενζύμου Δεν φαίνεται να συνοδεύεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης

Μετάλλαξη Α1289 1289C της MTHFR Αυξημένη χορήγηση Βιταμίνης Β12 μαζί με φυλλικό οξύ

Μετάλλαξη ΡΑΙ-1 Ο ΡΑΙ-1 είναι αντι-ινωδογονολυτικός ινωδογονολυτικός παράγοντας. Επιτρέπει την τοπική λύση των θρόμβων χωρίς ωστόσο να προκαλεί συστηματική αιμορραγία. Όταν υπάρχει σε αυξημένα επίπεδα αναστέλλει την φυσιολογική αποδόμηση των θρόμβων. Μετάλλαξη G/4G/ ή 4G/ G/5G.

Μετάλλαξη ΡΑΙ-1 Η εμφύτευση της τροφοβλάστης εξαρτάται από την παραγωγή της πλασμίνης από το πλασμινογόνο, που καθορίζεται από την αρμονική ισορροπία μεταξύ των ενεργοποιητών πλασμινογόνου και των αναστολέων των ενεργοποιητών πλασμινογόνου (PAI-1). Aflalo ED et al, Fertil Steril 2004; 81(S (S1): 780-5 Το 4G αλλήλιο του PAI-1 γονιδίου θεωρείται υπεύθυνο για την αποτυχία εμφύτευσης λόγω αδυναμίας πρόσφυσης της τροφοβλάστης στο ενδομήτριο και πιθανόν συνδέεται με τις καθ έξιν αποβολές. Gris JC et al, NOHA Study, Thromb Haemost 1997; 77(6): 1096-103 103 Goodman CS et al, Am J Reprod Immunol 2006; 56(4): 230-6

Μετάλλαξη ΡΑΙ-1 Αυξημένη συχνότητα της PAI-1 4G/ G/5G μετάλλαξης σε γυναίκες με ιστορικό αποτυχίας εμφύτευσης μετά από IVF Coulam CB et al, Am J Reprod Immunol 2006; 55(5): 360-8

Οικογενής δυσινωδογοναιμία Αποτελεί παράγοντα κινδύνου για θρόμβωση Ο πολυμορφισμός στο γονίδιο του β- ινοδογόνου (-455G/A) συνοδεύεται με αύξηση η του ινοδογόνου. Δεν φαίνεται να σχετίζεται με τις καθ έξιν αποβολές Coulam CB et al, Am J Reprod Immunol 2006; 55(5): 360-8

Πολυμορφισμοί του γονιδίου του παράγοντα ΧΙΙΙ Πολυμορφισμός Val34 34Leuc Συνδέεται με θρομβώσεις Πολυμορφισμός μ Phe204 Goodman CS et al, Am J Reprod Immunol 2006; 56(4): 230-6

Έλλειψη Factor XII Factor XII δραστικότητα <60% Επίπτωση στη λευκή φυλή 1.5-3.0%.

Στην Ελλάδα υπολογίζεται σε 2.9% (Στοιχεία από Α Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Παν/μίου / Αθηνών, Nοσοκομείο ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ και Νοσοκομείο ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ)

Έλλειψη Factor XII Η έλλειψη παράγοντα ΧΙΙ φαίνεται να σχετίζεται με καθ έξιν αποβολές. 2.9% η επίπτωση της έλλειψης FΧΙΙ σε δείγμα γυναικών με ΕΑ Yamada H et al, Gynecol Obstet Invest. 2000;49(2): ):80-3 Αντικρουόμενα αποτελέσματα υπάρχουν για τον ρόλο της ανεπάρκειας του FΧΙΙ ως αίτιο καθ έξιν αποβολών. Matsuura T et al, Semin Thromb Hemost. 2001;27(2): ):115-20

Έλλειψη Factor XII Έλλειψη συσχέτισης του πολυμορφισμού C46 46T του FXII με τις καθ έξιν αποβολές. Linuma Y et al, Fert Steril 2002; 77(2): 353-356356 Walch K et al, BJOG 2005; 112: 1434-3636

Έλλειψη Factor XII Αυτοαντισώματα έναντι του FXII, παρά η έλλειψη του παράγοντα FXII αποτελεί λί πιθανό παράγοντα για καθ έξιν αποβολές. Inomo A et al, Thromb Haemost. 2008 Feb;99(2): ):316-23

Πολυμορφισμός της γλυκοπρωτεΐνης IIb-IIIaIIIa των αιμοπεταλίων 3-4 φορές αύξηση του κινδύνου για θρόμβωση των στεφανιαίων Δεν έχει βρεθεί συσχέτιση με τις καθ έξιν αποβολές. Coulam Coua CB et a, al, Am J Reprod epod Immunol 2006; 55(5): 360-8

Συνδυασμός θρομβοφιλικών διαταραχών Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών κύησης (θρόμβωση, προεκλαμψία, εμβρυϊκή απώλεια). 14 φορές υψηλότερος κίνδυνος για αποβολές δευτέρου τριμήνου σε σχέση με μόνο 4 φορές αύξηση του κινδύνου όταν υπάρχει μόνο μια διαταραχή Preston FE et al, Lancet 1996; 334(12 12): 763-8 Alonso A et al, Am J Obstet Gynecol 2002; 187(5): 1337-42 Περισσότερες από τρεις γονιδιακές μεταλλάξεις θρομβοφιλίας ανευρέθη στο 68% των γυναικών με καθ έξιν αποβολές σε σχέση με το 21% στην ομάδα ελέγχου Coulam CB et al, Am J Reprod Immunol 2006; 55(5): 360-8

Επίκτητες θρομβοφιλίες Επίκτητη APC-R Υπερομοκυστεϊναιμία

Επίκτητη ηηapcr Η APC-R είναι μία κατάσταση που σχετίζεται με θρόμβωση Κληρονομική ή επίκτητη

APC-R Ανευρίσκεται στο 14.9% των γυναικών με καθ έξιν αποβολές. Tal J et al, Human Reproduction 1999, 14(6); 1624-16271627 Συσχέτιση κυρίως με αποβολές δευτέρου τριμήνου Rai RS et al, Br J Haematol 1995; 92(2): 489-490 490 Rai RS et al, Br J Obstet t Gynecol 1996; 103(8): 842-44 Krabbendam I et al, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 118: 143-153 153

75% αποβολών έχει δειχθεί σε μελέτη σε ασθενείς με επίκτητη APCR. Dawood F, Fert Steril 2003; 80(3): 649-50

Σε μελέτη με 1000 ασθενείς μόνο η επίκτητη APCR έδειξε να σχετίζεται σαφώς με τις ΕΑ Rai R et al, Hum Reprod 2001;16 16: 961-965 965

Η γνωστή μετάλλαξη του γονιδίου Leiden V G1691A στη Β περιοχή είναι υπεύθυνη για το 95 % της ελαττωμένης APCR. Zoller B, J Clin Invest 1994; 94:2521 2524 Αναζήτηση άλλων γειτονικών μεταλλάξεων (SNPs) - Ανεύρεση αυξημένης συχνότητας Dawood F et al, Hum Reprod. 2007;22 22(9): ):2546-5353 Σχέση και με πληθυσμούς

Διαφορετικές μεταλλάξεις από τις γνωστές σε γυναίκες με φυσιολογικές εξετάσεις θρομβοφιλίας?? Σχέση με συγκεκριμενο πληθυσμό??

Υπερομοκυστεϊναιμία Τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης κατά τη διάρκεια της κύησης ης ελαττώνονται κατά 50%. Συσχέτιση με αγγειακές επιπλοκές της κύησης. ης Υπερομοκυστεϊναιμία μ παρατηρείται στο 26% των γυναικών με αποκόλληση πλακούντα, στο 11% των περιπτώσεων με ενδομήτριο θάνατο και στο 38% των γυναικών με IUGR. De Vries JI et al, Br J Obstet Gynecol 1997; 104(11): 1248-54

Υπερομοκυστεϊναιμία Η υπερομοκυστεϊναιμία σχετίζεται στενά με ΕΑ. Η μετάλλαξη δεν είναι πάντα σαφής Rey E et al, Lancet 2003; 361: 901-8

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ Δεν υπάρχει πρωτόκολλο για έλεγχο συγκεκριμένων παραμέτρων ακόμη Όλες οι παράμετροι των καθ έξιν αποβολών και στην αποτυχία εμφύτευσης (πολλαπλά λά ελλείμματα) Leiden V, Prothrombin 20210A, MTHFR, PAI-1, ομοκυστεΐνη, Πρωτείνη C, Πρωτείνη S, APC-R, FXII, LA

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ Πιθανόν και άλλοι πολυμορφισμοί ειδικοί για συγκεκριμένες ομάδες

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) Ηπαρίνη

LMWH vs ηπαρίνης Μία ένεση καθημερινά Follow-up με anti-xa όχι απαραίτητο Μικρότερος κίνδυνος οστεοπόρωσης (Adelberg et al, 2002)

Κύηση και ασφάλεια χορήγησης LMWH Ανάλυση 2777 κυήσεων Σημαντική αιμορραγία στο 1,98 98% Ασήμαντες αλλεργικές αντιδράσεις στο 1.8% Καμία αναφορά για θρομβοκυτταροπενία οφειλόμενη σε LMWH Θρομβοκυτταροπενία μη οφειλόμενη σε LMWH σο0 στο 0.11 11% Οστεοπορωτικά κατάγματα σε 0.04% Greer IA et al, Blood 2005; 401-7

Μικρότερος κίνδυνος θρομβοκυτταροπενίας (Brenner et al, 2000) Δεν περνάει τον πλακούντα (Forestier et al, 1984) Ασφαλής για το έμβρυο (Sanson et al, 1999)

Παρακολούθηση Anti-Xα Αιμοπετάλια Χορήγηση ασβεστίου

Κριτήρια αποφυγής χορήγησης LMWH Αλλεργία στο φάρμακο Αιμορραγία Ιστορικό HIT Λήψη ασπιρίνης >300 mg Βαρύ άσθμα, βαριά νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια

European Prospective Cohort on Thromophilia Study Καλύτερη μαιευτική έκβαση και στις ΕΑ και στις μαιευτικές επιπλοκές (Pabinger, 2005)

Σε επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους χορηγείται από την παραμονή της εμβρυομεταφοράς (τουλάχιστον) Το φυλικό οξύ από την αρχή της προσπάθειας

Ασθενείς με πολλαπλά θρομβοφιλικά ελλείμματα έχουν πολύ καλύτερη έκβαση και όσον αφορά στις ΕΑ και στην αποτυχία εμφύτευσης.

Οι μελέτες για την αποτυχία εμφύτευσης είναι λίγες και ο αριθμός των ασθενών μικρός Σύντομα θα υπάρχουν καλύτερες μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών Η μοριακή βιολογία μπορεί να φανερώσει κάποιες νέες μεταλλάξεις πιο σημαντικές από τις γνωστές

Based on a hypothetical model of 10 000 patients, screening women at the onset of pregnancy and prescribing prophylaxis to those tested positive for trombophilia was the most expensive Wu et al, Br J Heamatol, 13, 80-90 90, 2005

The evidence does not suggest that identification of heritable thrombophilia can usefully influence management

Positive results, present in a high proportion of the healthy yg general population, p may induce undue anxiety about future health and with respect to the heritability of the abnormality Many patients believe that their healthcare providers do not understand the condition (Hellmann et al, J Thromb Haemost, 2003)

Good clinical practice demands that tests are carried out for carefully considered clinical reasons and that doctors must be in a position to give their patients an accurate and thorough understanding of the implications of results, be they normal or abnormal (Merriman et al, Postgrad Med J, 2006) concentration on the clinical history is the most important factor to decide whether tests should be given to pregnant patients as screening

Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε στην αποτυχία εμφύτευσης 1. Γυναίκες με > 3 αποτυχίες στην ΕΓ με καλά έμβρυα 2. Γυναίκες με > 10 μεταφερθέντα έμβρυα ΚΑΙ

Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Ιστορικό θρομβώσεων ή ΑΦΣ Με > 2 ή 3 ΑΕ α τριμήνου ή 1 αποβολή β τριμήνου Ιστορικό προεκλαμψίας,, IUGR ή ενδομητρίου θανάτου

Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Με οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας χωρίς κλινικές εκδηλώσεις

Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Γυναίκες οι οποίες θέλουν να ελεγχθούν (???)

Συσχετισμός θρομβοφιλίας και προεκλαμψίας ή IUGR Αυξημένος Αξ κίνδυνος ίδ για αιματολογικές επιπλοκές στην κύηση

ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ

Ποιες ασθενείς θα πάρουν αγωγή Όλες όσες ελέγχθηκαν και βρέθηκε κάποια παθολογία

Ποιες ασθενείς θα πάρουν αγωγή Καλύτερα αποτελέσματα αν συνυπάρχουν πολλαπλά ευρήματα Καλύτερα αποτελέσματα σε γυναίκες με >3-6 αποτυχημένες προσπάθειες με καλά έμβρυα